PT1637165E - Emulsões medicinais refrescantes - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "EMULSÕES MEDICINAIS REFRESCANTES"

CAMPO DA INVENÇÃO

Esta invenção refere-se a uma nova emulsão contendo um agente de arrefecimento não volátil. Esta invenção refere-se ainda a formas de dosagem liquidas contendo um agente de arrefecimento não volátil, um polímero celulósico e um veículo aquoso com, pelo menos, um ingrediente activo aí disperso.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Uma preocupação principal na concepção de formas de dosagem farmacêuticas é elaborar medicamentos convenientes, dispersos uniformemente, de sabor agradável, que facilitem o cumprimento pelo doente do regime de dosagem recomendado. Uma das formas de dosagem farmacêuticas mais populares inclui comprimidos que podem ser deglutidos. É prática comum revestir tais formas de dosagem com substâncias, tais como polímeros formadores de película, gorduras, açúcares ou gelatina, de modo a facilitar uma fácil deglutição, a ocultar um sabor objectável do comprimido e/ou a conferir um sabor agradável perceptível ao comprimido.

Existem muitas desvantagens com as formas de dosagem sólidas relativamente às formas de dosagem líquidas. As crianças, os idosos e muitas outras pessoas, incluindo doentes deficientes ou incapacitados muitas vezes experimentam 1 dificuldades em deglutir os comprimidos. Nestas situações, é desejável fornecer o fármaco sob a forma liquida, devido à facilidade com que pode ser deglutido. Além disso, os doentes podem estar mais inclinados a cumprir com a sua instrução de medicação se as dosagens forem ingeriveis facilmente. Igualmente, existe uma maior flexibilidade de dosagem com preparações liquidas do que com formas de dosagem sólidas.

De modo desvantajoso, as formas de dosagem liquidas possuem muitas vezes problemas de estabilidade, associadas com a manutenção dos fármacos em suspensão. Se as suspensões farmacêuticas liquidas são formuladas de modo deficiente, o fármaco deposita-se como um sedimento, que desse modo reduz a concentração terapêutica de fármaco na suspensão. Como resultado, o doente pode receber uma subdosagem ou sobredosagem e a recuperação do doente pode estar seriamente comprometida.

Além de melhorar a facilidade com que o medicamento pode ser deglutido, outro método para melhorar o cumprimento do doente às instruções de medicação é por intermédio da concepção de uma forma de dosagem com um sabor, sensação na boca ou outras características organolépticas superiores, tal como uma que proporciona um "sinal" sensorial ao consumidor que o medicamento pode estar a começar a funcionar, são todos métodos conhecidos de obtenção de um produto preferido para o consumidor. Recentemente, no mercado da confeitaria, mentas, gomas e tiras refrescantes do hálito, que proporcionam uma sensação de frescura na boca ou na garganta, tornaram-se também especialmente populares entre os consumidores.

No mercado farmacêutico também se têm utilizado agentes de arrefecimento em formas de dosagem não apenas para satisfazer a preferência dos consumidores para uma forma de sabor agradável, 2 mas também para intensificar os benefícios fisiológicos e/ou percepcionados, e. g. , rapidez de alívio, duração do alívio e estéticas melhoradas do medicamento. Por exemplo, é conhecido que se incluem compostos voláteis do tipo menta, tais como mentol ou óleo de hortelã-pimenta, em revestimentos para comprimidos farmacêuticos deglutíveis, de modo a proporcionar ao utilizador uma sensação de frescura. Ver, e. g., a Patente U.S. N° 5098715 e a Patente U.S. N° 5827852. De igual modo, o mentol, o óleo de hortelã-pimenta e outros agentes de arrefecimento voláteis têm sido utilizados comummente em preparações medicinais líquidas para aromatizar ou para dissimular o sabor. Estes refrescantes ou agentes de arrefecimento voláteis também têm sido empregues com edulcorantes em composições líquidas para o tratamento da tosse. Ver a Publicação PCT N° WO 02/45714. No entanto, alguns edulcorantes de alta intensidade, tais como o aspartame, estão sujeitos a degradação quando aquecidos.

Os compostos voláteis são muitas vezes identificáveis através da detecção do odor ou de modo quantitativo, através da perda de peso sob condições atmosféricas especificadas. Esta volatilização ou odor significa perda de aroma para a atmosfera, tornando deste modo o produto fisicamente instável de um ponto de vista do aroma. Outra limitação associada à utilização de compostos voláteis do tipo menta é as restrições de dieta relativamente à utilização da menta em determinadas populações de doentes, e. g. , aqueles com a doença do refluxo gastroesofágico ("DRGE"). Ainda outra limitação relativamente à utilização de tais compostos voláteis é o estigma social percepcionado associado ao odor de medicamento mentolado em público. Além disso, as formas de dosagem com um aroma ou odor "mentolado" ou do tipo mentol podem ser confundidas com rebuçados e mentas ou rebuçados para a tosse. No caso de animais 3 de estimação que confiam no sentido do olfacto, ou deficientes visuais, isto pode também causar a ingestão acidental de um medicamento ou a confusão com outros artigos normalmente ingeridos.

