PT104487B - Utilização de cromonas, seus derivados, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e seus pro-fármacos com actividade inibidora da monoamina oxidase e aplicações terapêuticas relacionadas - Google Patents

Utilização de cromonas, seus derivados, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e seus pro-fármacos com actividade inibidora da monoamina oxidase e aplicações terapêuticas relacionadas Download PDF

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Alexandra Maria Neves Gaspar
Nuno Jorge Da Silva Pereira Milhazes
Francisco Orallo Cambeiro
Matilde Yanez Jato
Eugenio Uriarte Villares
Jorge Manuel Pinto Jesus Garrido
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Univ Do Porto
Univ Santiago Compostela
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Abstract

NA PRESENTE INVENÇÃO APRESENTA-SE UMA NOVA APLICAÇÃO PARA AS CROMONAS DE FÓRMULA GERAL (A) E (B) E SEUS DERIVADOS DE FÓRMULA GERAL (C) E (D) E AINDA PARA AS COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS RELACIONADAS, PARA FINS TERAPÊUTICOS COMO INIBIDORES POTENTES E SELECTIVOS DA MONOAMINA OXIDASE (IMAO), EM PARTICULAR COMO INIBIDORES DA MONOAMINA OXIDASE-B (MAO-B). A PRESENTE INVENÇÃO REFERE-SE DE MODO PARTICULAR À UTILIZAÇÃO DE COMPOSTOS DE NATUREZA CROMÓNICA, DOS SEUS SAIS E PRÓ-FÁRMACOS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS, NA PREPARAÇÃO DE FÓRMULAS FARMACÊUTICAS DESTINADAS À PREVENÇÃO E TRATAMENTO DE DOENÇAS DO SISTEMA NERVOSO, NOMEADAMENTE AQUELAS RELACIONADAS COM PROCESSOS NEURODEGENERATIVOS (E.G. DOENÇAS DE PARKINSON E ALZHEIMER). DE SALIENTAR QUE AS CROMONAS POSSUEM PROPRIEDADES ANTIOXIDANTES QUE PROPORCIONAM UMA ACÇÃO COMPLEMENTAR NO PROCESSO DE DIMINUIÇÃO DA DEGENERAÇÃO NEURONAL. OS COMPOSTOS COM ACTIVIDADE IMAO-B PODEM TAMBÉM SER UTILIZADOS NA PREPARAÇÃO DE UM FÁRMACO, ÚTIL NO TRATAMENTO DA OBESIDADE E DE DOENÇAS ASSOCIADAS.

Description

DESCRIÇÃO
UTILIZAÇÃO DE CROMONAS, SEUS DERIVADOS, SEUS SAIS
FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS E SEUS PRO-FÁRMACOS COM
ACTIVIDADE INIBIDORA DA MONOAMINA OXIDASE E APLICAÇÕES
TERAPÊUTICAS RELACIONADAS
Domínio Técnico da Invenção
A presente invenção refere-se de modo particular à utilização de compostos de natureza cromónica, dos seus sais e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis, na preparação de fórmulas farmacêuticas destinadas à prevenção e tratamento de doenças do sistema nervoso, nomeadamente aquelas relacionadas com processos neurodegenerativos (e.g. doenças de Parkinson e Alzheimer) e no tratamento da obesidade.
Sumário da Invenção
A presente invenção refere-se a uma nova aplicação terapêutica de cromonas e seus derivados, os quais são descritos, pela primeira vez, como possuindo uma estrutura química adequada para o desenvolvimento de novos agentes inibidores da enzima monoamina oxidase (de aqui em diante referida como MAO).
A aplicação terapêutica dos referidos compostos destinase principalmente à prevenção e tratamento de doenças associadas a processos neurodegenerativos (e.g. parkinsonismo e doença de Parkinson) e tratamento da obesidade, nomeadamente quando inseridos em composições farmacêuticas com formulações farmaceuticamente aceitáveis, as quais são também descritas na presente invenção.
Antecedentes da Invenção
A presente invenção surge na sequência do trabalho desenvolvido anteriormente, divulgado no documento PT 103665, sendo esta referência aqui incorporada. Neste documento foi previsto o facto de que a esta família de compostos estariam associadas actividades biológicas vantajosas. Assim, foi avaliada pela primeira vez a actividade inibidora (IMAO) das cromonas divulgadas no documento PT 103665 e seus precursores, em relação à monoamina oxidase A e monoamina oxidase B. Foram obtidos resultados inovadores que comprovam a sua eficácia farmacológica e o seu potencial interesse nas áreas terapêuticas onde se aplicam os inibidores da MAO.
