PT1485051E - Processo de administração da buprenorfina para o tratamento da depressão - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

PROCESSO DE ADMINISTRAÇÃO DA BUPRENORFINA PARA O TRATAMENTO

DA DEPRESSÃO

DOMÍNIO DA INVENÇÃO A presente invenção tem por objecto um processo de alívio de sintomas de depressão, particularmente da depressão refractária, por meio da administração de uma buprenorfina numa forma de dosagem transdérmica.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Estima-se que pelo menos um em cada dez americanos irá sofrer de depressão num momento qualquer da sua vida. 0 termo "depressão" cobre uma vasta gama de doenças, desde ligeira a moderada a severa, e até formas que ameaçam a vida.' Contudo, todas elas partilham manifestações psicológicas, cornportamentais, cognitivas, físicas e emocionais comuns. As diferenças entre os sub-tipos de depressão, tal como os descritos no dispositivo Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disórders, (4a Ed., Washington, DC, American Psychiatric Association, 2000), dependem do grau de severidade, da frequência e da duração destes atributos que a definem.

Os sintomas de depressão incluem, mas não se limitam a, um humor triste persistente, perda de interesse ou de prazer por actividades que em tempos podem ter sido agradáveis, alterações significativas do apetite ou perda de peso, dificuldades em dormir ou excesso de sono, abrandamento da actividade física ou agitação, perda de energia, sentimento de nada valer a pena ou culpas sem 1 razao, dificuldade de pensamento ou de concentração, e pensamentos recorrentes de morte ou de suicídio.

Terapias inovadoras utilizando inibidores selectivos da absorção da serotonina (ISASs, por exemplo, sertralina, olanzapina, e fluoxetina) já ajudaram uma grande percentagem dos que sofrem de depressão. Embora aproximadamente oitenta por cento das pessoas com depressão respondam muito positivamente ao tratamento (por exemplo, intervenção farmacológica), algumas só respondem parcialmente ao tratamento com ISASs ou com os antidepressivos tricíclicos mais antigos, e um número significativo de indivíduos permanece refractário ao tratamento com estas abordagens terapêuticas. Para a depressão refractária severa, tem-se utilizado o tratamento electroconvulsivo (TEC).

Tem-se utilizado ópio no tratamento de vários distúrbios psiquiátricos, provavelmente desde os tempos medievais. (Weber et ai., Int Clin Psychopharmacology 1988; 3: 255-266).' Emriçh (em: Typical and Atypical Antidepressants: Clinicai Practice, Costa et ai. (Ed.)., Raven Press, New York (1982), p.. 77 e seg.) sugeriu que por causa das acções de provocação de euforia, tranquilizante e anti-ansiedade dos opióídes, uma deficiência funcional dos opióides endógenos pode estar subjacente à patogénese da depressão endógena (ver Extein et ai., Am J Psychiatry 1980; 137: 845-846) . Embora a administração de um opióide endógeno (β-endorfina) a pacientes deprimidos não tenha tido, nalguns, estudos, nenhum efeito terapêutico observável ou um efeito pequeno (Gold et ai., Am J Psychiatry 1979; 136: 982-983), os investigadores têm feito ensaios para verificar se os fármacos de opióides sintéticos podem ser úteis no tratamento da depressão. Por exemplo, Shapira et al. (J Clin Psychiatry 2001; 62: 205-206) verificaram que o 2 tramadol ajudou um. paciente com uma depressão grave re-fractária, e Lehmann et al. (Curr Therapeutic Res 1971; 13: 42-49) fizeram ensaios com uma terapia de combinação de cloridrato de meperidina (demerol) e. dextroanfetamina (dexedrina) , verificando que alguns pacientes eram ajudados, mas o regime de tratamento tinha efeitos diferenciados nos vários sintomas depressivos.

Por outro lado, tem sido relatado que a codeína não evidenciou efeitos anti-depressivos {Varga et al., Ann NY Acad Sei 1982; 398.: 103-105), e quanto à morfina e à metadona, os resultados estão em conflito (Extein, Psychopharmacology Buli 1981; 1: 29-33; Feinberg et al., Research Monograph Series 43, National Institute on Drug Abuse, 1982; Proceedings of the 44t Annual Scientific Meeting, 1982; 245-250; Abse et al., Ann NY Acad Sei 1982; 398: 79-83; Goldstein, Bíol Psychiatry 1984; 19: 1272-3). . A buprenorfina está também entre os opióides sugeridos para serem utilizados na terapia antí-depressiva (Paetzold et al., Nervenheilkunde 2000; 19: 143-150; Callaway Soc Biol Psychiatry 1996; 39: 989-990; Emrich et al., Neuropharmacology 1983; 22: 385-388). Por exemplo, num estudo com 7 pacientes em que os indivíduos sofriam de depressão refractária, foram administradas doses múltiplas diárias de buprenorfina, sublingualmente ou intranasal-mente, e alguns pacientes conseguiram uma remissão completa (Bodkin et al., J Clin Psychopharmacology 1995; 15: 49-57). Noutro estudo, pacientes que sofriam de um distúrbio depressivo grave receberam duas doses diárias, sublinguais de buprenorfina, o que resultou numa melhoria significativa do estado dos pacientes (Emrich et al., Ann NY Acad Sei 1982; 398: 108-112, e Lancet 1982; 2: 709). O mesmo estudo relatou, contudo, que a maior parte dos pacientes experi- 3

mentou algum grau de náusea ligeira, vertigem, e sedação, e um paciente vomitou. A patente norte-americana US 5.900.420 descreve processos para o tratamento do sindroma de fadiga crónica e da fibromialgia por meio da administração de buprenorfina ou de um seu sal. As composições preferidas para a libertação da buprenorfina são as pastilhas sublinguais e o gel transdérmico. A patente norte-americana US 5.817.665 descreve uma composição e um processo para o tratamento da depressão por meio da administração a um paciente de uma dose efectiva sob o ponto de vista farmacológico de um antagonista de opióide com um núcleo pentaciclico estruturalmente análogo a naltrexona, e uma dose efectiva sob o ponto de vista farmacológico de um antidepressivo não triciclico. A patente norte-americana US 6.165.499 descreve um sistema terapêutico transdérmico para aplicar uma camada que liberte uma substância activa, de pequena espessura, a um sitio de tratamento. .Apesar dos avanços da técnica, permanece uma necessidade de processos que tratem afectivamente os pacientes que sofrem de uma depressão, especialmente depressão refractá-ria. Estas preocupações são particularmente agudas no que diz respeito a providenciar um processo seguro e eficaz de gestão do distúrbio.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção tem por objecto um processo de alivio de um ou mais sintomas de depressão, compreendendo esse processo a administração ao paciente de uma forma de dosagem transdérmica que compreende buprenorfina.

De acordo com isto, a presente invenção tem por objecto um processo de tratamento da depressão, processo 4 esse que compreende a administração ao paciente de uma forma de.dosagem transdérmica que compreende buprenorfina a um paciente que sofre de depressão, aliviando assim um ou mais sintomas de depressão no paciente. A forma de dosagem transdérmica é preferencialmente um dispositivo de dosagem transdérmico ou uma composição de dosagem transdérmica. Por exemplo, o dispositivo de dosagem transdérmico pode ser um sistema transdérmico que é responsável pela difusão, e a composição transdérmica de dosagem pode ser seleccionada entre um gel tópico, uma loção, uma pomada, um sistema de transmucosa, um dispositivo de transmucosa, e um sistema de libertação iontoforético. Num enquadramento, a forma de dosagem transdérmica compreende de cerca de 5 e cerca de 40 mg buprenorfina. Os sintomas de depressão podem incluir, mas não se limitam a um humor triste persistente, à perda de interesse ou de prazer por actividades que em tempos podem ter sido agradáveis, alterações significativas do apetite ou perda de peso, dificuldades em dormir ou excesso de sono, abrandamento da actividade física ou agitação, perda de energia, sentimento de nada valer a pena ou culpas sem razão, dificuldade de pensamento ou de concentração, e pensamentos recorrentes de morte ou de suicídio. Num enquadramento particular, a depressão é classificada como depressão refractária. Ainda noutro enquadramento, o paciente é um paciente idoso. Ainda noutro enquadramento., o processo compreende a repetição da etapa de administração da forma de dosagem transdérmica pelo menos uma vez, preferencialmente pelo menos 6 vezes. A etapa de repetição pode ser realizada, por exemplo, de cada 3 em 3 ou de cada 7 em 7 dias. A presente invenção também tem por objecto um processo de tratamento da depressão, processo esse que compreende a administração sequencial de um primeiro, segundo e terceiro 5 dispositivo de dosagem transdérmica compreendendo a buprenorfina, a um a paciente que sofra de depressão, em que o terceiro dispositivo de dosagem que compreende uma dose mais elevada de buprenorfina do que o primeiro e o segundo dispositivos de dosagem, aliviando assim um ou mais dos sintomas de depressão no paciente. Num enquadramento, o primeiro dispositivo de dosagem compreende não mais' do que 5 mg de buprenorfina, o· segundo dispositivo de dosagem compreende não mais do que 10 mg de buprenorfina, e é administrado durante um período de dosagem de três dias, e o terceiro dispositivo de dosagem compreende pelo menos 20 mg de buprenorfina, e é administrado durante um período de dosagem de pelo menos 2 dias. Noutro enquadramento, o primeiro dispositivo de dosagem· compreende não mais do que 10 mg de buprenorfina, o segundo dispositivo de dosagem compreende não mais do que 20 mg de buprenorfina, e é administrado durante um período de dosagem de três dias, e o terceiro dispositivo de dosagem compreende pelo menos 30 mg de buprenorfina e é administrado duranbe um período de dosagem de pelo menos 2 dias. Ainda noutro enquadramento, o primeiro dispositivo de dosagem compreende não mais do que 20 mg de buprenorfina, o segundo dispositivo de dosagem compreende não mais do que 30 mg de buprenorfina, e é administrado durante um período de dosagem de três dias, e o terceiro dispositivo de dosagem compreende 40 mg de buprenorfina, e é administrado durante pelo menos 2 dias. O segundo dispositivo de dosagem pode ser administrado, por exemplo, entre 3 e 7 dias depois do primeiro dispositivo de dosagem, e o terceiro dispositivo de dosagem pode ser administrado, por exemplo, entre 3 e 7 dias depois do segundo dispositivo de dosagem. Num enquadramento preferido, a administração do terceiro dispositivo de dosagem é repetida pelo menos uma vez. Noutro enquadramento preferido, a administração do terceiro. dispositivo de 6 dosagem é repetida pelo menos 4 vezes. 0 paciente pode ser, por exemplo, um paciente mais velho.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção tem por objecto um processo de administração de buprenorfina por via transdérmica para aliviar os sintomas de depressão num paciente. Num enquadramento preferido, a buprenorfina administra-se numa forma de dosagem transdérmica.