Os compostos aromatizantes, de modo típico, também necessitam de ser dispersos através de meios aquosos mediante a utilização de um tensioactivo ou agente superficial. Muitas vezes a adição destes agentes (i. e., e. g., laurilsulfato de sódio ou polissorbato 80) alteram o perfil de sabor para um "saponáceo" ou amargo. Por vezes, é também necessária uma pequena quantidade de um co-solvente à base de álcool. De modo desvantajoso, a utilização de tais co-solventes também causa impacto no sabor dos agentes de arrefecimento.

Um método para ultrapassar as desvantagens associadas à utilização de compostos voláteis do tipo menta em formas de dosagem farmacêuticas foi apresentado no documento dos Estados Unidos N° Série 10/391396, que apresentou uma composição apropriada para revestimento de formas de dosagem sólidas contendo um agente de revestimento, tal como a hidroxipropilmetilcelulose, um edulcorante de alta intensidade, tal como sucralose e um agente de arrefecimento não volátil de éster mentílico.

Os agentes de arrefecimento também têm sido empregues em formas de dosagem de mascar, de modo a criar uma sensação de frescura prolongada na garganta. Ver a Publicação PCT N° 97/24036. No entanto, tais formas de dosagem de mascar são concebidas para permanecer na boca durante algum período de tempo e podem não se desintegrar ou dissolver completamente durante a mastigação. Isto pode não apenas retardar a dissolução 4 do ingrediente activo, como também pode atrasar o inicio da actividade do ingrediente activo.

Por consequência, subsiste a necessidade de uma forma de dosagem económica, viscosa, estável e liquida, que proporcione uma sensação de frescura agradável substancialmente ausente de qualquer odor. Subsiste ainda a necessidade de tais formas de dosagem que são substancialmente isentas de compostos voláteis e que não necessitem da inclusão de um tensioactivo ou de um co-solvente à base de álcool.

Os documentos U.S. N° 4044120, U.S. N° 4190643, U.S. N° 2002/119110 e WO 03/007.908, todos descrevem formulações liquidas compreendendo um polímero celulósico e um agente de arrefecimento não volátil.

SUMMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção descreve uma emulsão compreendida, consistindo e/ou consistindo essencialmente de um agente de arrefecimento não volátil de éster mentílico, um emulsionante polimérico celulósico e água, assim como uma forma de dosagem líquida contendo a mesma, como definida nas reivindicações. A presente invenção proporciona um novo sistema de emulsão para utilização em formas de dosagem farmacêuticas líquidas administradas por via oral, que são estáveis e que se podem verter. A forma de dosagem farmacêutica líquida resultante proporciona ainda ao utilizador uma sensação de frescura duradoura, suave e agradável na boca e garganta durante a ingestão sem qualquer aroma ou estimulação olfactiva 5 substanciais e sem os efeitos de sabor negativos associados à utilização de tensioactivos ou co-solventes à base de álcool.

Outras caracteristicas e vantagens da presente invenção tornar-se-ão evidentes a partir da descrição pormenorizada da invenção e das reivindicações.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO

Crê-se gue um especialista na técnica pode, com base na descrição agui efectuada, utilizar a presente invenção na sua extensão mais completa. As formas de realização especificas seguintes devem ser interpretadas como meramente ilustrativas e de modo algum não limitativas do resto da divulgação absoluto.

Salvo se definidos em contrário, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados possuem o mesmo significado do comummente compreendido por um especialista na técnica à qual pertence a invenção. Igualmente, todas as publicações, pedidos de patente, patentes e outras referências aqui mencionadas são incorporadas como referência. Como aqui se utilizam, todas as percentagens são em peso, salvo especificação em contrário.

