PT107201A - Método de obtenção de géis hidrosoluveis a partir de príncipios activos com actividade farmacológica - Google Patents

Abstract

A PRESENTE INVENÇÃO CENTRA-SE NA OBTENÇÃO DE GÉIS AQUOSOS BASEADOS EM PRINCÍPIOS ACTIVOS COM ACTIVIDADE FARMACOLÓGICA, OS QUAIS APRESENTAM ORIGINALMENTE REDUZIDA SOLUBILIDADE EM MEIO AQUOSO. OS PRINCIPIOS ACTIVOS E FÁRMACOS UTILIZADOS POSSUEM FUNÇÕES DO TIPO ÁCIDO CARBOXILICO, SULFONICO OU FOSFONICO, AS QUAIS SÃO TRANSFORMADAS EM SAIS NA PRESENÇA DE SUPERBASES ORGÂNICAS A COMBINAÇÃO DE UM ANIÃO (DERIVADO DO PRINCÍPIO ACTIVO) COM UM CATIÃO (SUPERBASE ORGÂNICA PROTONADA) RESULTA EM SAIS CUJA SOLUBILIDADE EM ÁGUA É AUMENTADA DE FORMA MUITO SIGNIFICATIVA PERMITINDO A OBTENÇÃO DE GÉIS AQUOSOS. O APIKA ENTRE PRINCÍPIO ACTIVO E SUPERBASE ORGÂNICA DEVE SER ESCOLHIDO DE MODO A PERMITIR QUE O SAL SEJA A ESPÉCIE ALTAMENTE MAIORITÁRIA NO EQUILÍBRIO QUÍMICO, O QUE PODE SER ALCANÇADO DE ACORDO COM A ESCOLHA APROPRIADA DA SUPERBASE.

Description

Descrição.: "Método de obtenção de géis hidrosolúveis a partir de princípios activos com actividade farmacológica"

Campo da Invenção Ά presente invenção situa-se nas áreas da Química Farmaceut ioa. e iMedicinal e da Química Orgânica de acordo com o desenvolvimento de géis hidrosolúveis obtidos a partir da combinação de diferentes sais orgâniços const! tuidos por prineipios: activos com actividade farmacológica e uma quantidade controlada de água.

Antecedentes da Invenção

Para a aplicação electiva de fàrmacos é importante ter em conta diferentes parâmetros tais como a sua actividade biológica e a; sua biodísponibilidade> Hesse sentido é importante que O principio active tenha uma solubilidade em agua elevada. Uma grande percentaqem de potenciais ruivos f ármacós nãg passam da fase 11 de 1es Ces porque ap resentam reduzida solubilidade em água e baixa permeabilidade. Existem alguns ;métodos descritos na literatura que visam reduzir ou eliminar probi emas relacionados com a bai xa solubilidade dei fàrmacos em agua cie onde se destacam:

Dispersão...........Sólida : Método que visa melhorar a biodisponlbilidade do principio active usando um transportador que: o incorpora* resultando na mudança de um estado o r i st a .11 no para um. estado amorfo I even do a soluo.i.1 idades aquosas mais elevadas e consequentomente a táodisponibiIidades superiores. Este mèto do apresenta como desvantagens a estabilidade.....do API, reprodutibi1 idade das propriedades fisicο-quim i c a s s problemas relacionados eom & scá ]e-up. Informação complementar sobre: o método de dispersão sóiida detalhado nas referências: J. Pbarm. Sei. 88, (1999) 1058-1066. ; J. Dispersion Sei, Teci. 30, (2009) 1458-1173.

Hidrogèis : Método que para além de permitir o aumento da biodispo:nibilidade:, permite uma libertação controlada do fármoco, possuindo para o efeito transportadores baseados em: a ) Polinseres: J. Polya. Sei. ; Part Ar Polyafer Chemistry. 47 (200:9) 5929-5946.; Palym, Adv. Techno 1. 21 (2010) 27-47; J. Polym Sc i. :: Part S; Polymer Physics. 50 (2012) 881-903. :b) Moléculas de baixo peso molecular:: Por. J. Õrg, Chem. :(:2005) 3615-3631. ; Chem. Pev. 104 (2004): 12:01-1217. e) o :próprio1 API:: Chem. Commtm(2001) , 208- 209.; Tetramdrm Lett. 47 {2006): 7153-7156.; Cham:. Soe,

Meu. 38 (20095 88 3-891.

Obtenção- de sais: Ê possível e muito comum aumentar a biodispoti:b:liidade do principio act iao transformando-o num sal. bestes processos o catião rnais comum e o: 3Ódio:, sendo o cloreto o an Ião ma Is ut.il irado em combina pâo: com o princ1 pio activo.