Em pacientes que sofrem de depressão, a libertação transdérmica de buprenorfina apresenta várias vantagens. Os pacientes com sintomas de depressão receberam administração frequente de buprenorfina por via oral ou sublingual. Com-tudo, esses regimes suportam-se fortemente na anuência do paciente, o que requer que o paciente deprimido mantenha diligentemente esquema de dosagem. Além disso, a depressão pode permanecer por, longos períodos de tempo, e algumas vezes é uma doença mais ou menos crónica. A administração transdérmica de buprenorfina providencia a libertação d.o fármaco durante muitos dias, utilizando uma forma de dosagem de libertação lenta que minimiza os problemas de administração frequente. 0 processo também aumenta o grau de tolerância do paciente em relação à terapia do fármaco e aumenta a eficácia do tratamento. Nomeadamente, a redução dos efeitos colaterais e a minimização de complicações não diminui o efeito terapêutico principal: tratamento da depressão. O esquema de tratamento da presente invenção pode compreender a administração de uma forma transdérmica de buprenorfina durante um período de dias pré-determinado, por exemplo, entre 1-10 dias, preferencialmente durante 3-7 7 dias. Depois, pode-se administrar outra forma de dosagem transdérmica de buprenorfina, contendo a mesma ou uma dose diferente de BIDS, durante um outro período de tempo e rapidamente. Os níveis preferidos de dosagens de bupre-norfina para o tratamento da depressão são os que contêm 2-100 mg de buprenorfina, preferencialmente 5-40 mg. Por exemplo, um adesivo transdérmico pode conter 5, 10, 20, 30, ou 40 mg de buprenorfina numa formulação apropriada.

Tal como se utiliza aqui, o termo "número pré-definido de dias" refere-se ao período de tempo durante o qual se administra ao paciente uma forma de dosagem transdérmica de buprenorfina. '0 número, pré-definido de dias pode variar entre os vários indivíduos e pode ser determinado por um especialista na matéria utilizando as orientações discutidas no presente pedido de patente. Num enquadramento preferido, o número pré-definido, de. dias é de 3-7 dias. O regime de dosagem da presente invenção pode ser descrito, alternativamente, em termos de administração de uma "série de formas de dosagem transdérmicas compreendendo pelo menos uma dose incremental de buprenorfina". Isto refere-se à administração sequencial ao paciente de pelo menos duas formas de dosagem transdérmicas, em que a dosagem de buprenorfina na primeira forma de dosagem é menor do que pelo menos uma forma de dosagem administrada sequencialmente, sendo cada forma de dosagem administrada sequencialmente administrada número pré-definido de dias, por exemplo, 1-10 dias, preferencialmente 3-7 dias, depois da forma de dosagem anterior. Por , exemplo, pode-se administrar uma série de três formas de dosagem transdérmicas num regime de dosagem, em que a primeira forma de dosagem contém 5 mg de buprenorfina, a segunda forma de dosagem contém 10 mg de buprenorfina, e a terceira 8 forma de dosagem contém 20 mg de buprenorfina, de tal forma que cada forma de dosagem subsequente na série tem duas vezes mais a dosagem de buprenorfina do que o seu predecessor. Alternativamente, as séries de formas de dosagem podem incluir 20 mg, 30 mg, e 40 mg de buprenorfina respectivamente ou 2 mg, 4 mg, e 8 mg de buprenorfina, respectivamente, ou 1 mg, 2 mg, ou 3 mg de buprenorfina, respectivamente. Para uma série de três adesivos, os regimes particulares de dosagem (em mg) pode ser de 5-5-10, 5-10-10, 5-10-20, 5-20-40., 5-10-30, 5-30-40, 10-10-20, 10-10-30, 10-10-40, 10-20-30, 10-20-40, e 10-30-40. Quando se atinge um nível de dosagem que alivia um ou mais sintomas de depressão, o paciente pode manter-se com o mesmo nível de dosagem tanto tempo quanto o necessário para tratar a depressão.

Tal como se utiliza aqui, "STDB, BTDS na terminologia inglesa" significa "Sistema Transdérmico de Buprenorfina", e "STDB X", em que "X" representa um número maior do que zero, significa uma forma de dosagem transdérmica contendo X miligramas de buprenorfina. Assim, "STDB 5" contém cerca de 5 mg de buprenorfina. Preferencialmente, um STDB contém buprenorfina sob a forma de uma base ou de um sal, mais preferencialmente sob a' forma de uma base.

Num enquadramento preferido, a forma de dosagem transdérmica selecciona-se no grupo que consiste num dispositivo de dosagem transdérmica e numa composição de dosagem transdérmica. 0 dispositivo de dosagem transdérmica pode ser um sistema transdérmico de controlo da difusão e a composição de dosagem transdérmica pode seleccionar-se no grupo que consiste em gel tópico, loção, pomada, sistema cie transmucose, dispositivo da transmucose e sistema iontofo-rético de libertação. Num enquadramento, a forma de dosagem 9 transdérmica compreende desde cerca de 0,01 % até cerca de 90 % em peso de buprenorfina com base no peso total de dosagem de 100%. Num enquadramento preferido, as preparações transdérmicas contêm desde cerca de 0,5 % até cerca de 25 % em peso do composto, sal ou derivado, e, mais preferencialmente desde cerca de 0,5 % até cerca de 10 % em peso de buprenorfina. Num enquadramento alternativo, a forma de dosagem transdérmica da presente invenção providencia buprenorfina a uma taxa de libertação de cerca de 1 pg/hr até cerca de 500 pg/hr, preferencialmente cerca de 5 pg/hr até cerca de 200 pg/hr, cerca de 10 pg/hr até cerca de 100 pg/hr, ou cerca de 40 pg/hr até cerca de 60 pg/hr.

Num enquadramento, pode-se utilizar o tratamento com buprenorfina em combinação com outros processos terapêuticos. 0 processo da presente invenção pode ser utilizado para qualquer paciente que tenha necessidade do tratamento para a depressão ou para sintomas de depressão, incluindo em pacientes mais velhos (com mais do que 65 anos de idade) , pacientes jovens .(com idades entre os 17 e os 45 anos), e pacientes pediátricos (com idades desde o nascimento e os 16 anos, incluindo grupos etários muitas vezes referidos como neonatais, infantis, crianças e adolescentes) .

Tal como se utiliza aqui, o termo "depressão" refere-se a um estado mental de pessoa deprimida caracterizado por sentimentos de tristeza, desespero e falta de coragem. A depressão varia desde sentimento normais dos "blues" (melancolia), passando pela distimia até a uma depressão severa. É muitas vezes marcada por um estado de ânimo 10 triste, perda de interesse ou de prazer pelas actividades que antes apreciava, alterações significativas no apetite ou do peso do corpo, dificuldades de dormir ou excesso de sono, abrandamento fisico ou agitação, perda de energia, sentimentos de nada valer a pena ou culpa inapropriadas, dificuldades de pensamento ou de concentração, e pensamentos recorrentes de morte ou suicídio. Os sintomas de depressão podem variar desde ligeira a moderada e ' a severa. As diferenças entre , os sub-tipos de depressão dependem do grau de severidade, da frequência e da duração destes atributos que a definem. A depressão é geralmente categorizada como depressão profunda, distúrbio bipolar do tipo I, distúrbio bipolar do tipo II, distúrbio distímico e distúrbio ciclotímico. As definições dos critérios para a classificação da depressão e os sintomas da depressão (listados antes) podem ser determinados a partir so socumento DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Distúrbios (4a ed.), American Psychiatric Association). A depressão pode ser avaliada utilizando vários auto-levantamentos e avaliações completadas pelos médicos. Os auto-levantamentos incluem, mas não se limitam à Escala de Auto-classificação da Depressão de Zung. As avaliações completadas pelos médicos incluem, mas não se limitam ao Inventário de Depressões de Beck, Rastreio da Depressão com SALSA, Rastreio da Depressão com SIG E CAPS, E A Escala de Classificação de Hamilton para a Depressão. Num enquadramento preferido, avalia-se a depressão utilizando . uma entrevista clínica estruturada para diagnóstico, isto é, ECED. Os levantamentos e avaliações são bem conhecidos dos especialistas na matéria e podem ser utilizados de uma forma dirigida. Tal como se utiliza aqui, o termo "aliviado" o "alívio" refere-se a uma mitigação pelo menos 11 parcial ou atenuação de um ou mais sintomas de depressão. Esse alívio pode ser avaliado por um médico ou pelo paciente utilizando um ou mais dos auto-levantamentos aqui descritos.

