PT1517677E

PT1517677E - Forma de administração oral crepitante

Info

Publication number: PT1517677E
Application number: PT03730458T
Authority: PT
Inventors: Sigal First; Rina Yamin
Original assignee: Cts Chemical Ind Ltd
Priority date: 2002-06-19
Filing date: 2003-06-18
Publication date: 2010-04-27
Also published as: CN1662225A; US20050089567A1; ES2342276T3; US20030235613A1; DK1517677T3; EP1517677B1; WO2004000283A1; EP1517677A1; JP4903382B2; US7887832B2; WO2004000282A1; ATE460156T1; DE60331648D1; CA2489665A1; HK1081865A1; JP2005530841A; AU2003241138A1; AU2003238644A1; CN100586423C; CA2489665C

Description

ΕΡ 1 517 677/ΡΤ DESCRIÇÃO "Forma de administração oral crepitante"

Campo do invento

Este invento refere-se a formas de administração oral e a processos para a sua preparação.

Antecedentes do invento São conhecidas na especialidade partículas gaseificadas como partículas que compreendem um material de núcleo, que encapsula um gás pressurizado que se liberta à medida que o material de núcleo se dissolve ou esmaga. São conhecidos na especialidade da produção de guloseimas processos para produção de partículas gaseificadas. Por exemplo, processos para produção de artigos de confeitaria gaseificados são descritos nas publicações seguintes: Patentes US N.os 3985909, 3985910 e 4001457. A Patente US N.° 4289794 descreve um processo para preparação de uma guloseima gaseificada pelo qual uma massa fundida de açúcar é gaseificada a pressão superatmosférica e depois é arrefecida abaixo da sua temperatura de fusão sob pressão superatmosférica para formar uma guloseima gaseificada. À medida que a guloseima gaseificada é molhada na boca a guloseima derrete-se e o gás liberta-se produzindo uma sensação de crepitação ("popping") divertida.

Em WO 99/64555 descrevem-se produtos detergentes de lavandaria que incluem partículas gaseificadas, e que podem também incluir outros materiais tais como agentes de branqueamento e adjuvantes de composição detergente convencionais. É referido que as partículas gaseificadas, que são utilizadas no detergente de lavandaria, aumentam a velocidade de dissolução do produto na água de lavagem e acrescentam uma estética desejável ao produto na forma de pintas coloridas. Adicionalmente, as partículas gaseificadas podem proporcionar ao consumidor sinais não só audíveis mas também olfactivos de que o produto está a funcionar. 2 ΕΡ 1 517 677/ΡΤ

Outra utilização de partículas gaseificadas é descrita na Patente US N.° 6310014 onde se descreve uma composição compreendendo um sólido gaseificado e uma base líquida anidra. É referido que esta composição é útil para cuidados pessoais e domésticos e para entregar um som audível de estalido ou crepitação durante a utilização. São também conhecidas partículas gaseificadas para utilização em tratamentos cosméticos, particularmente tratamentos capilares como descrito na patente EP 1059076. As composições cosméticas contêm partículas gaseificadas e o gás é libertado em contacto com água ou humidade. São também conhecidas na especialidade composições farmacêuticas efervescentes para administração oral. Uma composição farmacêutica efervescente inclui compostos que libertam gás através de uma reacção química que ocorre por exposição da composição farmacêutica efervescente a água ou outros fluidos.

Composições farmacêuticas compreendendo um agente efervescente são descritas, por exemplo, nas Patentes US N.os 6350470 e 5178878 e em EP 1082106.

Em US-A-4271206 referem-se peças de forma uniforme de guloseima gaseificada contendo bolhas de gás, possuindo um diâmetro inferior a 150 mícron, produzindo uma sensação de efervescência prolongada quando se deixam dissolver na boca.

Em EP 0371228 refere-se uma guloseima dura contendo uma enzima no qual gás pressurizado está aprisionado na forma de finas bolhas para emitir sons agradáveis, à medida que se dissolve na boca, tal que um consumidor pode ingerir a enzima com um certo prazer e sem qualquer sensação de dosagem de fármaco.

Em US-A-4263328 refere-se uma composição de confeitaria, em particular uma guloseima gaseificada que, quando colocada na boca, produz uma sensação de crepitação de vida curta mas divertida.

Em WO 02/062152 refere-se um comprimido solúvel em água ou dispersivo em água baseado numa matriz de hidrato de carbono contendo gás aprisionado e porosidades fechadas o 3 ΕΡ 1 517 677/ΡΤ suficiente para permitir retenção do gás aprisionado numa quantidade que promove a dissolução ou dispersão do comprimido no contacto com água.