Kama perspective diferente:, muitos saís., moléculas neutras ou solvatadas: apresentam-se na: fbxmd cristalina, sendo uma forma de apresentação do fármaco em que as aqáncxas governamentais e industrias confiam. Potenciais problemas estão relacionados com Os dl f crentes: o o 1. imor 1 os e conversão ...................p ó I i mó r: f 1 o a ç om : o temp o... .as s oci a db s a: f:o r ma c r i s tai i n a ....................................... 0: problema reside nas diferente® bioact ívidades e biodisponibilidades associadas a uma determinada forma polimórfíca. Considerando este facto, cada polimorfo aspectΓ1 co pode ser patenteado: de modo: independente. Neste contexto, todos; os processos quê permitam; a obtenção de géis aquosos contendo o principio active podem contribuir no sentido de ; evitar constr«ugimnnlos legais:, Ao mesmo tempo através de uma escolha apropriada do catião e aniâo è possível uma melhor biodisponibilidaáe e consequentémente menores doses de principio active a serem requeridas. A presente invenção circunscreve-se a um processo de .....................si nv.ese.......simpi es.......e.......eficaz.......que.......visa.......a.......oJo t e nq ao.......de.......s: a i a.................. derivados de princípios actives contendo funcionaiidade acido carboxíiico, sulfonieo e/ou fosfonico, resultado de uma reacçâo ácido~base na presença de uma superbas e prefereneraimente orgânica. A utilização duma superbase assegura que ; o equilíbrio químico esta deslocado maioritariamente rio sentido da formação de um sal (solúvel em água} em oposição âs cnraetéristicas da sua forma neutra {pouco solúvel em água}. Os mencionados sais formam géis na prssençâ de água sendo como propriedade peculiar objecto adicional de protecçáo através desta patente. bm particular foram estudados diferentes principíos activos de fami}i as terapêut icas dist intas, nomeadamente o aeido-6-amino-penineelãnáco (:6-APA} e ampícilína (AMP), da família .....................dos: deriv;ados ; de ant ibio:tico do tipo pentcl 1.1 naç o................. ibuprofeno (IBU), um anti-inflamatório não esterôide; o ácido vaiprõíco;{VAI), um antlepiléptioo e estabiiizcdor de humor, tal como a nor f ioxacina (NQ R}: e c i p roí 1 o x a c i n a l C IP), a π t i b í ó t í c o s d a í a mi 1 i a das f i u or o q u i π α 1 o n a s:.

Tendo em conta o âmbito da presente invenção há a destacar as seguintes: patentes, que visam melhorar a solubilidade de princípios aotivos: em aguã através, principsimente, da preparação dos ; respectivos sais ou de outros métodos alternativos : Ãatpí cilina;; (1) -Preparação de saís de metais alcalinos - US4130.55&Ά (1970) - Uso de hidróxido: de metal alcalino sdieionádò a ampleílina em solução aquosa. A reaçção' e passos de purificação (filtração e liofilitação) têm de ser feitos em períodos curtos á& forma a evitar decomposição. (2) - Preparação de sais de metais alcalinos passando p.ot sais de ammas pr í má r ia s e secundar las como 1 n te tm e d 1 á r i o s - GB]237283 (1921) - Emprego de dois passos reuccionais e múltiplos passos de iavagem/filtração como desvan tugem. (3) -001: enção de sais de t r i e t í1 a mi n a - GB98 024 0;& (1 9 d 5.) -Usó de base não) tão forte como as superbases apresentadas neste documento:não permitindo equalibrio tão deslocado no sentido da formação do sai, ao mesmo tempo ê usado passo adicional de filtração.:

Ibuprof eno: χΐ),··^···$%ΐϊ%.·&Β·^···ύ·&····Β^ίΒ···4φ·····άΒ^ήά···-··^2ΌΛ·^·2^ 1· &BMÍ (2010} - Peacçâo ácido-base usando uma base ma i s fraca do que as: superbases usadas na presente invenção, no processo oe purificação é reali zado :um processo de sepa ração para obter o sal desejado em que o precipitado que se forma no processo de produção será posteriormente lavado. (2) Preparação: de sal de codeína - d0201107 6d 7 (ãl ) (2011): -

Uso de aminoácído em conjugação com a mistura ibuprofeno/codeina de forma a evitar decomposição. (3) -

Preparação do sal de potássio - W0200v02'-:7 62A2 (2009) formulação aquosa multi componente contendo sal de potássio de Ibuprof eno... (Λ) ~ tlétodo alternativo de dissolução de ibuprofeno e seus derivados era meio aquoso usando metilcelulose ··- US986Í797 (A) {1989). (5) I -· 11 so de hidr©géis pcliméricos - BS201OO7124 (AZ) .