Num enquadramento específico, o processo da presente invenção utiliza-se para o tratamento de pacientes que sofrem de uma depressão do. sub-tipo designado por "depressão refractária". Os pacientes com depressão refractária não responderam anteriormente ou só responderam parcialmente a medicações padronizadas tais como, mas não se limitando aos inibidores da absorção selectiva da serotonina (por exemplo, fluoxetina, paroxetina, e sertra-lina); antidepressivos tricíclicos . (por exemplo, amitri-ptilina, desipramina, imipramina, e nortriptilina); e inibidores de monoamina oxidase (por exemplo, fenelzina e tranilcipromina). Uma resposta parcial é caracterizada por uma melhoria inferior a 50% na HAMD-2.1 ou na Escala de. Classificação de Depressões de Montgomeri-Asberg, preferen-cialmene entre cerca de 1 % e cerca de 49 %, mais preferencialmente entre cerca de 10 % e cerca de'49 %, e o mais preferencial entre cerca de 15 % e cerca de 49 %. Num enquadramento, os pacientes que sofrem de depressão refractária são tratados. por meio de uma terapia de combinação, combinando buprenorfina transdérmica com trata-, mentos tais como terapia electroconvulsiva.

Num enquadramento, o paciente que sofre dê depressão também precisa de tratamento para a dor. Por exemplo, o paciente pode ser classificado como tendo um estado clínico específico associado com a dor. Esses estados clínicos são bem conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, cancro. O paciente pode, se necessário, receber uma medicação adicional para controlar a dor. Essas medicações incluem, 12 mas não se limitam a fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (FAINES, NSAID na terminologia inglesa), acetaminofen (ou paracetamol) e opióides de agonistas mu de libertação imediata e as suas combinações. A presente invenção pode também ser utilizada para complementar as medicações existentes para a dor e a depressão, reduzindo assim a necessidade de outros tipos de medicação. 0 termo "acontecimento adverso" ou "experiência adversa" significa aqui qualquer ocorrência clinica adversa num paciente ou num indivíduo que está sob investigação clinica a que se administrou um produto farmacêutico. Exemplos de acontecimentos adversos num regime de tratamento incluem, mas não se limitam a náusea, obstipação, vómito, dor de cabeça, vertigem, sonolência, hipotensão ortostática, dificuldade respiratória, inflamação da vesícula biliar, e dor abdominal.

Alguns enquadramentos preferidos da presente invenção estão descritos a· seguir. Quando na descrição se referem certos componentes da invenção com aproximações, por exemplo, os termos "cerca de" ou "aproximadamente", estes termos' significarão, de uma forma geral, um grau aceitável de erro para a quantidade medida consoante a natureza ou a precisão das medidas. Normalmente, exemplos de graus de erro estão dentro de 20 por. cento (%} , preferencialmente dentro de 10 %, e mais preferencialmente dentro de 5% de um dado valor ou de um intervalo de valores. As quantidades numéricas qué se dão aqui são aproximadas a menos que se estabeleça de outra forma.

Buprertorfina A presente invenção tem por objecto a utilização de buprenorfina ou de um seu sal, derivado de éter, derivado 13 de éster, derivado de ácido, enantiómero, diasteriómero, racemato, polimorfo ou solvato aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, que têm uma actividade anti-depressiva. Esta molécula tem a fórmula química N-ciclopropilmetil-7a((S)-1-hidroxi-l,2,2-trimetilpropil)-6,14-endo-etano-6,7,8,14-tetra-hidronororipavina. A buprenorfina tem mostrado ser eficaz para o controlo da dor numa vasta gama de pacientes, quando difundida por um certo número de vias de administração diferentes, incluindo intravenosamente, epiduralmente, intratecalmente, ou sublingualmente tanto em pacientes jovens como em pacientes mais velhos (Inagaki et al,, Anesth Analg 1996, 83:h530-536; Brema et al., Int' J Clin Pharmacol Res 1996, 16: 109-116; Capogna et al., Anaesthesia 198-8, 43: 128-130; Adrianensen et al., Acta Anaesthesiol Belg 1985, 36: 33-40; Tauzin-Fin et al.., Eur J Anaesthesiol 1998, 15: 147-152;

Nasar et al. , Curr Med Res Opin 1986, 10: 251-255). Há vários tipos de formulações transdérmicas de buprenorfina referidas na literatura. Ver, por exemplo, as patentes de invenção norte-americanas U.S. No. 5.240.711 para Hille et al., U.S. No. 5.225.199 para Hidaka et. al., U.S. No. 5.069.909 para Sharma et al., U.S. No. 4.806.341 para Chien et al.; U.S. No. 5.026.556 para Drust et al.; U.S. No. 5.613.958 para Kochinke et al.; e U.S. Patent No. 5.968.547 para Reder et al. Os sistemas de difusão transdérmica de buprenorfina, produzidos pela Lohmann Therapie-Systeme GmbH & Co., são vendidos normalmente na União Europeia com o nome comercial TRANSTEC®. Estes adesivos contêm 20, 30, ou 40 mg de buprenorfina, com uma difusão aproximada ou -uma taxa de "fluxo" de 35, 52,5, e 70 pg/hr, respectivamente.

Farmacologicamente, a buprenorfina é um agonista parcial contra o receptor do p-opióide, que possui tanto pro- 14 priedades agonistas como antagonistas. Um agonista parcial é um agente que se liga ao receptor, mas não o estimula completamente. Além disso, o agente previne a ligação de um agente completo, bloqueando assim toda a aetividade farmacológica possível do receptor. Os agonistas parciais exibem efeitos de barreira (isto é, aumentar a dose só tem efeitos até a um certo nível). Por isso, os agonistas parciais têm níveis de segurança maiores do que os agonistas completos (tal como heroina ou morfina e certos produtos analgésicos relacionados quimicamente com a morfina). A presente invenção também tem por objecto a utilização de outros agonistas parciais, tal como N-but-3-enil-norbuprenorfina ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. . Esta composição está descrita na publicação da PCT WO 02/070524.

No contexto da presente invenção, o termo "quantidade efectiva" é a quantidade de buprenorfina ou de um seu sal que é suficiente para reduzir ou aliviar sintomas de depressão num paciente. Na medida em que a presente invenção também contempla a administração de uma buprenorfina para tratar a dor, assim como. a depressão, a buprenorfina será administrada numa "quantidade efectiva de analgésico ", isto é, numa quantidade de buprenorfina que reduz ou alivia a dor no paciente, conforme determinado pelo grau de dor sofrida pelo paciente, em conjunto com factores como a altura, o peso, a idade e o estado clínico do paciente, assim como a forma de dosagem transdérmica particular. Sob este ponto de vista, a dor pode ser classificada através de uma Escala Visual Análoga (EVA). 15 A utilização de vários sais, derivados de éter, derivados de éster, derivados de ácido, e derivados aquosos que alteram a solubilidade da buprenorfina são também contemplados pela presente invenção. A presente invenção ainda inclui todos os enantiómeros, diastereómeros, racéma-tos individuais, e outros isómeros do composto. A invenção também inclui a utilização de polimorfos e solvatos de buprenorfina, tal como hidratos e os formados com dissolventes orgânicos, que têm um efeito anti-depressivo. Esses isómeros, polimorfos, e solvatos podem ser preparados por meio de processos conhecidos na técnica, tal como por síntese régio-específica e/ou enantio-selectivas e resolução, com base na descrição dada aqui.

Sais e Derivados A utilização de vários sais e derivados de éteres activos, derivados de éster, derivados de ácido, e derivados aquosos que alteram a solubilidade do composto activo também estão englobados pela presente invenção. A presente invenção ainda inclui a utilização de todos os enantiómeros, diastereómeros, racematos individuais, e outros isómeros do composto assim como as suas combinações. A invenção também inclui a todos os polimorfos e solvatos, tal como hidratos e os formados com dissolventes orgânicos deste composto. Esses isómeros, polimorfos, e solvatos podem ser preparados por processos conhecidos na técnica, tal como por síntese régio-específica e/ou enantio-selectivas e resolução, com base na descrição dada aqui.

Os sais apropriados do composto incluem, mas não se limitam a sais de adição de ácido, tal como os feitos com ácidos clorídrico, bromídrico, iodídrico, perclórico, sul-fúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólíco, 16 láctico, pirúvico, malónico, succínico, maleico, furaárico, málico, tartãrico, cítrico, benzóico, carbónico, cinâmico, raandélico, metano-sulfónico, etano-sulfónico, hidroxietano-sulfónico, benezeno-sulfónico, p-tolueno-sulfónico, ciclo-hexanosulfâmico, salicílico, p-amino-salicílico, 2-fenoxi“ benzoico, e 2-acetoxíbenzoico; sais feitos com sacarina.; sais de metais alcalinos, tal como sais de sódio e de potássio; sais de metais alcalino-terrosos, tal como sais de cálcio e de magnésio; e sais formados com ligandos orgânicos ou inorgânicos, tal como sais de amónio quaternário .