ESTADO DA ARTE
A monoamina oxidase é uma flavoenzima (MAO, EC 1.4.3.4) que está, normalmente, ligada às membranas mitocondriais externas das células (e.g. neuronais e gliais). Esta enzima é responsável pela desaminação oxidativa de neurotransmissores monoaminados, como a serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT), norepinefrina (NE) e dopamina (DA), desempenhando um papel crítico na regulação do funcionamento do sistema nervoso central (SNC). O seu papel inclui ainda a regulação dos níveis das aminas biogénicas e xenobióticas no cérebro e tecidos periféricos, através da catálise da sua desaminação oxidativa [Edmondson, D.E.; Mattevi, A.; Binda, C.; Li, M.; Hubalek, F. Curr. Med. Chem. 11, 1983-1993 (2004)].
A MAO existe em duas isoformas, MAO-A e MAO-B, que partilham uma identidade de sequência de aminoácidos em cerca de 70%. As duas formas diferem particularmente no tipo de preferência de substrato, especificidade inibitória e na distribuição nos tecidos (diferentes distribuições no sistema nervoso central e orgãos periféricos) [Abell, C.W.; Kwan,
S.W., Prog. Nuclelc Acld Res. Mol. Biol. 65, 129-156 (2001); Shih, J. C. Neurotoxicology, 25, 21 (2004)].
As referidas isoformas catalisam a metabolização, por oxidação, de diversos substratos portadores do grupo amina, originando subsequentemente os aldeídos correspondentes, amónia e peróxido de hidrogénio. A MAO-A catalisa preferencialmente a desaminação da serotonina, da adrenalina e da noradrenalina. A MAO-B catalisa preferencialmente a desaminação de arilalquilaminas, como a benzilamina. Ambas as isoformas utilizam também a dopamina e a tiramina como substratos, embora a dopamina humana seja preferencialmente metabolizada pela MAO-B [Wouters, J., Curr. Med. Chem. 5, 137-162 (1998)].
Alguns inibidores da MAO (IMAO) apresentam selectividade para a MAO-A ou para a MAO-B, enquanto que outros apresentam pouca ou mesmo nenhuma selectividade. Por exemplo a clorgilina (inibidor irreversível) e a moclobemida (inibidor reversível) inibem de forma selectiva a MAO-A; o inibidor da MAO R-(-)-deprenil (ou selegilina) inibe preferencialmente, e irreversivelmente, a MAO-B; e o inibidor da MAO iproniazida não é selectivo (i.e. tem uma afinidade semelhante para ambos). De salientar que foi recentemente autorizado, em alguns países, um novo inibidor selectivo da MAO-B (rasagilina) para o tratamento da doença de Parkinson. [Guay, D.R. Am J Gerlatr Pharmacother. 4(4), 330 (2006) ;Wouters, J., Curr. Med. Chem. 5, 137-162 (1998); Kalgutkar, A. S.; Castagnoli, N., Jr.; Testa, B. Med. Res. Rev. 15, 325-388 (1995)].
0 H II 1
CH3 Z' O fC
ch3
R—(-)-deprenilo (Selegilina) Iproniazida
Devido ao seu papel no metabolismo dos
neurotransmissores do tipo catecolamina, as enzimas MAO-A e MAO-B têm sido consideradas de interesse farmacológico. Assim, os IMAO têm sido usados clinicamente para o tratamento de doenças do foro neurológico, incluindo a depressão, o parkinsonismo e a doença de Parkinson. Os inibidores selectivos da MAO-A são usados para o tratamento da depressão enquanto que os inibidores selectivos da MAO-B têm sido aplicados para o tratamento do parkinsonomismo e das doenças de Parkinson e Alzheimer [Rudorfer, Μ. V.; Potter, V. Z. Drugs, 37, 713 (1989); Riederer, P. et al, Neurotoxicology
25, 271 (2004); Carreiras, M.C.; Marco, J.L. Curr. Pharm.
Design, 10(25), 3167 (2004) i Riederer, P.; Lachenmayer, L.; Laux, G. Curr. Med. Chem. 11, 2033 (2004); Pacher, P.; Keckemeti, V. Curr. Med. Chem. 11(7), 925 (2004)].