Acido va.Iprolco: (1) ~ Obtenção d© sal, de: magnésio - ÉPG433848 (BI} ; (1991) - inclui passo de precipitação do valproate de magnésio pela adição de solvente como fonte de potencial per dá cie produto. (2) - Preparação de sais metálicos (sódio e magnésio) - US201104õl22 (AI) (2011) -Preparação dos; eais em mel.o aquoso, sendo necessário energia adicionai no passo de evaporação da água. tíorf loxacína e Ciprofloxacina: (1) - Síntese de novos saís de amónio da norfloxacina - BP0200527A2 (1986) - passos adicionais de redíssoiução, precipitaçao e filtração. {2) Síntese de sai de cloreto da oiprofXoraclna WO2012127505 (2012) - Usados dois passos de síntese sendo necessário trabalhar a tempo rataras super! ores á a mb lent, e. {3) - Preparação de sais de norfioracina: e ciprofloxacina baseados no ácido gãlico ~ GN102391107 (2011) - beste caso principies activoosão ocatiãoeácido gálíco.....o anilo, ao contrário da presente invenção em que os princípios actívos são o aniáo.

Excmplo gené r1co: Uso de carboximeα i i ce1ui ose na promoção da solubilízaçâo sm solução aquosa de princípios actives -.....................GB794482......(Ά).......(19 5 8)).....................................................................................................................................................................

Adieionalmente existe na literatura informação relativa â ba iia toxi c i dade a s s oc i ada às s upe f .ha s e s o r gâ η1ca s t es t ada s em especial do tipo DSU, DBh e tetramethyiguanine (TMG) na seguinte referencia: Ishikawa, T, (ed) Saperhases for

Organic Synthesis Gáíiey> 2009) .

Sumário da Invenção A presente invenção consiste num processo do obtenção de géis: Mdrosoluveí s: a partir de princípios aetivos com acti vídade farnaco lógica inicialmente: pouco, solúveis em água. Nesse método de síntese simples & eficaz utílizâm-se farmacos preferencialmente na sua forma neutra contendo funcionalidade ácido carboxílico, sulfónico: ou fosfórico na presença de uaia csuperbase. Através de uiri reacção áeido-base é possível que o equilíbrio químico esteia maioritariamente deslocado no sentido da formação dum sal farmacêutico (mais; solúvel em água), As superbases orgânicas abrangidas na presen te invençào.......sâo não nucieóf1i as,........no contrário de outros métodos :antecedentes a esta patente, reduzindo o risco de decomposição do princípio act ivo ao longo do tempoOs sais resultantes n a maioria dos ex emp los i.o st a dos formam gel na presença de água. Este facto permitirá um aumento da solubilidade de principias actives; iniciaImante muito pouco solúveis em áqua:, bem como uma melhoria sígnfíçatíva da sua biodisponíbiiidade no: organismo.

Adícionalmente a possibilidade de ter o princípio: active na forma de gel i permite acabar com os constrangimentos associados a forna cristalina, tal como a existência de diversos polímorfos com diferente perfil de act ividade/biodisponibiiidade ou ate mesmo a: sua ínterconversão com o tempo e condições de armazenamentos .....................Fina. .Imenfe, e não me nos imp o r t a n t e ao a p r e se n t a r o................. principio a.ctivò na forrna de gel. aquoso, este poderá ter um campo de aplicações em regiões: localizadas do organismo, ....................nomeadamente ao:nive1 tópico.....................................................................................................................................

Breve Descrição Das Tabelas e Desenhos

Tabela 1: Exemplos de rendimentos e propsiedad.es de sais fundidos (e li.guides idnicos) preparados em oposição às propriedades dos princípios aetivos correspondentes.

Figura 1: Conversão de princípios aetivos com baixa solubilidade em;água em sais com ursa solubilidade aquosa aumentada.

Figura 2:: Exemplos d» superhases orgânicas e princípios aetivos usados na síntese de sais fundidos e líquidos .1 únicos usados com© componente na. formulação de géis

Descrição Detalhada Da Invenção A presente invenção refere-se a um método de preparação de géis: nidrosolúveis baseados numa combinação eficiente entre sais orgânicos constituídos por princípios actívos contendo funcionalidade ácido carfooxilico, sulfon ico e fosfenico e uma quantidade controlada de água. A preparação dos sais orgânicos baseados em diferentes princípios actives com activídade farmacológica de acordo com os exemplos; explicitados na Figura 2, foram obtidos de· acordo com um método sintêtiec baseado numa reaceao ácido-base em que o princípio act 1vo contendo uma funcionalidade acido-carboxilico, sul fónico ou fosfenico reage com: «ma superbase orgânica ficando esta protonada {cat ião) e o principio active desprotonado (an.lão) . O método é aplicável a pri neípios actlvos:

Contendo funcionalidade ácida,· cone re tamers te: acido carDOAiiico, ccoido su1.louico, á c i o o fosromco ou outros ácidos orgânicos e/ou inorgânicos, em que o pK,5 seja tal que pe rm ira que o âpK;: ent. re princ í p í o a c t i v o e s user base orgânica (ácido; conjugado) seja superior a 4, de forma a que o equilíbrio químico esteja deslocado maioritariamente no sentido da formação do sai e assim mel hor.sr a: sua solubilidade em meios aquosos. De forma a ilustrar a aplicação deste; método de síntese, seieccionararn-se alguns ex emp1os de princípios actlvos ta Is corno da f amili a da s penicilinas, fluoroquinoionas, anti-ínfiamatorios não esteróldes e ácido valpróicc.