Os sais adicionais apropriados incluem, mas não se limitam a sais de acetato, benzeno-sulfonato, benzoato, bicarbonato, bi-sulfato, bitartrato, borato, brometo, edetato de cálcio, camsilato, carbonato, cloreto, clavula-nato, citrato, di-cloridrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glico-lilarsanílato,' hexilresorcinato, hidrabamina, bromidrato, cloridrato, hidroxinaftoato, iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato-, maleato, mandelato, mesila-to, metílbrometo, metilnitrato, metilsulfato, . mutato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina sal de amónio, oleato, pamoato· (embonato), palmitato, pantotenato, ' fosfatol-difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, ' tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiodeto e valerato de buprenorfina. A presente invenção inclui pró-fármacos do composto da presente invenção. Os pró-fármacos incluem, mas não se limitam a derivados funcionais de buprenorfina que se podem converter facilmente in vivo em buprenorfina. Os processos convencionais para a selecção e a preparação de derivados 17 apropriados de pré-fármacos estão descritos, por exemplo, em "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Composições farmacêuticas 0(s) composto(s) da presente invenção pode ser formulado numa composição farmacêutica. A composição farmacêutica também pode incluir aditivos, tal como um veiculo, conservante, corante, ligante, agente de suspensão, agente de dispersão, um corante, desintegrante, exci-piente, diluente, lubrificante, plastificante aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou qualquer combinação de qualquer um dos anteriores. Além disso, a composição pode ser formulada com um antagonista ou agente de inactivação para prevenir a má utilização do agente activo.

Os veículos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico incluem, mas não se limitam a eta.nol, água, glicerol, gel de aloé vera, alantoína, glicerina, óleos de vitamina A e E, óleo mineral, propionato de miristilo e PPG2, óleos vegetais e solcetal (forma protegida de glicerol) . A composição pode também incluir conservantes apropriados, por exemplo, berizoato de sódio, e outros aditivos que podem tornar a composição mais apropriada para a utilização transdérmica. Os agentes de' dispersão e de suspensão apropriados incluem, mas não se limibam a gomas sintéticas e naturais, tal como goma vegetal, tragacanto, acácia, alginato, dextrano, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, polivinil-pirrolidona e gelatina. Os diluentes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico incluem, mas não se limitam a água. Exemplos de aditivos adicionais incluem, mas não se limitam a sorbitois; talcos; ácidos esteáricos; e fosfato dicálcico. 18

Formas de dosagem unitárias

As formas sólidas de dosagem unitária podem ser preparadas misturando o composto, sal ou derivado. da presente invenção com um veiculo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e qualquer outro aditivo desejado, conforme se descreveu antes. A mistura é misturada até se obter uma mistura homogénea do composto da presente invenção e do veículo e quaisquer outros aditivos desejáveis, isto é, até o composto estar disperso uniformemente por toda a composição.

Polímeros biodegradáveis para controlar a libertação do composto podem também estar incluídos na composição. Estes polímeros incluem, mas não se limitam a ácido poliláctico, poli-epsilori-cáprolactona, ácido poli-hidroxi-butírico, poliortóésteres, poliacetais, polidi-hidro-pira-nos, policianoacrilatos e co-polímeros de bloco reticulados ou anfipáticos de hidrogéis.

Formas de dosagem transdérmicas

As formas de dosagem transdérmicas são formas de dosagem convenientes para a difusão de muitos agentes activos diferentes, efectivos sob o ponto de vista terapêutico, incluindo, mas não se limitando a analgésicos, tal como, por exemplo, analgésicos de opióides. Os analgésicos de opióides típicos incluem, mas não sé limitam a fentanilo, buprenorfina, etorfinas, e outros narcóticos altamente potentes. As formas de dosagem transdérmicas são particularmente úteis para uma difusão programada e uma difusão sustentada de agentes activos. 19

As formas de dosagem transdérmica podem ser classificadas em dispositivos de dosagem transdérmica e composições de dosagem transdérmica. O dispositivo de dosagem transdérmica mais comum é um sistema de difusão transdérmica (adesivo transdérmico) utilizando quer um reservatório de fluidos ou um fármaco num sistema de matriz do adesivo. A composição de dosagem transdérmica inclui, mas não se limita a géis tópicos, loções, pomadas, sistemas e dispositivos de difusão através da mucosa e sistemas de difusão iontoforética (difusão eléctrica). Preferencialmente, a forma de dosagem transdérmica é um adesivo transdérmico. Ás composições farmacêuticas podem ser formuladas como formas de dosagem transdérmica, tal como um sistema de difusão transdérmica (adesivo transdérmico) utilizando quer um reservatório de fluidos ou um fármaco num sistema de matriz do adesivo, um gel tópico,, uma loção, uma pomada, um sistema transmucoso, um adesivo transdérmico e um sistema de difusão iontoforética (difusão' eléctrica). A forma de dosagem transdérmica utiliza-se no regime de dosagem da presente invenção para uma libertação cronometrada ou uma libertação sustentada de buprenorfina.

As formas de dosagem transdérmica de acordo com a presente invenção preferencialmente incluem uma camada de suporte feita de um material aceitável sob o ponto de vista farmacêutico que é impermeável à buprenorfina. A camada de suporte serve preferencialmente como uma cobertura protectora para a buprenorfina e pode também ter uma função de suporte. Exemplos de materiais apropriados para se fazer a camada de suporte são películas de polietileno de alta ou baixa densidade, polipropileno, cloreto de polivinilo, poliuretane, poliésteres tais como poli(ftalato de etile- 20 no), folhas de metal, laminados de folhas de metal dessas películas de polímeros apropriadas, dispositivos têxteis, se os componentes do reservatório não puderem penetrar no tecido devido às suas propriedades físicas e similares. Preferencialmente, os materiais utilizados para a camada de suporte são laminados dessas películas de polímeros com uma folha de metal tal como uma folha de alumínio. A camada de suporte pode ter qualquer espessura apropriada que vai conferir as desejadas funções de protecção e de suporte. Uma espessura apropriada será desde cerca de 10 até cerca de 200 microns. Os materiais desejáveis e a espessura desejada serão evidentes para um técnico. .

Em certos enquadramentos preferidos, as formas de dosagem transdérmica utilizadas de acordo com a presente invenção contêm uma camada que é uma matriz de polímero. Geralmente, os polímeros utilizados para formar a matriz de polímero aceitável sob o ponto de vista farmacêutico são os que são capazes de formar paredes ou revestimentos finos através dos quais os produtos farmacêuticos podem passar a uma velocidade . controlada. Uma lista não limitativa de exemplos de materiais para incluir na matriz de polímero inclui polietileno, polipropileno, co-políraeros de etile-no/propileno, co-polímeros de etileno/acrilato de etilo, co-polímeros de acetato de etilenovinilo, silicones, borracha, homo-, co- .ou polímeros de bloco sintéticos semelhantes à borracha, ésteres poliacrílicos e os seus co-polímeros, poli-uretanos, polí-isobutileno, polietileno clorado, clo-reto de polivinilo, copolímero de cloreto de vinilo/acetato de vinilo, polímeros de polimetacrilato (hidrogel), cloreto, de polivinilideno, poli(tereftalato de etileno), copolímero de etilene/álcool de vinilo, copolímero de etileno-vinil-oxietanol, silicones incluindo co-polímeros de silicone tal como co-polímeros de poli- 21 siloxano-polimetacrilato, polímeros de celulose polímeros (por exemplo, celulose etílica, e ésteres de celulose), policarbonatos, politetrafluóro-etileno e as suas misturas. Exemplos de materiais para inclusão na camada da matriz de polímero são elastómeros de silicone com a estrutura geral de polidimetilsiloxano, (por exemplo, polímeros de silicone). Os polímeros de silicone preferidos reticulam e são aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Outros materiais preferidos para inclusão na camada da matriz de polímero incluem: polímeros de silicone que são co-polímeros reticuláveis com unidades de dimetilo e/ou de dimetilvinil-siloxano que podem ser reticuladas utilizando um catalisador de- peróxido apropriado. Também são preferidos os polímeros que consistem em co-polímeros de bloco à base de estireno e 1,3-dienos (particularmente co-polímeros de bloco lineares de estireno-isopreno de co-polímeros de bloco de estirene-butadieno), poli-isobuti-lenos, polímeros à base de acrilato-e/ou de metacrilato. A camada da matriz de polímero, pode eventualmente incluir um agente de reticulação aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Os agentes de reticulação apropriados incluem, por exemplo, tetrapropoxi-silano. Os sistemas de difusão trasdérmica preferidos utilizados de acordo com os processos da presente invenção incluem uma camada de adesivo para ' fixar a forma de dosagem à pele do paciente por um período de administração desejado, por exemplo, cerca de 2 a cerca' de 8 dias. Se a camada de adesivo da forma de dosagem falha em providenciar a adesão durante o período de tempo desejado, é possível manter contacto entre a forma de dosagem e a pele do paciente com uma fita adesiva, por .exemplo, uma fita cirúrgica. A adesão' da forma de dosagem à pele do paciente pode ser conseguida apenas pela camada de adesivo da forma de dosagem ou em ligação 22 com uma fonte periférica de adesivo, tal como uma fita cirúrgica, mas a forma de dosagem deve aderir preferen-cialmente à pele do paciente pelo período de administração necessário. O- adesivo transdérmico pode incluir uma camada de revestimento da pele contendo o agente activo e tendo um lado de revestimento da pele e um lado de revestimento de topo e uma camada eventual voltada oposta à camada de revestimento de topo contendo um antagonista eventual e/ou um agente de inactivação, que tem um lado virado para a pele e um lado oposto virado para cima. Estas camadas podem eventualmente estar contidas em. lados opostos de uma membrana simples com um lado virado para a pele e o lado oposto virado para cima ou podem estar separadas por mais do que uma membrana sobrepostas umas às outras, em que o lado que encosta à pele da camada exterior virada para a camada de topô da camada interna. Uma camada opcional, que pode ser impermeável ou permeável selectivamente, tendo do mesmo modo um lado virado para a pele e um lado virado para cima, pode separar, compl.etamente ou parcialmente, a camada contendo agente activo da camada contendo o agente inactivo. Uma camada adesiva adicional e/ou uma camada de difusão opcionais, tendo cada uma delas os respectivos lados virados para a pele e virados para cima respecti-vamente, podem cobrir roda ou parte da camada contendo o agente activo·. Uma camada de revestimento opcional com lados voltados para a pele e lados voltados para cima podem cobrir toda ou parte do lado virado para cima ou do lado virado para a pele. da camada que contém o agente de inactivação. A camada adesiva inclui preferencialmente a utilização de qualquer adesivo conhecida na técnica que seja compatível, sob o ponto de vista farmacêutico, com a forma 23 de dosagem e que seja preferencialmente hipoalergénica, tal como polímeros poliacrílicos adesivos, co-polímeros de acrilato (por exemplo, poliacrilato) e polímeros adesivos de poli-isobutileno. Noutros enquadramentos preferidos da presente invenção, o adesivo é um adesivo de contacto sensível à pressão, que seja preferencialmente hipoaler-génico. As formas de dosagem transdérmicas que podem ser utilizadas de acordo com a presente invenção podem eventualmente incluir um agente de melhoria de permeação. Os agentes de melhoria de permeação são compostos que promovem a penetração e/ou a absorção da buprenorfina na corrente sanguínea do paciente. Uma lista não limitativa dos agentes de melhoria da permeação inclui polietileno-glicois, tensioactivos, e similares.