Como aqui utilizado, o termo "forma de dosagem" aplica-se a qualquer composição concebida para conter uma quantidade ou "dose" pré-determinada específica de um determinado ingrediente, por exemplo, um ingrediente activo como se define abaixo. As formas de dosagem da presente invenção são, de modo típico, líquidas e podem incluir, mas não estão limitadas a: a) sistemas de libertação de fármacos farmacêuticos, incluindo aqueles para administração por via oral, administração por via nasal ou administração por via bucal; ou b) composições para distribuição 6 de minerais, vitaminas e outros nutracêuticos, agentes para o cuidado oral. Além disso, as formas de dosagem da presente invenção podem também incluir formas de dosagem contendo líquidos deglutíveis que possuem um núcleo líquido. Numa forma de realização, a forma de dosagem é um sistema administrado por via oral para distribuição de um ingrediente activo farmacêutico para o tracto GI. Noutra forma de realização, a forma de dosagem é um sistema administrado por via nasal para distribuição de um ingrediente activo farmacêutico à mucosa ou seios nasais. Noutra forma de realização, a forma de dosagem é administrada por via tópica à mucosa oral ou faríngea sob a forma de um pulverizador ou líquido de limpeza. "Agente emulsionante" ou "emulsionante", como aqui utilizado, refere-se a uma substância que forma uma emulsão quando adicionada a dois líquidos imiscíveis. "Solúvel em água" como aqui utilizado em ligação a materiais não poliméricos, significará desde escassamente solúvel a muito solúvel, i. e., são necessárias não mais do que 100 partes de água para dissolver 1 parte de soluto não polimérico, solúvel em água. Ver Remington, "The Science and Practice of Pharmacy," páginas 208 - 209 (2000). "Solúvel em água" como aqui utilizado em ligação a materiais poliméricos, significará que o polímero aumenta de volume em água e pode ser disperso ao nível molecular para formar uma dispersão homogénea. "Agentes de arrefecimento", como aqui utilizado, incluem substâncias sólidas ou líquidas que inibem os receptores térmicos ou estimulam os receptores do arrefecimento localizados nos terminais dos nervos livres do nervo trigeminal CN V. Numa forma de realização, os agentes de arrefecimento proporcionam um efeito de frescura sensorial, imediato ou retardado, ao 7 utilizador sem interacção significativa com um ou mais dos sensores de sabor, tais como amargo, ácido, doce, umami ou salgado. "Agentes de arrefecimento não voláteis", como aqui utilizados, representarão um subgrupo de agentes de arrefecimento compreendendo um ou mais compostos químicos individuais que estão substancialmente isentos de odor e de vapor inodoro, tal que a) não perdem mais do que cerca de 1% em peso quando colocados num recipiente aberto a 50 °C durante, pelo menos, uma hora; e usualmente b) possuem um peso molecular médio superior a 300 unidades de massa atómica (ou molecular) (u.m.a) ou mais, como descrito no sítio da internet da "The Royal Society of Chemistry", Londres, RU (www.chemsoc.orq/exemplarchem/entries/2001/ caphane/flavour.html, 2002). "Peso molecular médio", como aqui utilizado, significará uma média matemática ponderada de todos os componentes individuais ponderados de acordo com a fracção ponderai ou concentração percentual em solução, como definido em Martin, Physical Pharmacy, 561 (4a Ed. 1993) (também referido como "peso molecular médio ponderado"). "Emulsão" como aqui utilizado, refere-se a uma composição líquida termodinamicamente instável mas fisicamente estável, que contém uma fase líquida solúvel em óleo e uma fase líquida solúvel em água, em que uma fase está intima e uniformemente dispersa por toda a outra fase sob a forma de pequenas gotículas ou glóbulos. A emulsão, de modo típico, possui uma fase contínua (ou fase externa) e uma fase dispersa (ou fase interna) . Como aqui utilizada, uma fase "contínua" é uma fase líquida volumétrica substancialmente homogénea, que é principalmente polar (hidrófila) ou não polar (hidrófoba) em natureza. Uma fase "dispersa" é uma fase líquida substancialmente homogénea que 8 forma uma camada distinta com a fase continua/externa, na ausência de um agente emulsionante. Um tipo de emulsão é uma "emulsão de óleo em água (o/a) ", que é uma emulsão onde a fase continua é principalmente polar e a fase dispersa é não polar. Outro tipo de emulsão é uma "emulsão de água em óleo (a/o)", que é uma emulsão onde a fase continua é principalmente não polar e a fase dispersa é polar. Ver Martin, A., Physical Pharmacy, 486-496 (4a Ed. 1993). A primeira forma de realização desta invenção é dirigida a uma composição em emulsão que inclui, com base no peso total da composição em emulsão, a) de cerca de 0,001 por cento a cerca de 20 por cento, e. g., de cerca de 1 por cento a cerca de 20 por cento de um emulsionante polimérico celulósico; b) de cerca de 0, 0001 por cento a cerca de 40 por cento, e. g., de cerca de 0,01 por cento a cerca de 15 por cento de um agente de arrefecimento não volátil; e c) de cerca de 50 por cento a cerca de 99 por cento de água.

Numa forma de realização, a composição em emulsão é substancialmente isenta de agentes de arrefecimento voláteis, tais como menta e mentol. "Substancialmente isenta de agentes de arrefecimento voláteis," como aqui utilizada, significará a inclusão de menos do que 0,1 por cento, e. g., menos do que 0,01 por cento, de agentes de arrefecimento voláteis com base no peso total da composição em emulsão.

Os polímeros celulósicos apropriados incluem, mas não estão limitados a metilcelulose, hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxietilmetilcelulose (HEMC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxibutilmetilcelulose (HBMC), acetato de celulose (CA) , acetato-ftalato de celulose (CAP), carboximetilcelulose (CMC), hidroxietilcelulose (HEC), hidroxietiletilcelulose 9 (HEEC), hidroxietil-hidroxipropilmetilcelulose (HEMPMC) e polímeros e seus derivados e misturas.

Um composto de hidroxipropilmetilcelulose apropriado é o "HPMC 2910", que é um éter de celulose com um grau de substituição de cerca de 1,9 e uma substituição molar de hidroxipropilo de 0,23 e, contendo, com base no peso total do composto, de cerca de 29% a cerca de 30% de metoxilo e de cerca de 7% a cerca de 12% de grupos hidroxipropilo. O HPMC 2910 está disponível comercialmente a partir da Dow Chemical Company, sob a marca registada de "Methocel E" ou "Methocel E5", que é um grau de HPMC-2910 apropriado para utilização na presente invenção, possui uma viscosidade de cerca de 4 a 6 cps (4 a 6 milipascal-segundos) a 20 °C, numa solução aquosa a 2%, como determinada por um viscosímetro Ubbelohde. De modo semelhante, o "Methocel E6", que é outro grau de HPMC-2910 apropriado para utilização na presente invenção, possui uma viscosidade de cerca de 5 a 7 cps (5 a 7 milipascal-segundos) a 20 °C, numa solução aquosa a 2%, como determinada por um viscosímetro Ubbelohde. O "Methocel E15", que é outro grau de HPMC-2910 apropriado para utilização na presente invenção, possui uma viscosidade de cerca de 15000 cps (15 milipascal-segundos) a 20 °C, numa solução aquosa a 2%, como determinada por um viscosímetro Ubbelohde. Como aqui utilizado, "grau de substituição" significará o número médio de grupos substituintes ligados a um anel de anidroglucose, e "substituição molar de hidroxipropilo" significará o número de moles de hidroxipropilo por mole de anidroglucose.