A neurotransmissão pela dopamina, uma amina biogénica, no estriado dorsal e ventral é um factor essencial para a normalidade das funções locomotoras. Contudo, a degeneração progressiva dos neurónios dopaminérgicos, nas áreas referidas, é uma das causas da doença de Parkinson. Apesar de actualmente não haver cura para esta doença os seus sintomas podem ser atenuados por intervenções terapêuticas. A terapia de substituição da dopamina, por administração do seu precursor L-DOPA, tem sido usada ao longo dos últimos anos. Agonistas da dopamina, assim como outras classes de fármacos, que directamente ou indirectamente influenciam a sua função como os IMAO e os inibidores da COMT (catecol-O-metil transferase), por exemplo, tem também demonstrado efeitos benéficos, sendo normalmente usados nos estágios iniciais da doença ou administrados como medicamentos coadjuvantes para aumentar os efeitos benéficos da L-Dopa. [C. Warren Olanow, Anthony Η. V. Schapira, Werner Poewe, Karl D. Kieburtz, MAO-B Inhibitors: Back to the Future, CME monograph; Drukarch, B.; Muiswinkel, F.L. Biochem. Pharmacol. 59, 1023 (2000)]
Os IMAO, como foi já referido anteriormente, são responsáveis pela regulação dos níveis das aminas biogénicas no cérebro e em tecidos periféricos, através da catálise da sua desaminação oxidativa. De facto, ao inibir a MAO localizada no sistema nervoso central (SNC), os inibidores da MAO aumentam a concentração de monoaminas presentes nas sinapses cerebrais. Esta propriedade faz aumentar a neurotransmissão mediada pelas monoaminas resultando num tratamento efectivo de doenças relacionadas com desordens neurológicas. Actualmente, somente se encontra aprovada a utilização clínica do R-(-)-deprenil e da rasagilina como inibidores da monoamina oxidase B(MAO-B) para o tratamento de desordens neurológicas, sendo particularmente utilizadas no tratamento da doença de Parkinson [Yamada, M.; Yasuhara, H. Neurotoxicology, 25, 215-221 (2004); Gerlach, M. et al., J.
Neural Transm. Suppl., 167-193 (2003)]. Em doentes com a doença de Parkinson o inibidor exerce um efeito L-dopasparing prolongando assim a acção da L-dopa. A administração do R-(-)-deprenil também tem sido recomendada para o tratamento de doentes com parkinsonismo precoce, visto ter sido demonstrado que este retarda a necessidade do tratamento com L-dopa. O R-(-)-deprenil possui igualmente um efeito antidepressivo, especialmente em doses elevadas, parecendo exercer efeitos benéficos noutras desordens neurológicas como por exemplo a demência do tipo Alzheimer.
Actualmente, assiste-se a uma nova abordagem terapêutica estando a decorrer estudos conducentes à avaliação do efeito combinado de inibidores da MAO-B e antioxidantes (e.g. como o DATATOP - deprenil em associação com o tocoferol). Pretendese deste modo diminuir o stress oxidativo causado por radicais livres formados durante o metabolismo oxidativo da dopamina, o qual parece ser responsável por uma degeneração neuronal acelerada.
Recentemente verificou-se que alguns inibidores da MAO-B são capazes de reduzir a quantidade de tecido adiposo, apresentando uma actividade anti-obesidade. Esta descoberta relacionou-se com o facto de as enzimas MAO também estarem localizadas em diversos tecidos periféricos (incluindo os adipócitos). Esta nova descoberta possibilita novas abordagens ao problema da prevenção e tratamento da obesidade [ver os documentos PCT/US2006/026004; WO 2007/005845 AI ] .
No entanto, e apesar de numerosos estudos efectuados, ainda não existe uma terapia eficaz para as doenças anteriormente referidas, procurando-se ainda hoje em dia uma melhor solução terapêutica, sendo urgente, e emergente, a procura de novos inibidores selectivos da MAO (IMAOs), capazes de serem efectivos para o tratamento de doenças do foro neurológico, da obesidade e outras doenças relacionadas. Uma das formas de atingir estes objectivos é através da procura de novas famílias químicas, as quais, após as modificações estruturais adequadas e estudos de relação estrutura-actividade, atingem os requisitos necessários para a inibição da isoforma da MAO pretendida e sua aplicação clinica.
As cromonas constituem um grupo de compostos heterociclicos oxigenados que se encontra amplamente disseminado no reino vegetal.
Estes compostos possuem um núcleo benzo-Y-pirona, correspondente à própria cromona (4/7— cromen-4-ona,
4Jí-l-benzopiran-4-ona) cujo sistema de numeração (segundo a IUPAC) é o indicado na estrutura:
núcleo benzo-y-pirona foi já considerado o farmacóforo de um grande número de moléculas bioactivas, de origem natural e/ou sintética, e apresenta propriedades estruturais interessantes para o desenvolvimento de novos compostos farmacologicamente activos.