Alternativamente, a permeação da buprenorfina pode ser aumentada por oclusão da forma de dosagem depois da aplicação no sítio desejado no paciente com, por exemplo, uma gaze oclusiva. A permeação pode também ser melhorada se se eliminarem os pelos dos sítios de aplicação, por exemplo, por meio de corte, barbear· ou utilização de um agente depilatório. Outra melhoria da permeação consegue-se pelo calor. Pensa-se que o aumento do calor pode ser induzido por, entre outras coisas, a utilização de uma forma de calor radiante, tal como uma lâmpada de infravermelho, no sítio de aplicação após a aplicação da forma de dosagem transdérmica. Outros meios para melhorar a permeação da buprenorfina tal como a utilização de meios íontoforéticos estão também contemplados dentro do âmbito da presente invenção.

Uma forma de dosagem transdérmica preferida que pode ser utilizada de acordo com a presente invenção inclui uma camada de suporte não permeável feita, por exemplo, de políéster; uma camada de adesivo feita, por exemplo de um 24 poliacrilato; e uma matriz contendo a buprenorfina e outros auxiliares desejáveis sob o ponto de vista farmacêutico tal como amaciadores., melhoradores de permeabilidade, agentes de viscosidade e similares. 0 agente activo, a buprenorfina, pode estar incluído no dispositivo num reservatório do fármaco, na matriz do fármaco ou na camada de fármaco/adesivo. Esta área do adesivo, e a quantidade de agente activo por unidade'de área determina a dose limite, tal como um técnico na matéria pode facilmente determinar.

Certos sistemas de difusão transdérmica preferidos também incluem um agente amaciadof. Os agentes amaciadores apropriados incluem álcoois superiores tais como dodecanol, undecanol, octanol, ésteres de ácidos carboxilicos, em que o componente álcool pode também ser um álcool poli-etoxi^ lado, diésteres de ácidos dicarboxilicos, tais como di-n-butiladiapate, e triglicéridos particularmente triglicé-ridos.de cadeia média dos ácidos caprílico/cáprico ou óleo de côco, que têm provado ser particularmente apropria-dos. Outros exemplos de amaciadores apropriados são álcoois multivalentes, por exemplo, ácido levulinico, glicerol de ácidos caprílicos e 1,2-propanodiol que podem também ser esterifiçados por meio de polietileno-glicois.

Também se pode incluir um dissolvente, de buprenorfina nos sistemas de difusão transdérmica da presente invenção. Preferencialmente, os dissolventes dissolvem a buprenorfina numa medida suficiente evitando assim a formação completa dé sal. Uma lista não limitativa de dissolventes apropriados inclui aqueles que têm pelo menos um grupo ácido. Particularmente apropriados são mono-ésteres de- ácidos dicarboxilicos tal como glutarato de monometilo e adipato de monometilo. Outros compostos aceitáveis sob o- ponto de vista farmacêutico que se podem incluir no reservatório ou 25 na matriz incluem: dissolventes, por exemplo álcoois tal como isopropanol;. agentes de melhoria de permeação tal como os descritos antes; e agentes de viscosidade, tal como derivados de celulose, gomas naturais ou sintéticas, tal como goma de guar e.similares.

Em enquadramentos preferidos, a forma de dosagem transdérmica inclui uma camada protectora removível. A camada protectora· removível.é removida antes da aplicação e pode consistir. num material utilizado para a produção da camada de suporte descrita antes que se torna removível, por exemplo, por meio de um tratamento com silicone. Outras camadas protectoras removíveis/ por exemplo, são politetra-fluoroetileno, papel tratado, alofano, cloreto de polivini-lo e similares. Gêralmente, a camada protectora removível está em contacto com a camada de adesivo e providencia os meios convenientes para manter a integridade da camada de adesivo até ao tempo de aplicação desejado. A composição das formas de dosagem transdérmica utilizada de acordo com a presente invenção e o- tipo de dispositivo utilizado não é considerada critica para o processo da presente invenção, desde que o dispositivo difunda o agente activo, por exemplo buprenorfina, durante o período de tempo desejado e a uma taxa de fluxo desejada e/ou à taxa de difusão desejada da formas de dosagem transdérmica.

Algumas formas de dosagem transdérmica preferidas para serem utilizadas de acordo com a presente invenção estão descritas na patente norte-americana U.S. No. 5.240.711 para Hille, et. al.; {atribuída a LTS Lohmann Terapie-Systeme GmbH & Co.), aqui incorporada como referência. Esses sistemas de difusão transdérmica de buprenorfina 26 podem ser um compósito laminado com uma camada de suporte impermeável contendo buprenorfina, e eventualmente, um melhorador de permeação combinado com um adesivo sensível à pressão. Uma forma de dosagem transdérmica preferida de acordo com a patente de invenção norte-americana U.S. No. 5.240.711 inclui: (i) uma camada de suporte de poliéster que é impermeável à buprenorfina; (ii) uma camada de adesivo de poliacrilato; (iii) uma camada de poliéster de separação; e (iv) uma matriz contendo buprenorfina, um dissolvente para a buprenorfina, um amaciador e um adesivo de poliacrilato. O dissolvente da buprenorfina pode ou não estar presente na formulação final. O dispositivo de difusão transdérmica ali descrito inclui uma camada de suporte que é impermeável à substância activa, uma camada do reservatório do adesivo sensível à pressão e, eventualmente, uma camada protectora removível. Preferencialmente, a camada do reservatório inclui cerca de 10 até cerca de 95 % (em peso) de material polimérico, cerca de 0,1 a cerca de 4 0 % (em peso) de amaciador, cerca de 0,1 a cerca de 30 % (em peso) de buprenorfina. Pode-se incluir um dissolvente para a base de buprenorfina ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico numa percentagem de cerca de 0,1 a cerca de 30 % (em peso).

As formas de dosagem da presente invenção podem também incluir um ou mais agentes de inactivação. A expressão "agente de inactivação" refere-se a um composto que inactiva ou reticula o agente activo, de modo a diminuir o abuso potencial da forma de dosagem transdérmica. Exemplos não limitativos de agentes de inactivação incluem, mas não se limitam a agentes de polimerização, fotoiniciadores, e formalina. Exemplos de agentes de polimerização incluem di-isocianatos, peróxidos, di-imidas, diois, triois, epóxidos, cianoacrilatos, e monómeros activados por UV. 27