Sumário do invento 0 presente invento proporciona, de acordo com o seu primeiro aspecto, uma composição farmacêutica oral compreendendo um ingrediente activo seleccionado entre uma vitamina, um mineral, um expectorante, um analgésico, um antipirético, um anti-inflamatório, um antibiótico, um anti-hipertensor ou um agente anti-histamínico ou suas combinações e gás pressurizado, o referido gás pressurizado estando aprisionado em cavidades num material farmaceuticamente aceitável, de um modo que permite ao gás libertar-se por dissolução ou esmagamento do referido material farmaceuticamente aceitável para utilização num processo de administração oral do ingrediente activo a um sujeito necessitado do mesmo para o propósito de conseguir um efeito terapêutico e de estimular a produção de saliva, onde o referido sujeito pertence à população pediátrica ou idosa. Uma forma de administração/composição farmacêutica de acordo com o invento pode compreender mais do que um ingrediente activo, e compreende preferivelmente um transportador farmaceuticamente aceitável. 0 termo "gás pressurizado" refere-se a um gás a uma pressão superior a 1 atmosfera. A forma de administração oral do presente invento pode compreender ainda corantes, aromatizantes e outros excipientes farmacêuticos ou nutracêuticos.

Será de notar que o termo "forma de administração" deverá ser interpretado num sentido lato e inclui qualquer forma administrada para o propósito de conseguir um efeito terapêutico em humanos ou animais. Pode ser comercializada como uma forma de administração farmacêutica portadora de um rótulo com indicações para a utilização pretendida, quer como fármaco de prescrição quer como fármaco de venda livre, ou pode ser comercializada sem qualquer indicação específica, por exemplo como um nutracêutico (os "aditivos nutracêuticos são muitas vezes referidos como alimentares" ou "suplementos alimentares"). 4 ΕΡ 1 517 677/ΡΤ "Uma forma de administração oral" é uma forma de administração, cuja deglutição é permissivel. Uma tal forma de administração é usualmente destinada a ser dada através da boca, para deglutição, para tratamento da cavidade bucal, etc. 0 termo "ingrediente activo" deverá ser interpretado num sentido lato como incluindo qualquer ingrediente que se considera ter um efeito terapêutico quando entregue a um sujeito necessitado do mesmo. 0 ingrediente activo é seleccionado entre um analgésico, um agente antipirético, um agente anti-inflamatório, uma vitamina, um expectorante, um antibiótico, um anti-hipertensor, um anti-histamínico, um mineral ou suas combinações. Assim, pode ser um fármaco tal como paracetamol, difenidramina, dextrometorfano, lidocaína, loratadina, ibuprofeno, pseudoefedrina, enalapril, carbonato de cálcio, etc., uma vitamina ou mineral tal como vitamina C, vitamina E, biotina, selénio, zinco, etc., um aditivo alimentar tal como Echinacea, própolis, extracto de soja, etc., ou um ingrediente activo veterinário tal como nitroscanato, abamectina, ivermectina, etc.. 0 sabor do ingrediente activo pode ser mascarado, por exemplo por revestimento ou microencapsulação.

Exemplos não limitantes de materiais adequados para aprisionamento do gás no seu interior são açúcares tais como glucose, frutose, sacarose, lactose, maltose, xarope de milho e suas misturas. 0 gás aprisionado nas cavidades pode ser qualquer gás inerte farmaceuticamente aceitável. 0 termo "inerte" indica que o gás não reage com o material farmaceuticamente aceitável, em cujas cavidades o gás pressurizado está aprisionado, e com os outros ingredientes incluídos na forma de administração durante a preparação, armazenamento ou utilização. Exemplos não limitantes de gases adequados para a preparação da forma de administração oral são dióxido de carbono, azoto, ar, hélio, árgon e néon.

Uma forma de administração oral de acordo com o presente invento pode ter benefícios em muitas circunstâncias, por exemplo, pode ser popular com crianças que gostarão da sensação de crepitação e estarão mais 5 ΕΡ 1 517 677/ΡΤ dispostas a tomar uma forma de administração crepitante do que uma outra que não cria uma sensação de crepitação. A libertação do qás não apenas produz uma sensação aqradável mas também pode estimular a produção de saliva, proporcionando desse modo saliva adicional para auxiliar a dissolução na boca. Similarmente, pode ser utilizado para melhorar a dissolução de comprimidos ou pós num liquido de beber. Estes comprimidos podem ser úteis para população idosa ou com problemas de deqlutição. Pode ser utilizado em semi-sólidos, óleos, suspensões ou preparações sólidas para melhorar a desinteqração ou dissolução dos inqredientes activos quer na boca quer no estômaqo ou intestino.