Np gue diz respeito às super bases orgânicas: 0 método é válido para moléculas contendo f uncional idade imídina, guanidina e fosfazèno. A titulo de etemplo o método foi testado; com sucesso com as superbases 1,6~ 0;íãzábi:cycl:Duòd'ê'C“7'-:s.no (DBU) e tetrametllguanidina (TMGÍ .

As superbases tesradas são não nuole.ôf í las contribuindo desta forma para a estabilidade do produto finai.

Quanto ao solvente:

Para homogeneizar o meio reacci onai são usados como solventes orgânicos no método de sxntese preferenclaimente d i o lo roce lano e áicocis cadeia peque ri a (01.-3).,

Através deste método de s 1 nteso é possível a ohtençâo de.................. sais farmaeeutidos com elevados rendimentos e puretá através de um processo com economia de átomos matímirada ....................é' n t fé os in t er vé n i e'n :t es dá r é aç gáo:. :Se.st é inê-t odo d e'' s 1 d te s e................... a reacçâo decorre preferencialmente:; â temperatura ambiente até 100QC durante períodos reacolons is de 5 minutos até 2 4 bora s,

No isolamento do produto evapora-se: o solvente (de baixo ponto de ebulição) a pressão r eduzida e â 1.esperai, ura ambiente. 0 sal resultante irá ter, em geral,: urna: solubilidade em água muito superior ao princípio: active original (Tabela 1}:

Tabela 1

Messe contexto o potencial de; aumento da sua biodisponitoll idade é evidente.. Aos sais preparados foi. adicionado água; gota a gotá á temperaturas entre lo-25^(1, entre cada. adição de água a. mistura resultante foi homogeneíaada recorrendo a um vortex até formar um gel homogéneo. A 1 g. de sai foi adicionado entre 0, 3 e 2 o de água até a obtenção de um gel hidrosoi uve:. estável.

Procedimento deral de Sintese De Sais Baseados em Princípios Activos e Sais Fundidos; A forma neutra ;do principio active dissolvido num solvente orgânico foi adicionado lentamende e preferencialmente a temperatura ambiente, um equivalente de superbase orgânica dissolvida no ;mesmo solvente orgânico que o principio activo. h mistura resultante permaneceu em agitação a temperatura ambiente até urna temperatura de 100°C durante um periodo de ;5 minutos até 24 horas, preferencialmente entre 1h30 e 3h. Findo o período reaccional o solvente é removido a pressão red uai da e à temperatura ambiente. Todos os compostos preparados por este método foram guardados e conservados a ; uma temperatura aproxirnada mai s baixe pref erencialmente entre: 5 e 1,5® C.

Os compostos preparados foram, caraeterinados por técnicas espectroscoplcas de ii e ;li RMN e Infravermelho, analise elementar, medição do seu ponto de fusão ou transição vítrea no caso do sai preparado ser 11guido à temperat ura ambiente.

Sm seguida sâ;o apresentados alguns exemplos do sais farmacêuticos e Liquidos lonicos baseados em princípios activos, que foram preparados cie acordo com este método de síntese: [DBUH+3 [6APA~] : O produto é ura sólido laranja obtido cora um rendimento de 32¾ , p.f,: 4 6 °C, H-l EMN (4 00 MHz, CDC.I3) : 5 5,57 (d, J - 4 Hz, 1H), 4,45 (d, J - i Hz, 1H) , 4,27 (s, IR), 3,48-3, 4 4 (m, 6H) , 2,88 (m, 2H.5, 2,01 (quint., J = 4,8

Hz, 2Hi, 1,75-1, 26 (τη, 12KJ ppm; i3C PMN (100 MHz, CDCi-R: δ 177,8; 173,2; 166,1; 73,2; 69,4; 64,0; 61,9; 54,3; 48,7;

38,1; 32,5; 32,1; 29,1; 27,6; 27,0; 24,1; 19,7 ppm? IV (NBr) : 3404, 2934, 1760, 1684, 1602, 1454, 1395, 1324, 1270, 1208, 1160, 1128, 1107, 1092, 996, 985, 967, 916,

891 , 847, 764 , 693, 611 crr6;; análise (calculada, real para C;;?H;;rtN.:jO;VS. 2H;:0) : C (50, 47; 50,53), H (7,97; 7,70), N (13,85; 13,40;.