Geralmente, as preparações tópicas contêm de cerca de 0,01 a cerca de 100 % em peso e preferencialmente de cerca de 3 a cerca dé 80 % em peso de buprenorfina, com base no peso total de 100 % da preparação tópica. Geralmente, as formas transdérmicas de dosagem contêm de cerca de 0,01 a cerca 100 % em peso e preferencialmente de cerca de 3 a cerca de 50 % em peso do composto, com base no peso total de 100 % da dosagem. 0 processo da presente invenção preferencialmente administra buprenorfina de uma forma que leva a um aumento gradual da concentração de buprenorfina no plasma do paciente. Num enquadramento· preferido, o perfil do plasma obtido por este ' processo da presente invenção pode ser descrito como se segue: (a) a concentração média .de buprenorfina no .plasma 24 horas após a administração está entre 10-100 pg/ml, preferencialmente .20-50 pg/ml; (b) a concentração média de buprenorfina no plasma 72 horas após a administração está entre 25-200 pg/ml, preferencialmente 40-100 pg/ml; (c) a concentração média de buprenorfina no plasma 144 horas após a administração está entre 100-250 pg/ml, preferencialmente 150-200 pg/ml; e (d) a concentração média de buprenorfina no plasma 168 horas após a administração está entre 400-1000 pg/ml, preferencialmente pelo menos 500 pg/ml, ou uma concentração superior consoante as necessidades do paciente. A presente invenção também tem por objecto um processo de tratamento da depressão num paciente humano, que compreende a administração de buprenorfina transdermica-mente ao paciente por meio da aplicação, na pele do paciente, de um sistema de difusão trasndérmica e. mantendo o sistema de difusão trasndérmica em contacto com a pele do paciente durante pelo menos 3 dias, mantendo o sistema de 28 difusão trasndérmica uma taxa média relativa de difusão de cerca de 3pg/hr a cerca de 200 pg/hr, de tal modo que se consigam as seguintes concentrações médias no plasma: (a) uma concentração média no plasma entre cerca de 0,3 até cerca de 200 pg/ml a cerca de 6 horas depois do inicio do intervalo' de dosagem; (b) uma concentração média no plasma entre, cerca de 3 até cerca de 400 pg/ml a cerca de 12 horas depois do início do intervalo de dosagem; (c) uma concentração média no plasma entre cerca de 7 até cerca de 1000. pg/ml a cerca de 24 horas depois do início do intervalo de dosagem; (d) uma concentração média no plasma entre cerca de 13 até cerca de .1200 pg/ml a cerca de 36 horas depois do inicio do intervalo de dosagem;, (e) uma concentração média no plasma entre cerca de 16 até cerca de 1500 pg/ml a cerca de 48 horas depois do inicio do intervalo de dosagem; (f) uma concentração média no plasma entre cerca de 20 até cerca de 1500 pg/ml a cerca de 60 horas depois do inicio do intervalo de dosagem; (g) uma concentração média no plasma entre cerca de 21 até cerca de 1600 pg/ml a cerca de 72 hóras depois do inicio do intervalo de dosagem; e (h) uma concentração média no plasma entre cerca de 19 até cerca de 1600 pg/ml durante pelo menos 48 horas. A . presente invenção também tem por objecto a manutenção do sistema de difusão transdérmica de bupre-norfina em contacto com a pele do paciente de tal modo que se mantenham as seguintes concentrações médias no plasma: (a) uma concentração média no plasma entre cerca de 23 até cerca de 1500 pg/ml a cerca de 96 horas depois do inicio do intervalo de dosagem; (b) uma concentração média no plasma entre cerca de 23 até cerca de 1500 pg/ml a cerca de 120 horas depois do inicio do intervalo de dosagem; (c) uma concentração média no plasma entre cerca de 22 até cerca de 29 1400 pg/ml a cerca de 144 horas depois do início do intervalo de dosagem; e uma concentração média no plasma entre cerca de 19 até cerca de 1200 pg/ml a cerca de 168 horas depois do início do intervalo de dosagem.

As preparações tópicas normalmente contêm um agente de suspensão e eventualmente um agente anti-espuma. Essas preparações tópicas podem ser purgantes líquidos, soluções alcoólicas, toalhitas tópicas, cremes de limpeza, géis para a pele, loções para a pele, e champôs em creme ou formulações em gel (incluindo, mas não se limitando a. soluções e suspensões) aquosas. 0 composto da presente invenção também pode ser administrado sob a forma de sistemas de difusão de liposomas, tal como pequenas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamèlares e multilamelares que podem ser incluídas no dispositivo.transdérmico ou na composição transdérmica. Os liposomas podem ser formados por uma variedade de fosfolípidos, tal como colesterol, estearilamina ou fosfa-tidilcolinas. A forma de dosagem transdérmica pode ser formulada por qualquer processo conhecida na técnica e pode ser administrada conforme sugerido. Essas formulações estão descritas nas patentes norte-americanas D.S. 4.806.341; 5.240.711; e 5.968.547.

Administração

As formas de dosagem unitárias da presente invenção são administradas a um paciente que sofra de depressão, eventualmente também de dor. Num enquadramento, o paciente é um idoso. As formas de dosagem unitárias da presente 30 invenção podem ser administradas num regime de dosagem definido que compreende vários períodos de dosagem distintos de modo a obter^se uma actividade óptima, ao mesmo tempo que se minimiza qualquer toxicidade potencial. Um período de dosagem é o tempo durante o qual uma das formas de dosagem transdérmica da série é administrada ao paciente, e o regime de dosagem consistirá num período de dosagens separadas para a administração de cada uma das formas de dosagem transdérmica da série.

Num enquadramento, o processo envolve a administração ao paciente de uma. quantidade efectiva sob o ponto de vista analgésico de buprenorfina num regime de dosagem que compreende a administração ao. paciente de uma série de formas de dosagem transdérmica que compreendem dosagens graduadas e crescentes de buprenorfina. Preferencialmente, o regime de dosagem compreende· as etapas . de:. (a) administração ao paciente de uma primeira forma de dosagem transdérmica contendo buprenorfina para um primeiro período de dosagem; (b) administração ao paciente de uma segunda forma de dosagem transdérmica contendo buprenorfina para um segundo período de dosagem, em que a segunda forma de dosagem compreende a mesma dosagem ou uma dosagem maior de buprenorfina do que a primeira forma de dosagem; e (c) administração ao paciente de uma terceira forma de dosagem transdérmica contendo buprenorfina para um terceiro período de dosagem, em que a terceira forma de dosagem compreende uma dosagem maior de buprenorfina do que a segunda' forma de dosagem. Assim, por exemplo, a primeira forma de dosagem transdérmica na série pode ser utilizada pelo .paciente durante três dias consecutivos. Após a remoção, segunda forma de dosagem pode então ser utilizada pelo paciente durante mais sete dias consecutivos. Num enquadramento preferido, o período total de tratamento do ' regime de 31 dosagem é de seis dias até à dose desejada, isto é, atinge-se o nível da- terceira dose. Pode-se manter indefinidamente esta- dose. Se for necessário aumentar a dose, então a dose deve ser aumentada num intervalo apropriado, por exemplo, de três em três dias. . Num enquadramento específico, a primeira ' forma de dosagem compreende até 5 mg de buprenorfina, o primeiro período de dosagem é de pelo, menos 2 dias; a segunda forma de dosagem compreende até 10 mg de buprenorfina, o segundo período de dosagem é de pelo menos 3 dias; a terceira forma de dosagem compreende até 20 mg de buprenorfina e o terceiro período de dosagem é de pelo menos 2 dias. Num outrò enquadramento específico, o primeiro e o Segundo períodos de dosagem são de cerca.de 7 dias cada.

Noutro enquadramento, podem administrar-se as dosagens subsequentes. Por exemplo, se o nível alvo para o tratamento para a depressão é atingido com o terceiro período de dosagem, a terceira forma de dosagem pode ser administrada continuamente durante um período indefinido de tempo, mudando os adesivos com uma frequência que se estende desde de 2 em. 2 dias até de 10 em 10 dias ou semanalmente. Se for necessário para aliviar ma is a depressão e/ou a dor, podem utilizar-se formas de dosagem subsequentes incrementalmente partindo de 30 mg de buprenorfina e 40 mg de carga de buprenorfina. A dosagem de buprenorfina pode variar de acordo com uma variedade de factores tal como o estado de doença subjacente, o estado clínico individual, o peso, o sexo e a idade e o modo de administração. O regime de dosagem selecciona-se de acordo com uma variedade de factores incluindo tipo,, espécies, idade, peso, sexo e condição 32 clínica do; a severidade do estado clínico a ser tratado; a via de administração; as funções renais e hepática do paciente; e o composto particular utilizado. Um médico com as competências habituais podem facilmente determinar e prescrever a quantidade efectiva do fármaco necessária para prevenir, contar ou parar o progresso da depressão. A precisão optimizada para alcançar as concentrações- de buprenorfina dentro do intervalo que produz eficácia sem toxicidade requer um regime com base na cinética da disponibilidade de buprenorfina para atingir os sítios. Isto envolve considerações sobre a absorção, distribuição, metabolismo, é excreção de buprenorfina.

Os adesivos transdérmicos podem ser colocados, por exemplo, na parte superior do braço/ombro direitos, na parte superior do braço/ombro esquerdos, no tórax anterior direito (sub-clavicular) , no tórax anterior esquerdo (sub-clavicular), na linha axilar anterior inferior direita, na linha axilar anterior inferior esquerda, na zona dorsal direita superior, na zona dorsal esquerda superior, ou na linha axilar média no quinto espaço intercostal. Podem-se administrar ou não doses repetidas no mesmo local de cada vez. A administração "sequencial" de um adesivo transdér^ mico inclui a situação em que -uma primeira forma de dosagem é retirada antes de se administrar um segundo adesivo, assim como regimes de administração mais fracos. Assim, num enquadramento, um paciente põe apenas um adesivo trans-dérmico de cada vez. Noutro enquadramento, a administração de dois adesivos sequenciais é mais fraca, caso em que o paciente pode pôr dois adesivos que contêm a mesma dose ou doses diferentes para um determinado período, por exemplo, 33 até um dia, antes do primeiro adesivo administrado ser removido.

Ainda noutro enquadramento, administra-se simultâneamente a um paciente dois adesivos transdérmicos para se atingir um nível de dosagem particular de buprenorfina, por exemplo, dois STDB 5 para se atingir um nível de dosagem total de 10 mg de buprenorfina.

As formas de dosagem utilizadas no processo da presente invenção podem ser administradas isoladamente ou em combinação com outros agentes activos. Para o tratamento de combinação com mais do que um agente activo, em que esses agentes activos estão em formulações de dosagem separadas, os agentes activos podem ser administrados ao mesmo tempo, ou cada um deles pode ser administrado separadamente em momentos coordenados. A quantidade da dose pode ser ajustada quando combinada com outros agentes activos tal como se descreveu antes. Por outro lado, as formas de dosagem unitárias destes vários agentes activos podem ser optimizadas independentemente e combinadas para se obter um resultado em sinergia em que a. patologia ou a situação clínico sejam mais reduzidas do que o que se passaria se , qualquer um dos agentes activos fosse usado isoladamente.