Partículas que contêm qás pressurizado aprisionado podem ser revestidas por qualquer material adequado que as protegerá do contacto directo com água ou humidade durante o armazenamento. No entanto, um tal material de revestimento deverá dissolver-se quando a libertação do gás é requerida. Materiais de revestimento adequados podem ser, por exemplo, manteiga de cacau que derrete na boca, polímeros biodegradáveis tipicamente utilizados para entrega gastrointestinal de fármacos (tais como polímero entérico que se dissolve no intestino), etc. A forma de administração oral de acordo com o presente invento pode ter diferente formas, tais como um comprimido, pó, peletes, cápsula, xarope, óleo, suspensão, gel, gotas e várias formas do tipo guloseima ("candy").

Num exemplo não limitante, a forma de administração do tipo guloseima pode ser uma barra de chocolate incluindo partículas gaseificadas e um ingrediente activo. 0 presente invento proporciona ainda um processo para preparação de uma forma gaseificada de administração oral de acordo com o presente invento, compreendendo o processo: i) a preparação de uma mistura que compreende (a) um ingrediente activo, e (b) um material farmaceuticamente aceitável aprisionando gás pressurizado no interior das suas cavidades; e ii) o processamento da mistura para obter uma forma de administração, sendo o referido processamento realizado 6 ΕΡ 1 517 677/ΡΤ sob condições que permitem ao referido gás libertar-se por dissolução ou esmagamento da forma de administração. A mistura mencionada em (i) acima pode compreender mais do que um ingrediente activo.

De acordo com uma concretização, a mistura preparada em (i) compreende também um ingrediente farmaceuticamente aceitável (c) que derrete na boca, tal como manteiga de cacau. De acordo com esta concretização, a mistura obtida em (i) inclui os ingredientes (a) e (b) da mistura, dispersos homogeneamente no ingrediente (c) , e o processamento mencionado em (ii) inclui vazamento da mistura em moldes e arrefecimento para obter a forma de administração oral gaseificada.

De acordo com outra concretização, a mistura preparada em (i) é de pós, e o processamento mencionado em (ii) inclui compressão da mistura para produzir um comprimido. 0 presente invento proporciona ainda um processo para preparação de uma forma gaseificada de administração oral compreendendo: i) a fusão de um material farmaceuticamente aceitável para obter uma massa fundida; ii) a adição de um gás e pelo menos um ingrediente activo e opcionalmente um excipiente farmaceuticamente aceitável ao interior da massa fundida sob pressão superatmosférica para obter uma composição farmacêutica liquida; iii) o vazamento da composição farmacêutica liquida num molde sob pressão superatmosférica; iv) a solidificação da composição farmacêutica vazada sob condições adequadas para obter uma forma de administração oral gaseificada; e alivio da pressão. A solidificação acima mencionada em (iv) pode ser efectuada num molde possuindo a forma de uma forma de administração desejada, por exemplo, um comprimido. 7 ΕΡ 1 517 677/ΡΤ

Alternativamente, a composição farmacêutica gaseificada obtida pelo processo anterior em (iii) pode ser processada numa forma de administração oral de acordo com o presente invento pelos passos seguintes: (iv) a solidificação da referida composição farmacêutica gaseificada para obter uma composição farmacêutica gaseificada sólida; (v) a moagem da composição farmacêutica gaseificada sólida para obter um pó crepitante; (vi) opcionalmente, a adição de excipientes ao referido pó e mistura destes em conjunto; e (vii) o processamento do pó ou mistura obtida para obter uma forma de administração oral que produz uma sensação de crepitação quando é molhada. 0 ingrediente activo utilizado em qualquer dos processos anteriores pode ser revestido ou microencapsulado com um material mascarador de sabor, polímeros entéricos, materiais protectores de humidade, materiais protectores de oxidação etc. .

De acordo com um aspecto adicional do invento é descrito um processo para administração oral de um ingrediente activo a um paciente. 0 processo compreende a administração oral ao sujeito de uma forma de administração oral de acordo com o presente invento. Este processo pode ser utilizado para administração oral de fármacos a sujeitos relutantes em tomar composições farmacêuticas que não criam uma sensação de crepitação por molhagem. É ainda descrito um processo para tratamento de um paciente por administração oral ao paciente de uma forma de administração de acordo com o presente invento.