[TMGH+] [6ΑΡΑΊ : O produto é um sólido laranja obtido num rendimento de 99%, p.f.: 32 :>C, Hl RMN (400 HHz, CDCi;d : Õ 5,55 (d, 0 = 4 Hz, IR) , 4,46 (d, 0' === 4 Hz, 1H) , 4,20 (s, 1K) , 3,00 (s, 12.H) , 1,72-1,26 (ra, 6K) ppm; l3C FMN (100 HHz, COCI3) : δ 178,0; 172,7; 162,2; 73,4; 69,4; 64,0; 61,9; 39,9; 32,2; 27,6 ppm; IV (KBr) : 3391, 2970, 1766, 1659, 1609, 1568, 1457, 1410, 1396, 1319, 1256, 1130, 1093, 1066, 1039, 677, 695 ατό'; análise (calculada, real para

C;cH;otpCb$. 1,2H..yOO ; C (44,23; 43,70) , H (7,82; 7,20), N (i.9,84 ; ry, 68 ) .

[DBUH+] [ΑΜΡΊ : O produto e um sólido amarelo obtido com 831 de rendimento, p.f.: 97 °C, Hl RMN (400 MHz, ÇDCi-d ; δ 7,96 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,39-7, 27 ;πι, 5H), 5,59-5, 53 (m, 2H; , 4,54 ís, 1H) , 4,32 (s, 1H) , 3,13-3,37 (m, 6H) , 2,8 0 (n, 2H), 1,96 (quint, J = 4,8 Hz, 2H), 1,71-1,23 (m, 12H5 ppm; “C RMN (100 MHz, CDCI3) : Õ 173,8; 172,8; 172,7; 166,1; 140,4; 128,9; 128,1; 127,1; 73,9; 67,5; 64,7; 59,8; 57,8; 54,2; 48,6; 38,0; 32,2; 32,1; 29,0; 27,4; 26,9; 24,0; 19,6 ppm; IV (KBr): 3430, 3244, 2968, 2931, 1771, 1651, 1602, 1456, 1398, 1324, 1239, 1244, 1227, 1153, 1128, 1107, 1023, 897, 984, 966,: 916, 898, 874, 788, 708 cm'1; análise (calculada, real para CmHss'MaCqS:.2.,OHzCO : C (54,75; 53,928, Η (7,39; 6,93} , ! Η (12,77 ; 13,05} .

[3ífôH*'J 1 í 0: produto é um colido amarelo obtido num rendimento de 95%, p. í . : 95GC. -h: 8(43 (400 !9Hz, CDCl i) : 5 8, 01: (d, 8 « 8 Hr, I.H) , 7, 37-7,17 (op 5H) , 5,52-5,58 (m, 2M) , 4,53 (s, 1M8, 4,23 (s, 1H) , 2,89 (s, 12!!}, 1,69-1,16 (m, 6Ή} ppm; ;nC RMKS (180 (4 Hz, CDCip : 5 173,8; 172,7; 172,1; 168,1; 14 9,4; 12.8,8; 128,0; 127,8; 74,0; 67,5; 64,8; 59,7; 57,6; 39,7; 32,1; 27,4 ppm; IV (KBx) : 3900, 2379, 1770, 1661, 1688, 1.568, 1516, 1456, 1399, 1819, 1298, 1128, 1093, 1068, 1038, 1007, 876, 732, 701, 663 em."p análise (calculada, real para CaiHos^CpS,21-pO} : C (50,38; 50,50; , H ......................i3,22 ; 7 , 1- 8 } , 8' j ( 1' €, 7 9; 16·:, d 7 ) a............................................................................................................................

[BBUH*] [IB0 J: O produto obtido é um liquide incolor obtido num rendimento tie 981. (H RMN (400 8!Hz.,CDt'ls); 5 7,27 (d, J ··· 8 Hz, 2.H; , :7,01 (d, J - 8 Hz, 2H s , 3,61 (q, J - 5 Hz, ΙΟ}, 3,90-3,29 Urn, 62}, 2,75-2, 72 ím, 2H) , 2,39 (d, J = 8

Hz, 2M) ,.......1,: 81 (quint,«J--6 Hz, 211) ,1,86 (bépt . ,0' - 5,7

Hz, IHj, 1,68-1,61 (np 6H) , 1,44 (d, J - 4 Hz, 3H} , 0,87 (d, 8H, 6H5: ppm; Í3C RMH (100 MHz, CDC1.6 ; 5 180,2; 166,0; 141,4; 139,0; 129, 3; 128, 7; 127,8; 1.27,1; 54,1; 88, 5; 47,9:; 45,0; 37,9; 32,0; 30,2; 29,0; 26,9; 23,9; 22,4; 22,3; 19,5; 19,4 ppm; XV (HaCl); 3387, 3112, 3046, 2954, , 2929, 2868, ......................17 58', 164 8 , 15 68, 1 3 11., 14 58, 1 32 5·', 13 5 8', 13 2'4, 12 8' 5', 1'2' ? 0,................... 124 4, 1207, 1167, 1107, 1091, 1063, 1021, 998, 984, 917, 831, 853, 78 6 cm"1; anáiiac (calculada, real para

CmH346:56- .2,2H5O); : C (66, 37; 66,25}, H ( 9, 72; 9, 47 } , p (7,04; 7,35;.