EXEMPLOS

Os exemplo(s)' que se seguem são entendidos apenas como exemplificativos e não limitam o âmbito da presente invenção ou das reivindicações em anexo;

Exemplo 1: Eficácia do STDB para aliviar a depressão em pessoas idosas 34

Este exemplo descreve uma avaliação piloto, aleatória, duplamente cega da eficácia de STDB versus placebo (com uma terapia de acção curta com opióides em ambos os grupos) com efeitos benéficos associados à gestão de analgésicos em idosos. 0 objectivo do estudo foi explorar uma experiência de resultados diferenciais na saúde de residentes com dor crónica que receberam cuidados usuais com analgésicos ou os cuidados usuais mais STDB, incluindo saber se a buprenorfina transdérmica alivia a depressão. 0 estudo é um ensaio duplamente cego, aleatório, de elementos paralelos, controlado por um placebo, utilizando 50 pacientes em cada grupo.

Grupo de Pacientes. Recrutaram-se pessoas idosas residentes num lar para idosos/num ambiente de vivência assistida, com dor crónica, não maligna de origem músculo-esquelética. O paciente tem uma instrução permanente para 2-6 comprimidos/cápsulas por dia de Darvocet, Darvon, Tylenol #3, ' Tylox, Percocet, Percodan, Lortab, Ultram, Vicodin, Lorcet ou Zydone, e que tenha tomado entre 5 e 42 comprimidos/cápsulas nos 7 dias anteriores ao .inicio do protocolo mas não mais do que o equivalente a 90 mg de morfina oral em.qualquer dos dias. 0 indivíduo relata uma classificação do residente de "média da dor nas Últimas 24 horas" > 4 (escala de 0-10) em 3 do total de 7 dias. 0 paciente tem; uma pontuação > 60 no Exame do Estado Mini-mental Modificado (3MS), e uma. acuidade mental suficiente para participar no estudo e é também' capaz de responder às questões do estudo..0 residente deseja' ter .uma melhoria para as suas dores.

Processos de dosagem. A medicação de ensaio ou é um sistema de difusão trasndérmica de buprenorfina contendo 5, 10, ou 20 mg de buprenorfina (STDB 5, 10, ou 20; Purdue Pharma L.P.), ou referência/placebo (STDB 5, 10 ou 20 sem 35 buprenorfina), Cada paciente é aleatório em relação a qualquer um dos STDB ou ao placebo.

Dado que se trata de residentes idosos numa vivência supervisionada, pode ser preciso que os elementos da equipa do estudo contactem uma ou mais vezes para estabelecer uma adequada avaliação inicial. Durante o período de rastreio, os residentes devem ter tomado entre 5 e 42 unidades. de opióides de curta acção na semana anterior (mas. não mais do que o equivalente de 90 mg de morfina oral em qualquer um dos dias) e classificaram a sua dor média nas últimas 24 horas como > 4 (0-10) em 3 do total de 7 dias para ser envolvido no estudo. 0 dia 0 será o dia de tornar os grupos aleatórios independentemente do número' de contactos necessários para completar as avaliações iniciais.

Cada residente começará o estudo (Dia 0) . No dia 0, depois das avaliações iniciais estarem completas, os residentes receberão que 5 mg de STDB ou um placebo adequado e continua-se com uma terapia com opióides de curta acção nos cuidados usuais de pré-aleatorizáção. 0 TDS será aplicado de 7 em 7 dias ao longo do estudo a menos que a titulação com uma dose diferente esteja garantida. Os pacientes que estão normâlmente a tomar outros calmantes do SNC, incluindo, benzodiazepinas, sedativos, hipnóticos, produtos para anestesia geral, outros analgésicos opióides, fenotiazinas, anti-eméticos e álcoois que actuam central-mente, devem ser doseados com cautela. Os residentes que começam com STDB devem ser monitorizados quanto à depressão respiratória, hipotensão, e excesso de sedação. A terapia do estudo será padronizada ao longo dos 18 dias até a um controlo aceitável da dor. É necessário um mínimo de 72 horas (3 dias) em cada dose antes de se poder 36 considerar a padronização para um nível superior. Começando no dia 3, se a dor média do residente nas últimas 24 horas for > 4 (0 — 10) e se se considerar a existência de efeitos colaterais como tolerável, o residente será padronizado quer para um STDB de 10 mg ou um placebo adequado. O acesso à terapia com opióides de curta acção dos cuidados usuais continua ao longo do estudo.

Começando três dias após a padronização a partir de uma dose de 5 mg, pediu-se aos' residentes com' uma dose de 10 mg (ou o correspondente placebo) para classificar a sua dor. média nas últimas ' 24 horas (0-10) '. Se a classificação for > 4 . e os efeitos colaterais experimentados forem toleráveis, far-se-á um padrão para oresidente"quer de 20 mg de um STDB ou θ' correspondente placebo. O investigador pode escolher um intervalo sobre-padronizado ruais lento mas toda a super-^padronização deve estar completa no Dia Í8. Antecipou-se que os residentes teriam um regime de dosagem para uma dor média < 4 (gestão eficaz da dor) dentro do constrangimento da experiência de efeitos colaterais. O residente deve usar o novo STD até à próxima aplicação do STD, altura em que o esquema usual de aplicação deve ser reduzido. Os residentes- podem ajustar a dose para um nível mais baixo todas as semanas se tiverem que lidar com os efeitos colaterais conhecidos dos opióides. Os residentes podem estar nos 5, 10, ou 20 mg de BIDS ou do correspondente placebo no final do período de ajustamento da dose.

No fim do período de ajustamento da dose ou em qualquer momento o investigador decide se o residente está a experimentar uma gestão eficaz da dor, o residente continuará a receber a dose de STDB e o sistema será substituído de 7 em 7 dias através de um dos elementos da equipa do estudo. A colocação do STD deve ser rotativa. 37

Todos os residentes continuara a ter os seus habituais cuidados com opióides de acção curta, disponíveis, para serem utilizados quando solicitado como está transcrito na receita médica e no registo da medicação.

Aplicação do STDB. 0 processo ·. de aplicação que se segue é o seguinte. Os sítios do corpo seleccionados devem ser relativamente pelados e limpos. Se o sítio indicado for muito peludo, os pêlos devem ser cortados, NÃO barbeados; se for necessária a limpeza, deve-sé limpar o sítio apenas com água limpa. Não de.utilizam álcoois, óleos, loções, ou sabões. Deixa-se a pele completamente seca. Retíra-se o STD da bolsa de folha metálica. Rasga-se para abrir a bolsa com um pequeno corte, tendo cuidado para não rasgar o interior do STD. Enquanto se segura a parte mais pequena do suporte de protecção, retira-se a parte maior do suporte e aplica-se o STD à pele, começando pela zona . exposta. Depois retira-se a porção mais pequena do suporte de protecção e completa-se a colocação. Aplica-se o STD num dos sítios seguintes: Na parte superior do braço/ombro direito, Na parte superior do braço/ombro esquerdo, tórax anterior direito (sub-clavicular), tórax anterior esquerdo (sub-clavicular), linha axilar anterior inferior direita, linha axilar anterior inferior esquerda, zona dorsal superior direita, zona dorsal superior esquerda. Cada STD subsequente deve ser aplicado a um dos sítios listados antes que não tenha- sido utilizado para qualquer uma das aplicações anteriores de STD. Uma vez no lugar, pressionar o STD para baixo com a palma da mão durante aproximadamente 45 segundos. Isto assegura a adesão à volta dos bordos. Não friccione o STD. Só se pode utilizar um STD de cada vez.

AvaJ-iação da Depr&ssão. A Escala de Depressão Geriátrica SF, uma escala de depressão geriátrica de 15 38 questões (Sheikh et al., Clin Gerontol 1986; 5: 165-73), é administrada no inicio e na semana 6 {entre os dias 40 e 42, no memo dia que os Testes da Função Cognitiva, ver a seguir). As.questões incluídas são:

Sim NÃO SIM Não SIM Não SIM Não Sim NÃO SIM Não Sim NÃO SIM Não SIM Não SIM Não Sim NÃO SIM Não Sim NÃO SIM Não. SIM Não

Basicamente está satisfeito com a sua vida?

Abandonou muitas das suas actividades e interesses?

Sente que a sua vida é vazia?

Aborrece-se frequentemente?

Está de bom humor na maior parte do tempo?

Tem medo que alguma coisa má lhe aconteça?

Sente-se feliz na maior parte do tempo?

Sente-se muitas vezes desprotegido?

Prefere ficar em casa em vez de sair e fazer coisas novas?

Acha que tem mais problemas com a sua memória do que os outros?

Acha que é maravilhoso estar vivo?

Acha que não serve para. nada no estado que agora está?

Sente-se cheio de energia?

Achá que a sua situação é sem esperança?

Acha que a maior parte das pessoas estão numa

Situação melhor do que você stá? Dá-se 1 ponto para cada resposta em letras maiusculas. No início fornece-se também um teste com uma Única Questão (UQ) , também se fornece no início um instrumento com uma única questão para avaliar o estado da depressão (Williams et al., Am J Med-1999; 106: 36-43), ("Sentiu-se triste ou deprimido, na maior parte do tempo no último ano?").