Outra celulose microcristalina apropriada é um microcristal de celulose e carboximetilcelulose seco co-precipitado. A carboximetilcelulose de sódio é comummente utilizada como o co-precipitado em celulose microcristalina. A celulose 10 microcristalina pode conter, com base no peso total da celulose microcristalina, de cerca de 8 por cento a cerca de 19 por cento ou de cerca de 8 por cento a cerca de 14 por cento de carboximetilcelulose, tal como a carboximetilcelulose de sódio. A celulose microcristalina, como descrita acima, está disponível comercialmente a partir de FMC sob a marca registada de "Avicel™".

Os agentes de arrefecimento não voláteis apropriados são ésteres mentílicos. Um exemplo de um agente de arrefecimento não volátil apropriado é a mistura de éster mentílico disponível comercialmente a partir de International Flavors & Fragrances, sob a marca registada de "Cooler #2".

Numa forma de realização, a emulsão da presente invenção pode conter o polímero celulósico e o agente de arrefecimento não volátil numa proporção em peso de cerca de 25:1 a cerca de 1:25, e. g., de cerca de 10:1 a cerca de 1:10.

Opcionalmente, a composição em emulsão pode conter, com base no peso total da composição em emulsão, de mais de cerca de 0 por cento a menos de cerca de 49 por cento de um álcool tais como, por exemplo, etanol, glicerol, polióis tal como o propilenoglicol, e suas misturas.

Numa forma de realização, a composição da presente invenção pode ainda conter um ou mais ingredientes activos. O termo "ingrediente activo" é aqui utilizado num sentido amplo e pode englobar qualquer material que pode ser transportado ou arrastado no sistema. Por exemplo, o ingrediente activo pode ser um produto farmacêutico, nutracêutico, vitamina, suplemento dietético, nutriente, erva, matéria corante, nutricional, mineral, suplemento ou semelhantes e suas combinações. 11

As formas de dosagem da presente invenção contêm uma quantidade segura e eficaz do ingrediente activo, o que significa uma quantidade do agente que é suficientemente elevada, quando administrada, para modificar significativamente de modo positivo o estado a tratar ou prevenir um estado adverso ou indesejado através da utilização imediata a curto prazo ou utilização crónica repetida de longo prazo, utilizada dentro do âmbito do bom julgamento médico. A quantidade segura e eficaz do ingrediente activo variará com o estado particular a tratar; o estado fisico e idade do doente a tratar; a natureza da terapia concorrente, se existir; a duração do tratamento; o portador particular utilizado; o método de administração; o(s) ingrediente(s) activo(s) especifico(s) empregue(s); e semelhantes. De modo tipico, o(s) ingrediente(s) activo(s) utiliza (m)-se numa quantidade, com base no peso total da forma de dosagem, de cerca de 0,001 por cento a cerca de 99,9 por cento, e. g., de cerca de 0,1 por cento a cerca de 75 por cento. O ingrediente ou ingredientes activos podem estar presentes na forma de dosagem sob uma variedade de formas. Por exemplo, o(s) ingrediente (s) activo(s) pode(m) estar sob a forma de partículas, que por sua vez pode (m) ser revestida (s) ou não revestida(s). Os revestimentos apropriados para as partículas incluem qualquer dos expostos na técnica, tais como, por exemplo, os expostos em Lachman, Lieberman e Kanig, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3a Ed. Secção 3, 359-372 (1986) . Se o ingrediente activo está sob a forma de partículas, as partículas (tanto revestidas como não revestidas) possuem, de modo típico, um tamanho médio de partícula de cerca de 1 mícron a cerca de 2.000 mícrones. O ingrediente activo pode também estar sob a forma de um sólido suspenso numa emulsão da presente 12 invenção ou pode estar substancialmente dissolvido na fase continua.

Os produtos farmacêuticos apropriados incluem os analgésicos, agentes anti-inflamatórios, antiartriticos, anestésicos, anti-histamínicos, antitússicos, antibióticos, agentes anti-infecciosos, antivirais, anticoagulantes, antidepressivos, agentes antidiabéticos, antieméticos, antiflatulentos, antifúngicos, antiespasmódicos, supressores do apetite, broncodilatadores, agentes cardiovasculares, agentes do sistema nervoso central, estimulantes do sistema nervoso central, descongestionantes, contraceptivos orais, diuréticos, expectorantes, agentes gastrointestinais, preparações antienxaqueca, produtos para o enjoo do movimento, mucoliticos, relaxantes musculares, preparações para a osteoporose, polidimetilsiloxanos, agentes respiratórios, promotores do sono, agentes para o tracto urinário, agentes para o cuidado oral, aromatizantes e suas misturas.