[TMGH*] [IBU"3 t O produce è urn solido: branco obtido num rendimento de 981, p , £..; 10? °C , H; RMb (400 MBz, CDCiz) : o ' r U ' '·< f o ::: 8 b Z ; Àn} f 6, ó [ d , J " b Hz/ Η ; 1 0/04 θ|/ - 5 Hz, IH}, 2,76 (s, 12H), 2,38 id, 0 - OMz, 2H> , 2,38 (d, J - o Hz, 2H) , .1,-79 (hept., a === 3, 7 Hz, 1H) , 1,41 (d, 3 ~ 0 Hz, 3H) , 0,86 id, o ::: 3 Hz, 6H3 ppm; :dl RMH (100 MHz, > :.· Z 8u , t / 6z , 3 / J.i,/. , Z y .i.OO , 6, 3../.8, C t .1 Z 3 , Z I / O , 45,0; 39,1; 30,2; 22,4, 19,6 ppm; IV íHBr) ; 3106, 2350, 2 92:8, 2809, 1656, 1606, 1566, 1.512, 1459, 1434, 1410, 138:7, 1361, 12:8 6, 1256, 1192, 1168, 1143, 1093, 1065/ 1.03:8, 100:3, 922, 8 81, 8 53, 7 8 8, 72 3, 6 7 8, 6 3:6 crrfΛ; a ná 1. i as (car cuia da ., real para CiarmdpCb, u, r H/O .- ; ; t- z , r- z. / 6o/ zz) , .....................H......(3,74?.....9, 86) , I d.....112, 93;.....12, 937 .....................................................................................................................

[DStm+] [CIPI : O produto é um sólido branco obtido num rend:i;nento de 8:88, puf"-. 2 200° o , Hi RMN 0400 MH? , u D;#D) ; o 8,45 (s, IH) , 7-,93 (d, J 16 Hz, 1K3 , 7,50 (d, J ::: 4 Hz,

IHp, 3, 63-3, 56 dm, 5H) , 3, 37-3,33 {;«, 2B) , 3,28 (t, J · I (quint., 0 ····· 4: Hz, 210, 1,80-:1,73 (m, 611), 1,36-1,31 (m, 2H} , 1,18-2,13: (m, 2R> pprn; -1¾ EMN (100 MHz, CDzODi : 5 -'· ' 4,9; 1 ; z, 5 ; z b 6, Z; o 4 , 4 ; z a z, y ; .;. 4 5, 6; z 4 ·ί, 8>; .i. / 4, - > 1 a 7 - ί ao i * } π p: a - n Ti n > i i1 r < 1 na i . pa ή « tf/ p. pn n - 4..·, L·; 2n t zz; 54, y; 3z, a ; z6, o; z6, ; z.i, 6; lo, ,t ; ', z. ppm; XV (Hera : 3442,; 2865, 1649, 1631, 1580, 1420, 1479, 1457, 1438/ 1403, 1382, 1362, 1326, 1306, 1294, 1257, 1209, 1191, 1 ΐ 10, X14 5, 1107, 10:3 7, 1025, 998, 986:, 96.7,......942,: 891, 8:6 2, 836, 825, 7 88/ 733, 711, 673, 664, 622 cm "Π análise (calculada., real para CaeHz^FIlzGv. SH/Cd i £ (54,44; 54,97), H .......................>. ' > 1:4> ·' t o : , H : {.izz., z.!.; z2, o 8 ) . .·. 4-...................................................................................................................