A relevância biológica desta família química conduziu ao desenho e desenvolvimento de novos compostos descritos no documento PT 103665. Acresce-se que para compostos desta família química foram propostas diversas actividades biológicas as quais foram mencionadas no referido documento. A avaliação da actividade de algumas cromonas naturais, de estrutura diferente das descritas nesta invenção, isoladas do ascomycete Chaetomlum quadrangulatum, em relação à MAO foi referida na bibliografia [H. Fujimoto et al Chem. Pharm. Buli 50(3) 330-336 (2002)e 51(3) 247-251 (2003)]. A cromona e alguns dos seus derivados foram testados como análogos estruturais de cumarinas para esta actividade (A Gandini et al U.S. Clearinghouse Fed. Sei. Tech. Inform., AD-819208 (1967); U Thull et al, Biochem. Pharm. 47(12), 2307 (1994), C Gnerre et al J. Med. Chem. 43(25), 4747 (2000), C Bruehlmann et al J. Med. Chem. 44(19), 3195 (2001)). De salientar que os resultados obtidos não foram considerados relevantes.
No entanto, na presente invenção a sua aplicação, e disposição estrutural, é distinta uma vez que se destina à formulação de compostos com actividade inibidora da MAO-B. De acordo com o referido são propostas duas novas aplicações terapêuticas para estes compostos, cromonas e seus derivados, nomeadamente na prevenção e tratamento de doenças do sistema nervoso, em particular, aquelas relacionadas com processos neurodegenerativos (e.g. doenças de Parkinson e Alzheimer) e o tratamento da obesidade.
Assim a presente invenção revela o nosso interesse em estudar a aplicação farmacológica de derivados de cromonas, para o tratamento de desordens relacionadas com deficiências da monoamina oxidase, particularmente a MAO-B, através de procedimentos mencionados para este fim.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
As cromonas descritas na presente invenção foram adquiridas comercialmente (1 e 2) ou sintetizadas (séries 3 e 4), segundo o procedimento divulgado no documento PT 103665 e descrito abaixo.
Série (3) Série (4)
Em que Ri e R2 representam:
Ri=R2=H
Ri=H; R2=OH
Ri=OH; R2=OCH3
Ri=R2=OCH3
Ri=R2=OH
Os compostos da série 3 correspondem a:
(3a) 3-(Fenilaminocarbonil)cromona, (3b) 3-(4-Hidroxifenilaminocarbonil)cromona, (3c) 3-(3-Hidroxi-4-metoxifenilaminocarbonil)cromona, (3d) 3-(3,4-Dimetoxifenilaminocarbonil)cromona (3e) 3-(3,4-Di-hidroxifenilaminocarbonil)cromona.
Por outro lado, os compostos da série 4 compreendem a: (4a) 2-(Fenilaminocarbonil)cromona, (4b) 2-(4-Hidroxifenilaminocarbonil)cromona, (4c) 2-(3-Hidroxi-4-metoxifenilaminocarbonil)cromona, (4d) 2-(3,4-Dimetoxifenilaminocarbonil)cromona (4e) 2-(3,4-Di-hidroxifenilaminocarbonil)cromona.
As cromonas descritas e, particularmente,
3carboxicromona os seus derivados
3(fenilaminocarbonil)cromona dimetoxifenilaminocarbonil)cromona revelaram-se inibidores potentes e selectivos da forma B da
MAO.
Os compostos utilizados na presente invenção podem ser preparados por várias vias, seguindo técnicas comuns utilizadas por quem domine a arte da sintese orgânica. No caso das cromonas descritas no documento PT 103665 o processo de sintese corresponde a uma reacção de condensação equimolar entre o ácido carboxilico e uma amina (a uma solução de 3carboxicromona ou de 2-carboxicromona, em DMF e DIPEA, arrefecida a 0°C é adicionada uma solução de BOP em CH2CI2 e adição posterior da amina correspondente). Será entendido pelos que dominam a arte da sintese orgânica que a(s) função(ões) presentes no composto precursor deverá(ão) ser consistente(s) com as transformações propostas. Este facto irá requerer em alguns casos uma reavaliação do método, de modo a alterar os passos sintéticos ou uma selecção de um novo esquema de sintese, em alternativa, com o objectivo de se obter o composto pretendido pela invenção.
A elucidação estrutural dos compostos sintetizados foi efectuada por técnicas analíticas de uso corrente, nomeadamente espectroscopia de infravermelho (IV), ressonância magnética nuclear (RMN) (3H e 13C) e espectroscopia de massa (EM).