Os agentes para o cuidado oral apropriados incluem os refrescantes do hálito, branqueadores dentários, agentes antimicrobianos, mineralizantes dentários, inibidores da cárie dentária, anestésicos tópicos, mucoprotectores e semelhantes.

Os aromatizantes apropriados incluem o mentol, hortelã-pimenta, aromas de menta, aromas de frutas, chocolate, baunilha, aromas de pastilha elástica, aromas de café, aromas de licores e combinações e semelhantes.

Os exemplos de agentes gastrointestinais apropriados incluem os anti-ácidos, tais como o carbonato de cálcio, hidróxido de magnésio, óxido de magnésio, carbonato de magnésio, hidróxido de alumínio, bicarbonato de sódio, carbonato de 13 di-hidroxialumínio-sódio; laxantes estimulantes, tais como o bisacodilo, cascara sagrada, dantron, sene, fenolftaleína, aloé, óleo de rícino, ácido ricinoleico e ácido desidrocólico e suas misturas; antagonistas dos receptores H2, tais como a famotidina, ranitidina, cimetadina, nizatidina; inibidores da bomba de protões, tais como o omeprazol ou lansoprazol; citoprotectores gastrointestinais, tais como sucraflato e misoprostol; procinéticos gastrointestinais, tais como prucaloprida, antibióticos para a H. pylori, tais como a claritromicina, amoxicilina, tetraciclina e metronidazol; antidiarreicos, tais como o difenoxilato e loperamida; glicopirrolato; antieméticos, tais como o ondansetrom, analgésicos, tais como a mesalamina; e antiflatulentos, tais como os polidimetilsiloxanos. Os exemplos de polidimetilsiloxanos apropriados que incluem, mas não estão limitados a dimeticone e simeticone, são os apresentados nas Patentes dos Estados Unidos N° 4906478, 5275822 e 6103260. Como aqui utilizado, o termo "simeticone" refere-se à classe mais alargada de polidimetilsiloxanos, incluindo mas não limitado a simeticone e dimeticone.

Numa forma de realização da invenção, o ingrediente activo pode ser seleccionado de bisacodilo, famotidina, ranitidina, cimetidina, prucaloprida, difenoxilato, loperamida, lactase, mesalamina, bismuto, antiácidos e sais, ésteres, isómeros farmaceuticamente aceitáveis, e suas misturas.

Noutra forma de realização, o ingrediente activo pode ser um agente gastrointestinal seleccionado de laxantes, antagonistas dos receptores H2, inibidores da bomba de protões, citoprotectores gastrointestinais, procinéticos gastrointestinais, antibióticos, antidiarreicos e antieméticos. 14

Noutra forma de realização, o ingrediente activo é seleccionado de analgésicos, anti-inflamatórios e antipiréticos, e. g., fármacos anti-inflamatórios não esteróides (AINES), incluindo os derivados do ácido propiónico, e. g., ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno e semelhantes; derivados do ácido acético, e. g., indometacina, diclofenac, sulindac, tolmetina e semelhantes; derivados do ácido fenâmico, e. g., ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico, ácido flufenâmico e semelhantes; derivados do ácido bifenilcarboxílico, e. g. diflunisal, flufenisal e semelhantes; e oxicams, e. g. piroxicam, sudoxicam, isoxicam, meloxicam e semelhantes. Numa forma de realização particular, o ingrediente activo é seleccionado a partir do derivado do ácido propiónico NSAID, e. g. ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, fluprofeno, pirprofeno, carprofeno, oxaprozim, pranoprofeno, suprofeno e sais, derivados farmaceuticamente aceitáveis, e suas combinações. Numa outra forma de realização particular da invenção, o ingrediente activo pode ser seleccionado de acetaminofeno, ácido acetilsalicilico, ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno, flurbiprofeno, diclofenac, ciclobenzaprina, meloxicam, rofecoxibe, celecoxibe e sais, ésteres, isómeros farmaceuticamente aceitáveis, e suas misturas.

Noutra forma de realização da invenção, o ingrediente activo pode ser seleccionado de pseudoefedrina, fenilpropanolamina, clorofeniramina, dextrometorfano, difenidramina, astemizol, terfenadina, fexofenadina, loratadina, desloratadina, cetirizina, suas misturas e sais, ésteres, isómeros farmaceuticamente aceitáveis, e suas misturas. A forma de dosagem pode também ainda compreender opcionalmente outros ingredientes tais como, com base no peso total da forma de dosagem, de cerca de 0 por cento a cerca de 70 15 por cento de edulcorantes, de cerca de 0 por cento a cerca de 1 por cento de conservantes, tais como os parabenos; de cerca de 0 por cento a cerca de 5 por cento de agentes opacificantes, tais como o dióxido de titânio; e/ou de cerca de 0 por cento a cerca de 15 por cento corantes. Ver Remington's Practice of Pharmacy, Martin & Cook, 17a Ed., págs. 1625 - 30.