[TMGH+] ÍC1P ] í 0: produto obtido é um solido branco obtido: num rendimento ode 891:, p, f. > :200oC:, 1H RMN (400 MHz, GD3.GD) : δ 8,4 3 (:s, 1H5 , 7,90 (d, 3 = 12 Hz, Id), 7,4 6 (d, 2 - 8 Hz, 1H), 3,69-3,54 (m, 1H), 3,25 (t, J - 4 Hz, 4H) , 3, 03: (t, J =' 4 li2, 4H) , 2, 37 (s, 12H) , 1^33-1,28 (m, 3H) , 1,15—1,11 (m, 2B) ppm; iJC RMN {100 MBs, CD3OD) ; δ 176,3; 172,9; 163,3; 155,8; 153,4:; 147,0; 146,2; 146,1; 140,1; 123,4; 123, 3; 119,4; 113,0; 172,8; 106,5; 51,8; 46,4; 39,9; 35,5; 8, 5 ppm; : 17 (RBr); 3423, 2968, 2852, 1630, 1589, 1575, 1491, 1479, 1457, 14 37, 1405, 1380:, 1333, 1305, 1294, 1257, 1180, 1145, 1101, 1066, 1038, 999, 941, 891, 367, ....................8 36, 3:25, 7:8.8, 7 33, 71Q, 622:.... eml1 a π â.l i se :{e.a 1. c ul a do re a 1.................. para C^H^FMeO;, 1,6H20) ; G (53,59; 55,69:) , H (7, 25; 7,22); 9 (17,68; 17,88:).: [DBUH+] [NOR~] : O produto é m solido ama rule (rendimento 8:92):, p.f'3: 160 3C, 'Ή· RMN (400 MHz, DMSO): δ 8,47 (s, 1H) , 7,79 (:d, J -. 16 Hz, 1H) , 7, 0:0 (d, J - S: .ΗZ, 1H) , 4, 38 (quart, J - 5Bz; 2H) , 3:, 43-3,41 (m, 2H) , 3,37 (t, J - 4 Hz, 2:M) , 3,22 (t, J: - 4 Hz, 2H), 3,14 (Is, 411), 2,38 (Is, 4H) , .....................2,6:8-2,65 (m, 2H) , 1,82 (quint, ΰ·····~ 4,8Hz, 2 RI, 1,:64-1,53 (m, 6H), 1, 06 (t, J « 8 Hz, 3H) ; 13C NMR (100 MHz, DMSQ) : δ 174,6; 167,7; 164,3; 153,9; 151,5; 146,6; 145,3; 145,2; 1:37,1:; 121,7; 121,6; 1:16,5; 111, 9; 111,7.; 105,4; 105,4; 53,2; 51,5; 51,5; 48,2; 46,0; 32,8; 29,0; 27,2; 24,7; 20,5; 14,8 ρρπ; X.¥ (KBr) : 3419, 2985, 2939:, 2:361, 1649, 1630, .....................1.5:34,......1531,.....1492,......1456',.....14.78,......1791,.....1357,.....114 0,.....1325',.....1286,................... 1255, 1208, 1184, 1128, 1106, 1037, 999, 984, 932, 910, 824, 790, 755, 7738, 701, 625, 553, 524, 502 enf1 análise (calculada,, real para C.?;-5.H-s:«.F%03,. 1,9Η2.01 s C {59, 48; 59, 44), R (7, 35; 73 38) ,:0 (13,87; 13,98).

[TMGH*] [ΝΟΒΓ] : 0 produto ê um sólido amarelo pálido (rendimento 95%), p. f: > 200o<2, dl RMB (400 MH z, DoG1) : ô 3,24 (a, 1B), 7,73 (d, O - i.2 Hz, I.B) , 6, 93 (&, J - 4 Hz, 1H), 4,19 (Quart, J - 5Hz, 2H) , 3,08 (large singuiet, 4H), 2,91 (large singulet, 4H), 2,80 :(s, 12tí) , 1,30 ft, J = 8

Hz, 3H) ; 1SG RMM (100 MHz, DMSGJ : δ 175,0; 166,5; 163,9; 153,7; 151,2; 147,0; 145,8; 115,2; 136,9; 120,2; 120,1; 112,3; 111,3; 111,1; 105,2; 105,1; 50,9; 50,9; 48,6; 48,3; 45,4; 14,3 ppm; IV (KBr) : 3415, 3200, 2975:, 2942,: 2918, 1623, 1576, 1533, 1493, 1476, 1457, 1434, 1410, 1381, 1364, 1344, 1288, 1268, 1255, 1198, 1184, 1147, 1127, 1103, 1092, 10:63, 1037, 998, 967, 927, 900, 877, 853, 831, 814, 791, 772., 752, 730, ; 691, 669, 626, 583:, 552, 526, 503 cm"1 análise (calcnláda, real para GziH.n.FK6G3:. 1,SHaO) : C (59,65; 54,55), H (7,43; 7,12), H (18,21; 17,:89) .: [DBUH+J [VAU 3 : O produto é um liquido: amarelo pálido (rendimento 941) , 'XH RMN (400 MHz, GDÇ1S) : δ 3, 44-3, 34 (m, ....................6 H),......2,84......(dl·,.....M) ,.....2, 18-2, 15......Cm,.....IH).,......1,94.....(quint',......J" ~ 4,8...................