Descrição detalhada do invento

De modo a compreender o invento e ver como este pode ser realizado na prática, serão agora descritas várias concretizações específicas, apenas como exemplos não limitativos. 8 ΕΡ 1 517 677/ΡΤ Exemplo 1 - Preparaçao de comprimidos de paracetamol de 50 0 mg Utilizaram-se os ingredientes seguintes na preparação dos comprimidos acima mencionados:

Ingrediente mg/comprimido

Paracetamol revestido Guloseima crepitante Crospovidona Estearato de magnésio Aspartame Aroma 540.0 mg 300.0 mg 30.0 mg 15.0 mg 10.0 mg 10.0 mg

Processo para a preparação: Misturaram-se em conjunto todos os ingredientes acima mencionados para obter uma mistura uniforme que foi prensada convencionalmente para obter um comprimido.

Exemplo 2 - Preparação de rebuçados de carbonato de cálcio de 300 mg

Utilizaram-se os ingredientes seguintes na preparação dos rebuçados acima mencionados:

Ingrediente mg/rebuçado

Carbonato de cálcio Sacarose Lactose Xarope de milho FD&C Red #40 Dióxido de carbono Aroma de uva 300.0 mg 100.0 mg 100.0 mg 50.0 mg 0,02 mg q.s. 20.0 mg

Processo para a preparação: Derreteram-se sacarose, lactose, agente corante e xarope de milho. Adicionaram-se carbonato de cálcio e aroma e misturaram-se em conjunto com a mistura fundida. Fez-se borbulhar dióxido de carbono no interior da mistura fundida sob pressão superatmosférica. Depois, ainda sob pressão superatmosférica, vazou-se a massa fundida em moldes em forma de rebuçado e arrefeceu-se. 9 ΕΡ 1 517 677/ΡΤ

Exemplo 3 - Preparação de pó de cloridrato de pseudoefedrina para reconstituição

Utilizaram-se os ingredientes seguintes na preparação do pó acima mencionado: Ingrediente mg/ g Pérolas revestidas de cloridrato de pseudoefedrina 200,0 mg Frutose 275,0 mg Lactose 275,0 mg Glucose liquida 225,0 mg Azoto q. s . Aroma de cereja 20,0 mg FD&C Blue #1 0,002 mg FD&C Red #40 0,001 mg Sacarina sódica 5,0 mg

Processo para a preparação: Derreteram-se frutose, lactose e glucose liquida. Adicionaram-se aroma, edulcorante e agentes corantes e misturaram-se em conjunto com a mistura fundida. Fez-se borbulhar azoto na mistura fundida obtida sob pressão superatmosférica. Depois, arrefeceu-se a mistura fundida sob pressão superatmosférica e depois libertou-se a pressão. Moeu-se a mistura sólida obtida para obter um pó crepitante.

Misturaram-se pérolas de pseudoefedrina em conjunto com o pó crepitante obtido para produzir pó de cloridrato de pseudoefedrina.

Exemplo 4 - Preparação de cápsulas de ivermectina de 3 mg

Utilizaram-se os ingredientes seguintes na preparação das cápsulas acima mencionadas: mg/cápsula 3,0 mg 100.0 mg 1,5 mg 150.0 mg

Ingrediente

Ivermectina Guloseima crepitante Estearato de magnésio Celulose microcristalina 10 ΕΡ 1 517 677/ΡΤ

Processo para a preparação: Misturaram-se em conjunto todos os ingredientes acima mencionados para produzir uma mistura uniforme. Utilizou-se a mistura obtida para enchimento de cápsulas de gelatina dura.

Exemplo 5 - Preparação de barra de derreter de própolis

Utilizaram-se os ingredientes seguintes na preparação das barras acima mencionadas: mg/barra 200.0 mg 1000,0 mg 800.0 mg 20,0 mg

Ingrediente Extracto de própolis Guloseima crepitante Manteiga de cacau Aroma de chocolate

Processo para a preparação: Derreteu-se manteiga de cacau e enquanto se arrefecia, adicionaram-se extracto de própolis, aroma de chocolate e o pó crepitante. Vazou-se a massa semi-sólida em moldes de barra de chocolate para produzir as barras desejadas.