Avaliação da Hipotensão Ortostática. Define-se a hipotensão ortostática como uma queda da pressão sanguínea (PS) sistólica de 20 mm Hg ou mais e/ou uma queda da PS diastólica de 10 mm Hg ou mais nos três minutos após a pessoa se pôr em pé vindo de uma posição deitada (Luukinen 39 et al., Arch Int Med 1999; 159; 273-280; Kinney et al., AACN's clinicai reference guide, Mosby, 4a ed., 1998, p. 285-7;' Potter, Mosby, 4a ed., 1997, p. 633; Kenny et al., Clin Geriatrics 2000; 8: 1-4).

Avaliações periódicas. Em três de cada sete dias, pedir-se-á aos residentes para avaliarem o seguinte: Intensidade média da dor nas últimas 24 Horas (0 = sem dor, 10 = dor tão forte quanto se possa imaginar); Qualidade do sono na última noite (1 = excelente, 2 = boa, 3 = moderada, 4 = fraca, 5 = muito fraca); Número de vezes que acordou devido à dor na última noite; Aceitabilidade da terapia analgésica (1 = excelente, 2 = boa, 3 = moderada, 4 = fraca, 5 = muito fraca); Estado do intestino: o coordenador irá documentar-se se o residente teve movimentos do intestino nas últimas 24 horâs.

Avaliações da gestão da dor. Para a avaliação da dor é importante passar tempo com os residentes em várias ocasiões se necessário e compreender que os residentes podem expressar "dor" como "desconforto" ou "doloroso" ou noutros termos (Parmelee, em: Lawton MP, Teresi J (Eds.), Annual Review of Gerontology and Geriatrics, New York: Springer; 1994,. p. 281-301). Utilizar-se-ão vários tipos de questões para avaliar a dor e a aflição da dor de modo que o responsável possa identificar as questões que são mais sensíveis ào efeito . do tratamento analgésico e mais compreensível e significativo para os residentes para estudos futuros. A· identificação de todos os sítios da dor e, se for em mais do que um sítio., o sítio com a pior dor utilizando o Mapa' da Dor de McGill Modificado (Lichtenstein et al., J Gerontol 1998; 53: M361-71). As questões acerca da dor média e da dor pior e do' alívio da dor, são retirados do Inventário Resumido da Dor modificado (em: 40

Vibbert S, Migdail KJ, Strickland D, Youngs MT, (Eds,), The 1995 medicai outcomes and guidelines sourcebook, New York, NY, Faulkner & Gray, Inc., 1994, p, 269-270). As questões acerca da interferência da dor com as actividades são do Medicai Outcomes Study Pain Evaluation (Stewart A, Ware J, (Eds.), Measuring functioning and well-being the medicai outcomes study approach, Durham e London: Duke University Press; 1992).

Testes da Função Cognitiva. A função cognitiva será avaliada no inicio (Dia 0), Dia 28, e no fim do estudo (entre,osDias 40 e 42) para avaliar se houve alterações do estado cognitivo associado com a terapia com opióides e os níveis da dor. Há relatórios publicados sobre as deficiências cognitivas associadas com a dor crónica particularmente nas áreas da atenção, velocidade de entendimento e velocidade psicomotora (Bellami et al., J Rheumatol 1988; 15: 1833-40). Por. isso,, estão incluídos os testes . que avaliam a atenção, concentração, e velocidade de' entendimento.

As Listas de Dígitos Aleatórios para o Teste dos Pares (Apêndice P) são incluídas para medir a atenção focada: dos residehtes (Dígitos Para a Frente) e a memória em funcionamento (Dígitos, para trás) .· Estes, testes são sensíveis a alterações da- atenção e da concentração. Incluem-se também testes para medir a atenção e a sequenciaçâo (Teste de fazer Riscos Parte A, ou "TFR", TMT na terminologia inglesa). É um teste amplamente reconhecido para medir as alterações da função cognitiva. Estão disponíveis formas alternativas tanto para as listas de dígitos para o teste dos pares como para o TFR, que serão utilizadas para minimizar efeitos práticos. 41

Estatísticas. Realizar-se-á programação e as análises estatísticas utilizando o SAS (SAS'Institute, Cary, NC). A menos que seja especificado doutro modo, todos os testes estatísticos serão realizados como testes bilaterais com um nível de significânciâ dê α = 0,05 para os efeitos principais e α = 0,10-para as interacções.

Lisboa, 30 de Junho de 2008 42

Claims (21)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de buprenorfina para o fabrico de um medicamento caracterizado pelo facto de estar sob uma forma de dosagem transdérmica para o tratamento da depressão, aliviando assim um ou mais sintomas de depressão no paciente, em que a buprenorfina é o único agente activo para o tratamento da depressão.
2. 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracte- . rizada'pelo facto de a forma de dosagem transdérmica se seleccionar no, grupo que consiste num dispositivo de dosagem transdérmica e uma composição de dosagem transdérmica.
3. 3. Utilização de· acordo com a reivindicação 2, caracte- rizada pelo facto de o dispositivo de dosagem trans- . dérmica ser um . sistema transdérmico que comanda a difusão.
4. 4. Utilização de acordo com a reivindicação. 2, caracte- r.izada pelo facto de a composição de dosagem transdérmica se seleccionar no grupo que consiste num gel tópico, numa loção, numa pomada, num sistema da transmucosa, num dispositivo da transmucosa, e num sistema de difusão iontoforético.
5. 5. Utilização de acordo com a, reivindicação 1, caracte- rizada pelo facto de a forma de dosagem transdérmica compreender de 5 a 40 mg de buprenorfina.
6. 6. Utilização de acordo com a reivindicação 5, caracte- rizada pelo facto de o grau de erro para a quantidade de buprenorfina medida estar dentro de 20 %, prefe- 1 rencialmente dentro de 10 %, e mais preferencialmente dentro de 5 % de um dado valor ou intervalo de valores.
7. 7. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizada pelo facto de os sintomas se seleccionarem no grupo que consiste em humor triste persistente, perda de interesse ou prazer por actividades que em tempos podem ter sido agradáveis, alterações significativas do apetite ou perda de peso, dificuldades em dormir ou excesso de sono, abrandamento da actividade física, agitação, perda de energia, sentimento de nada valer a pena, culpas sem razão, dificuldade de pensamento ou de concentração, e pensamentos recorrentes de morte- ou de suicídio.
8. 8. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizada pelo facto de a depressão ser classificada como depressão refractária.
9. 9. Utilização de acordo com . a reivindicação 1, caracte-rizada pelo facto de o paciente ser um paciente idoso.
10. 10. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizada pelo facto de, compreender a etapa de administração da forma de dosagem transdérmica pelo menos uma vez.
11. 11. Utilização de acordo com a reivindicação 10, caracte-rizada pelo facto de compreender a repetição da etapa de administração da forma de dosagem transdérmica. pelo menos 6 vezes.
12. 12. Utilização de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo facto de a etapa de repetição .ser realizada de 3 em 3 - de 7 em 7 dias. i 2
13. 13. Utilização de buprenorfina para o fabrico de um medica mento caracterizado pelo facto de se administrar sequencialmente sob a forma de um primeiro, um segundo e um terceiro dispositivo de dosagem transdérmica, em que o terceiro dispositivo de dosagem transdérmica contêm uma dose mais elevada de buprenorfina do que os dispositivos da primeira e da segunda dosagem, para o tratamento de depressão, aliviando assim um ou mais sintomas de depressão no paciente, em que a buprenorfina é o único agente activo para o tratamento da depressão.
14. 14. Utilização de acordo com a reivindicação 13, caracte- rizada pelo facto de o primeiro dispositivo de dosagem ' não conter mais do que 5 mg.de buprenorfina, o segundo dispositivo de dosagem não conter mais do que 10 mg de buprenorfina e administrar-se durante um período de dosagem de três dias, e o terceiro dispositivo de dosagem conter pelo menos 20 mg de buprenorfina e ser administrado durante um período de dosagem de pelo menos 2 dias.
15. 15. Utilização de acordo com a reivindicação 13, caracte- rizada pelo facto de o primeiro dispositivo de dosagem não conter mais do . que 10 mg de buprenorfina, o segundo dispositivo de dosagem não conter mais do que 20 mg de buprenorfina e administrar-se durante um período de dosagem de três dias, e o terceiro dispositivo de dosagem conter pelo menos 30 mg de buprenorfina e ser administrado durante pelo menos 2 dias..
16. 16. Utilização de acordo com a reivindicação 13, caracte- 'rizada pelo facto de o primeiro- dispositivo de dosagem não conter mais do que 20 mg de buprenorfina, o segundo dispositivo de dosagem não conter mais do que 3 30 mg de buprenorfina e administrar-se durante um período de dosagem de três dias, e o terceiro dispositivo de dosagem .conter pelo menos 40' mg de buprenorfina e ser administrado durante um período de dosagem de pelo menos 2 dias.
17. 17. Utilização de acordo com a reivindicação 13., caracte- rizada pelo facto de o segundo dispositivo de dosagem ser administrado entre 3 e 7 dias após o primeiro dispositivo de dosagem.
18. 18. Utilização de acordo com a reivindicação 17, caracte- rízada pelo facto' de o terceiro dispositivo de dosagem ser administrado entre 3 e 7 dias após o segundo, dispositivo de dosagem.
19. 19. Utilização de acordo com a reivindicação 18, caracte- rizada pelo facto de compreender a repetição da administração do terceiro dispositivo de dosagem pelo menos uma vez.
20. 20. Utilização de acordo com a reivindicação 19, caracte- rizada pelo facto de compreender a repetição da administração do terceiro dispositivo de dosagem pelo menos 4 vezes.
21. 21. Utilização de acordo, com a reivindicação 13, caracte- rizada pelo facto de o paciente ser um paciente idoso. Lisboa, 30 de Junho de 2008 4