Hz , 2H) , 1,70 ;ls, 4H), 1,62 (is, 2H) 1, 56-1,51 (m, 2H), 1, 33-1, 30 (m, 6H) , 0, 8 4 ( t, u - 8 Hz, 6H) ; r3C RMN (.100 MHz, CDCid : 5 18 3,1; 165,7; 53, 9; 48,9; 48,5; 38:, Oo 35, 8o 31,9; 29,1; 27,l; 24,2; 21,1; 19,7; 14,4 ppm; IV (Had) ; 3396, 3253, 3107, 3039, 2955, 2932, 2871, 1648, 1560, 1466, 1456, 1452, 1401, 1357, 1324, 1293, 1272, 1244, 1207, 1159, 1108, 984, 9:67, 844, 752, 692, 660 cm2'1 análise^

{c a 1 c u 1 a d a,, r e á 1 para Q; Bis sfhOz · 2 %Q) : G: ; 64, 33; 64,78), H : 10, 90; 10,64), N (8,91; 8,65) .

[TMGH+] [V&IfJ : 0 pxodpto optIdo é um sólido branco higroscópio© (rendimento 92%) , 1H KKSfêf (40Q MEz, CDC1.}4 ϊ '5 2,93 is, HE] , 2,18-2, 12 (m, 1H) , 2,18:-2,15 (m, IBP, 1,53-1, 50 (m, 2H) , 1)30-1,2? (m, 6H) , 0,83 ( t, J' « 8 Hz, 6U) ; UC P14N ilQQ: MHzi, CDCla] : 5 182,4; 162,8; 48,6; 39,6; 35,7; 21,1; 14,4 ppm:; IV (KBr) ; 3396, 3205, 2957, 2933, 2872, 1653, 1607, 1559, 1466, 1457, 1409, 1356, 1310, 1240, 1224, 1198:, 1144, :1106, 1065, 1038, 879, 755 cm"' análise (calculada, real para 'CiiH^NsO;. IHzO] ; C (56,294 56, 76), H (11,26; 11,09} ; d (15,15; 14,36:} . P r oeed 1mento Gerai para a Prepa ração de Géis Aquosos baseados Pr In cl pios Act i vos e $ a 1 s Eu nd.idos:;

Aos sais preparados foi adicionado água a gota a gota a temperaturas entre 15-25°C, ení. re cada adição de água a mistura resultante foi homogeneizada recorrendo a um vortex até formar; um gèl regular. A quantidade total de água que 4 necessáriõ: adicionar a 1 g. de composto varia: entre 0, 3 g. e 2 g.

Seguiáamente são apresentados dois exemplos1 específicos associados à obtenção de géis aquosos 1} A 1 g. de sal [THGiP] [VAI»"] 4 adicionada água deSionizadâ gota. a gota, entre cada adição é usado um .......................................võrtex do forma a homogeneizar a..imlstura, a adiç ão de.................. água cessa; a partir do momento em que se forma ura gel homogéneo.;A adição é feita a uma temperatura 20eC. A quant idade:de água tot ai para formar o ge1 é de 1,4 g,

Claims (3)

1. 2} A 1 α. de sal I D3UK\] [IBlTj é adiei o nada água desioni sada gota a gota, entre cada a d içá o é usado ura vortex de fórraa a homogenèízar a mistura, a adição de água cessa a partir do momento em que se forma um gel homogéneo. A adi çâo è feita a uma temperatura na gama de 20 "C, sendo usado para o efeito 0,7d g« de agua. Lisboa, 19 de Setembro de 2013 Reivindicações 1. Um process:©; para a obtenção: de geis hidrosoluveí s: caracier irado pela combinação entre saís orgânicos: baseados em pri.no:: pios activos: com activídade farmacológica; os quais são cons t iturdos por um cat ião. resultante da supe rbase orgânica protonada e de um an ião do principio active.,· e uma quantidade controlada de água, a iquâl è adicionada pref erencia-imente a uma temperatura entre 15 e: 25°C com o auxilio de um vortex até a formação de um gel estável,
2. 2. Processo para a obtenção de géis hidrosolúveis de acordo: com a reivindicação 1 çaracterizado por ©> a.niâo p os sair uma j £ une í o n a 1 i d a de dg t ipo ácido ca r b oxí 1. i eo, ácido sulfonic© ou ácido fos fónico, nomeademen ue, da família das penicilinas, fiuoroquínolonas e outros ar t ibi o fe icos> ant i - i r f 1 ama t ô ri o s não este rói de s: ou antiepiléptícos/estabili zadores de humor, arti-tumorais e antí-virais -
3. 3. Processo· para obtenção de géis hidrosoiuveis de acordo cora a reivindicação 1 caracteri zado por um catlao baseado: numa superbase orgânica, nome a da mente contendo funcionalidade amidina, guanidina ou fesfareno, o qual reage com os princ.ip.ios activos: na forma neutra.