Os exemplos de edulcorantes apropriados incluem os apresentados na Patente dos Estados Unidos N° 5272137, e podem ainda incluir edulcorantes termoestáveis de alta intensidade. "Edulcorantes termoestáveis de alta intensidade" como aqui utilizados, incluirão compostos químicos ou misturas de compostos que provocam um sabor doce pelo menos cinco vezes mais doce do que a sacarose, como medido de acordo com o método de ensaio descrito na Patente G.B. N° 1543167. De modo típico, tais edulcorantes são substancialmente isentos de degradantes após serem aquecidos durante cerca de uma hora a cerca de 40 °C. Os exemplos de tais edulcorantes apropriados incluem, mas não estão limitados a sucralose, neotame e suas misturas. A sucralose, que também é conhecida por 4,1,6'-tridesoxi-galactossacarose, é um edulcorante termoestável de alta intensidade que pode ser produzido de acordo com o processo apresentado na Patente U.K. N° 1544167 e Patentes U.S. N° 5136031 e 5498709. O neotame que também é conhecido por éster de 1-metil-N-(N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil)-L-fenilalanina, um derivado do dipéptido composto dos aminoácidos, ácido aspártico e fenilalanina, é um edulcorante termoestável de alta intensidade que foi aprovado para utilização nos Estados Unidos em Julho de 2002 e está disponível comercialmente a partir de The NutraSweet® Company. 16

Os agentes corantes devem ser seleccionados para evitar incompatibilidades quimicas com outros ingredientes na forma de dosagem. Os agentes corantes apropriados para utilização em aplicações farmacêuticas podem ser utilizados na presente invenção e podem incluir mas não estão limitados a corantes azo, corantes de quinoftalona, corantes de trifenilmetano, corantes de xanteno, corantes de indigóides, óxidos de ferro, hidróxidos de ferro, dióxido de titânio, corantes naturais e suas misturas. Mais especificamente, os corantes apropriados incluem, mas não estão limitados a azul-patenteado V, verde brilhante ácido BS, vermelho 2G, azorubina, ponceau 4R, amarante, D&C vermelho 33, D&C vermelho 22, D&C vermelho 26, D&C vermelho 28, D&C amarelo 10, FD&C amarelo 5, FD&C amarelo 6, FD&C vermelho 3, FD&C vermelho 40, FD&C azul 1, FD&C azul 2, FD&C verde 3, negro-brilhante BN, negro de fumo, óxido de ferro negro, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo, dióxido de titânio, riboflavina, carotenos, antocianinas, turmérico, extracto de cochonilha, clorofilina, cantaxantina, caramelo, betanina e suas misturas. Os conservantes úteis na presente invenção incluem mas não estão limitados a benzoato de sódio, sorbato de potássio, sais de edetato (também conhecidos por sais do ácido etilenodiamina tetracético ou EDTA, tais como o edetato dissódico) e parabenos (tais como os ésteres dos ácidos metil-, etil-, propil- e butil-p-hidroxibenzóico). Os conservantes enumerados anteriormente são exemplificativos, mas cada conservante deve ser avaliado numa base empírica, em cada formulação, para garantir a compatibilidade e eficácia do conservante. Os métodos para avaliação da eficácia de conservantes em formulações farmacêuticas são conhecidos por aqueles competentes na matéria. 17

Os conservantes estão geralmente presentes em quantidades até um grama por 100 mL da emulsão, ou de cerca de 0,15 a cerca de 0,5 gramas por 100 mL da emulsão. Por exemplo, em emulsões farmacêuticas contendo acetaminofeno, o benzoato de sódio pode estar presente na gama de cerca de 0,15 a cerca de 0,3 gramas, ou de cerca de 0,20 gramas a cerca de 0,3 gramas por 100 mL da emulsão e o butilparabeno pode estar presente na gama de cerca de 0,01 a cerca de 0,05 gramas, ou de cerca de 0,025 gramas a cerca de 0,05 gramas por 100 mL da emulsão.

Numa forma de realização, pelo menos, cerca de 50 por cento do agente de arrefecimento não volátil e/ou, pelo menos, cerca de 90 por cento do polímero celulósico está contido dentro da fase dispersa da emulsão da presente invenção.

Numa forma de realização, a composição líquida da presente invenção pode ser preparada por primeiramente combinar o agente de arrefecimento com o emulsionante e a água sob condições ambientes até a mistura resultante ser uma emulsão homogénea visualmente. Em seguida, o agente farmacêutico desejado, assim como quaisquer outros ingredientes opcionais, podem ser adicionados a esta com mistura sob condições ambientes.