Exemplo 6 - Preparaçao de gel de lidocaina

Utilizaram-se os ingredientes seguintes na preparação do gel acima mencionado:

Ingrediente % p/p

Base de lidocaina 0,2%

Guloseima crepitante 20,0% (revestida com manteiga de cacau) Propilenoglicol 30,0%

Carbómero 1,0%

Hidróxido de sódio q.s. Água até 100,0%

Processo para a preparaçao: Aqueceram-se e misturaram-se carbómero e água. Adiciona-se hidróxido de sódio para formar um gel liquido. Enquanto se arrefece, adicionam-se os restantes materiais. 11 ΕΡ 1 517 677/ΡΤ

Exemplo 7 - Preparação de comprimido de ibuprofeno de 250 mg

Ingrediente mg/comprimido

Ibuprofeno revestido 270 mg

Gordura dura 500 mg

Aroma de morango 3 mg

Aspartame 5 mg

Guloseima crepitante 200 mg

Processo para a preparação: Misturam-se ibuprofeno, aroma de morango e aspartame em gordura dura aquecida a 45°C. Arrefece-se a mistura até 38°C e adiciona-se guloseima crepitante. Utiliza-se a mistura para enchimento de blisters pré-arrefecidos.

Exemplo 8 - Preparação de comprimido de amoxicilina de 250 mg

Ingrediente mg/comprimido

Amoxicilina 250 mg

Gordura dura 600 mg

Aroma a baunilha 3 mg

Aspartame 5 mg

Guloseima crepitante 250 mg

Processo para a preparação: Misturam-se amoxicilina, aroma de baunilha e aspartame em gordura dura aquecida a 45°C. Arrefece-se a mistura a 38°C e adiciona-se guloseima crepitante. Utiliza-se a mistura para enchimento de blisters pré-arrefecidos.

Lisboa, 2010-04-21

Claims

ΕΡ 1 517 677/ΡΤ 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica oral que compreende um ingrediente activo seleccionado entre uma vitamina, um mineral, um expectorante, um analgésico, um antipirético, um anti-inflamatório, um antibiótico, um anti-hipertensor ou um agente anti-histamínico ou suas combinações e gás pressurizado, em que o referido gás pressurizado está aprisionado em cavidades no interior de um material farmaceuticamente aceitável, de um modo que permite que o gás se escape por dissolução ou esmagamento do referido material farmaceuticamente aceitável para utilização num processo de administração oral do ingrediente activo a um sujeito necessitado do mesmo, para o propósito de conseguir um efeito terapêutico e estimular a produção de saliva, em que o referido sujeito pertence à população pediátrica ou idosa.
2. Composição reivindicação 1, farmaceuticamente ingrediente activo. farmacêutica oral de acordo com a em que o referido material aceitável compreende o referido
3. Composição farmacêutica oral de acordo com a reivindicação 1, que compreende mais do que um ingrediente activo.
4. Composição farmacêutica oral de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o referido ingrediente activo inclui um fármaco de prescrição ou um fármaco de venda livre.
5. Composição farmacêutica oral de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, adequada para uso veterinário.
6. Composição farmacêutica oral de acordo com a reivindicação 1, em que o referido ingrediente activo é seleccionado entre paracetamol, difenidramina, dextrometorfano, loratadina, lidocaina, ibuprofeno, extracto de própolis, pseudoefedrina, amoxicilina, enalapril, vitamina, biotina, selénio, zinco e carbonato de cálcio. ΕΡ 1 517 677/ΡΤ 2/2
7. Composição farmacêutica oral de acordo com a reivindicação 5, em que o referido ingrediente activo é seleccionado entre nitroscanato, abamectina e ivermectina.
8. Composição farmacêutica oral de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o referido ingrediente activo está revestido por um revestimento.
9. Composição farmacêutica oral de acordo com a reivindicação 8, em que o referido revestimento compreende materiais mascaradores de sabor, polímeros biodegradáveis, polímeros entéricos, materiais protectores de humidade e/ou materiais protectores de oxidação.
10. Composição farmacêutica oral de acordo com a reivindicação 8, em que o referido revestimento é um revestimento mascarador de sabor.
11. Composição farmacêutica oral de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, que possui uma forma de um comprimido, pó, peletes, cápsula, xarope, óleo, suspensão, gel, gotas ou forma do tipo guloseima.
12. Composição farmacêutica oral de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o referido material farmaceuticamente aceitável é seleccionado entre açúcares, xarope de milho ou suas misturas.
13. Composição farmacêutica oral de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o referido gás é seleccionado entre dióxido de carbono, azoto, ar, hélio, árgon e néon.
14. Composição farmacêutica oral de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes que se dissolve na boca.
15. Composição farmacêutica oral de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o gás pressurizado é fornecido por uma guloseima crepitante. Lisboa, 2010-04-21