Em alternativa, de modo a melhorar a distribuição uniforme do emulsionante, a água com álcool opcional pode ser aquecida a uma temperatura de cerca de 70 °C a cerca de 85 °C e, em seguida, o emulsionante pode ser adicionado a esta com agitação. Após a mistura resultante estar homogénea, o agente de arrefecimento pode ser adicionado a esta, quer com como sem aquecimento. O ingrediente activo farmacêutico, assim como quaisquer outros ingredientes opcionais, podem em seguida ser adicionados a esta com mistura sob condições ambientes. 18

As formas de dosagem farmacêuticas da presente invenção pode ser utilizadas para tratar os sintomas de cefaleias, sinusite, tosse, constipação, gripe, alergia e semelhantes. A requerente verificou inesperadamente que quando um ingrediente activo é combinado com a emulsão da presente invenção, a forma de dosagem resultante permaneceu numa forma estável, que se pode verter e durante a administração por via oral, proporcionou ao utilizador com caracteristicas de frescura uniformes. A requerente verificou ainda, inesperadamente, que para baixas velocidades de corte, a viscosidade da emulsão da presente invenção foi significativamente mais baixa do que a viscosidade da combinação de quantidades iguais de agente de arrefecimento em água, ou a combinação de quantidades iguais de polímero celulósico em água, respectivamente. Em vista deste valor de viscosidade mais baixo, quando a emulsão líquida é vertida, pulverizada ou esguichada na região das mucosas desejada, espalha-se e reveste a superfície das mucosas uniformemente.

Além disso, verificou-se inesperadamente que como a velocidade de corte aplicada à mistura líquida aumentou numa quantidade comparável àquela que poderia ser aplicada ao produto durante a agitação pelo utilizador, a viscosidade da mistura resultante não varia substancialmente. Surpreendentemente, o desvio padrão da viscosidade da mistura resultante também foi mais baixo do que o relatado tanto para o agente de arrefecimento isoladamente como para o polímero celulósico isoladamente, quando ensaiados para as mesmas concentrações como utilizadas na mistura combinada. Esta sinergia demonstrável entre o agente de arrefecimento e o polímero celulósico sugeriu que a mistura líquida resultante é um líquido único, intimamente misturado, com uma viscosidade que é menos sensível ao esforço 19 de corte (ou a qualquer força aplicada mecanicamente) do que o agente de arrefecimento e os polímeros celulósicos individuais aí, respectivamente. Isto é particularmente benéfico para o utilizador, que pode, por consequência, esperar receber as mesmas propriedades de desempenho da quantidade de manuseamento físico, e. g., agitação pelo doente ou vibrações/solavancos mecânicos através da expedição, previamente aplicados ao produto.

Como resultado deste perfil de viscosidade inesperado, a forma de dosagem foi capaz de revestir uniformemente a garganta durante a ingestão oral e assim proporcionar uma sensação de frescura suave de longa duração na garganta e/ou boca sem qualquer aroma/odor desagradável associado ou sabor polarizante, como pode ser experimentado pela utilização de revestimentos contendo mentol e outros aromas voláteis intensos do tipo menta. De modo surpreendente, a sensação de frescura, que ocorreu principalmente após deglutição, também pode ser "reactivada" ou "reintensifiçada" através da escolha pelo utilizador durante vários minutos após o consumo, mediante simplesmente um respirar ligeiramente mais fundo ou ligeiramente exagerado, apesar da ausência da forma de dosagem sólida na boca ou garganta.

De modo semelhante, a forma de dosagem da presente invenção, que pode conter opcionalmente soro fisiológico, é capaz de revestir uniformemente a mucosa nasal por administração por via nasal e assim proporcionar uma sensação de frescura suave de longa duração na região nasal sem qualquer aroma/odor desagradável associado.

Ainda mais uma vantagem da presente invenção é que devido à emulsão estar substancialmente isenta de agentes de arrefecimento voláteis tais como as mentas, proporcionou ao 20 utilizador uma vantagem de frescura quando deglutida ou ingerida, sem condições agravantes, tal como a doença do refluxo gastroesofágico, comummente referida por "DRGE". A invenção aqui apresentada de modo ilustrativo, pode ser praticada apropriadamente na ausência de qualquer componente, ingrediente ou passo que não seja aqui apresentado especificamente. Vários exemplos são expostos a seguir, para ilustrar mais a natureza da invenção e o modo de a realizar. No entanto, a invenção não deve ser considerada como estando limitada aos pormenores destes.

EXEMPLOS

Exemplo 1: Comparação de Viscosidades do Polímero

Celulósico, Agente de Arrefecimento, Água e suas combinações

As composições com as fórmulas expostas a seguir na Tabela A foram preparadas como se segue:

Preparação de Fórmula A

Após aquecimento da água a uma temperatura de cerca de 70 °C num copo graduado, adicionou-se o agente de arrefecimento a esta, com agitação. Após a mistura estar visualmente homogénea, arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente. 21

Preparação de Fórmula B

Após aquecimento da água a uma temperatura de cerca de 70 °C num copo graduado, adicionou-se o polímero celulósico a esta, com agitação. Após a mistura estar visualmente homogénea, arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente.

Preparação de Fórmula D

Após aquecimento da água a uma temperatura de cerca de 70 °C num copo graduado, adicionou-se o polímero celulósico a esta, com agitação. Após a mistura estar visualmente homogénea, adicionou-se o agente de arrefecimento a esta, com agitação. Após a mistura estar visualmente homogénea, arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente.

Tabela A: Composições para o Ensaio de Viscosidade

Ingrediente Fórmula A Fórmula B Fórmula C Fórmula D Cooler #2, SN069450 IFF Inc. 5 0 100 5 Hipromelose E-5, Methocel™ Dow Chemical Co. 0 8 0 8 Água Purificada, USP 95 92 0 87

Todas as percentagens expressas como % p/p. 22

Medição da Viscosidade

Colocou-se uma amostra de 10 mL da Fórmula A num Viscosimetro Digital Brookfield Modelo DV-II, haste N° 31, com uma temperatura de copo de 25 °C a 0,3 RPM. Este processo foi repetido independentemente para a mesma fórmula, mas a várias RPM (0,6; 1,5; 3; 6; 12; 30).

Este processo foi também repetido independentemente para as amostras das Fórmulas B a D, respectivamente. Os resultados estão expostos abaixo na Tabela B, em que todos os valores de viscosidade são expressos em centipoise (cps):

Tabela B: Comparação de Viscosidades RPM Fórmula A* Fórmula B Fórmula C Fórmula D** 0,3 1000 802 902 401 0,6 351 451 601 200 1,5 40,1 210 461 110 3 0 140 471 100 6 0 105 496 105 12 0 95,2 498 108 30 0 90,2 508 110 MÉDIA (cps) 464 271 562 162 Viscosidade Máxima (cps) 1000 802 902 401 Viscosidade Mínima (cps) 40,1 90,2 461 100 Gama de Viscosidades (cps)*** 959, 9 711,8 441 301 Desvio Padrão (cps) 376 267 157 111 23

Nota: medição de viscosidade de "0" não incluída como parte da média, viscosidade mínima ou desvio padrão. *Ingrediente Cooler #2 observado separado da fase aquosa, **Emulsão branca, opaca, fisicamente estável. ***Diferença calculada entre os valores máximo e mínimo.

Este Exemplo mostrou que a velocidades de corte mais baixas (de 0,3 rpm a 3 rpm), a Fórmula D demonstrou uma viscosidade inferior (ou foi "mais fina") do que tanto o agente de arrefecimento em água (Fórmula A), como o polímero celulósico em água (Fórmula B) , ou o agente de arrefecimento isoladamente. Como resultado de possuir esta propriedade de viscosidade baixa, a emulsão da presente invenção pode ser particularmente eficaz em, por exemplo, revestir e espalhar-se uniformemente através da garganta durante a ingestão.

Este Exemplo mostrou também que a Fórmula D manteve a viscosidade entre 105 e 110 cps para velocidades de corte de 1,5 rpm a 30 rpm. Esta consistência na viscosidade é particularmente vantajosa para proporcionar ao utilizador as mesmas expectativas de desempenho do produto, independentemente de como o produto foi manuseado fisicamente.

Lisboa, 22 de Janeiro de 2008 24

Claims (9)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Emulsão para utilização em formas de dosagem farmacêuticas liquidas administradas por via oral compreendendo, com base no peso total da emulsão: a) de 0,001 por cento a 20 por cento de um polímero celulósico; b) de 0, 0001 por cento a 40 por cento de um agente de arrefecimento não volátil, com uma solubilidade em água inferior a cerca de 0,001% em peso; e c) de 50 a 99 por cento de água, em que a proporção em peso entre o polímero celulósico e o agente de arrefecimento não volátil é de 25:1 a 1:25, em que a emulsão possui uma viscosidade de cerca de 100 cps quando medida num viscosímetro Brookfield (Haste N° 31) a uma temperatura de 25 °C e uma velocidade de 1,5 rpm a 30 rpm, e em que o agente de arrefecimento não volátil é um éster mentílico.
2. 2. Forma de dosagem farmacêutica compreendendo a emulsão da Reivindicação 1 e compreendendo, além disso, um ingrediente farmaceuticamente activo.
3. 3. Forma de dosagem farmacêutica da Reivindicação 2, em que o ingrediente activo é seleccionado de analgésicos, anti-histamínicos, descongestionantes, supressores da tosse, expectorantes, agentes gastrointestinais, agentes quimioterapêuticos, antibióticos e suas combinações. 1
4. 4. Emulsão de qualquer das Reivindicações 1 a 3, que é substancialmente isenta de agentes de arrefecimento voláteis.
5. 5. Emulsão de qualquer das Reivindicações 1 a 4, com uma fase continua e uma fase dispersa, em que a fase continua é aquosa e em que, pelo menos, cerca de 50 por cento do agente de arrefecimento não volátil está contido na fase dispersa.
6. 6. Emulsão de qualquer das Reivindicações 1 a 5, em que o polimero celulósico é seleccionado de metilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxietilmetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose, celulose microcristalina e copolímeros e derivados e suas misturas.
7. 7. Emulsão de qualquer das reivindicações 1 a 6, em que a proporção em peso entre o polimero celulósico e o agente de arrefecimento não volátil é de 1:10 a 10:1.
8. 8. Forma de dosagem farmacêutica da reivindicação 2 ou 3, para utilização no tratamento dos sintomas de cefaleia, sinusite, tosse, constipação, alergia e/ou gripe num mamifero, que compreende a administração por via oral ao mamifero com necessidade de tal tratamento.
9. 9. Forma de dosagem farmacêutica da reivindicação 2 ou 3, para utilização no tratamento dos sintomas de cefaleia, sinusite, tosse, constipação, alergia e/ou gripe num mamifero, que compreende a administração por via intranasal ao mamifero com necessidade de tal tratamento. Lisboa, 22 de Janeiro de 2009 2