As cromonas referidas e descritas, de forma particular os compostos 1, 2, 3a a 3e e 4a a 4e (e que possuem substituintes diferentes nas posições 2- e 3- do núcleo γpirona da cromona) foram ensaiadas numa avaliação in vitro da actividade inibitória da ΜΆΟ-Α e da ΜΆΟ-Β.
Na presente invenção é descrita uma nova aplicação para cromonas e seus derivados, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-fármacos, particularmente os compostos 1, 2, 3a a 3e e 4a a 4e.
Cromonas e seus Derivados
As cromonas e seus derivados passíveis de serem aplicados na preparação de um medicamento destinado a ser um inibidor selectivo da monoamina oxidase do tipo B, possuem as seguintes fórmulas gerais: A) 3-carboxicromona; B) 2carboxicromona C) 3-(fenilaminocarbonil)cromona e D) 2(fenilaminocarbonil)cromona e seus derivados.
(A) (B)
(C)
(D)
Em que:
R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (linear ou ramificado com ou sem insaturações), arilo, flúor, cloro, bromo, iodo, hidroxilo, alquiloxi, alceniloxi, aciloxi, ariloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, tio, alquiltio, ariltio, alquilnitro, alquilo com cadeias de CICIO ou um grupo benziloxi ou arilo em que o anel aromático pode estar substituído por um ou vários radicais, idênticos ou diferentes, eleitos entre os grupos halogéneo, alquilo poli-halogenados, nitro, azido, amino, fosfato, carboxi, ciano, amida, tiol, tioéster, guanidinio, tioéter, álcool, alcoxi ou alquilo com cadeias de C1-C10. Os radicais alquilo podem ser lineares ou ramificados de 1-10 átomos de carbono, alcenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alcinilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalcenilo de 4 a 6 átomos de carbono, ou bicicloalquilico de 7 a 10 átomos de carbono; estando estes radicais eventualmente substituídos por um ou vários substituintes, idênticos ou diferentes, eleitos entre os átomos de halogéneo e os radicais hidroxilo, amino, tiol, azido, nitro, fosfato, alcoxi que contêm de 1 a 4 átomos de carbono, piperidinilo, morfolinilo, indol, furano, piperazinilo-1 (eventualmente substituído em -4 por um radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ou por um radical fenilalquilo, cuja parte alquílica contém 1 a 4 átomos de carbono), cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalcenilo de 4 a 6 átomos de carbono, fenilo, ciano, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, halogéneo, amino ou amida, cuja parte alquílica contém de 1 a 4 átomos de carbono, ou o radical fenilo eventualmente substituído por um ou vários radicais, idênticos ou diferentes, eleitos entre os radicais alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenados ou não, ou alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ou grupos halogéneos, nitro, azido, fosfato, amino, ciano, carboxi, amida, tiol, tioéster, guanidinio, tioéter, álcool, um radical heterociclico azotado saturado ou insaturado que contém de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente substituídos por um ou vários radicais alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, entendendo-se que os radicais cicloalquilo, cicloalcenilo ou bicicloalquilo podem estar eventualmente substituídos por um ou vários radicais alquílicos que contêm de 1 a 4 átomos de carbono.
- Ri, R2, R3, R4, R5 são iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (linear ou ramificado), alcenilo, alcinilo, arilo, flúor, cloro, bromo, iodo, hidroxilo, alquiloxi, alceniloxi, aciloxi, ariloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, tio, alquiltio, ariltio, ciano, nitro, alquilnitro, acilo, amida, alquilamida, alquilazido, alquilfosfato, alquilcarboxi, alquilo com cadeias de C1-C10 ou um grupo benziloxi ou arilo em que o anel aromático pode estar substituído por um ou vários radicais, idênticos ou diferentes, eleitos entre os grupos halogéneo, alquilo poli-halogenados, nitro, azido, amino, fosfato, carboxi, ciano, amida, tiol, tioéster, guanidinio, tioéter, álcool, alcoxi ou alquilo com cadeias de C1-C10. Os radicais alquilo podem ser lineares ou ramificados de 1-10 átomos de carbono, alcenilo de 2 a átomos de carbono, alcinilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalcenilo de 4 a 6 átomos de carbono, ou bicicloalquílico de 7 a átomos de carbono;
estando estes radicais eventualmente substituídos por um ou vários substituintes, idênticos ou diferentes, eleitos entre os átomos de halogéneo e os radicais hidroxilo, amino, tiol, azido, nitro, fosfato, alcoxi que contêm de 1 a 4 átomos de carbono, piperidinilo, morfolinilo, indol, furano, piperazinilo-1 (eventualmente substituído em -4 por um radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ou por um radical fenilalquilo, cuja parte alquilica contém 1 a 4 átomos de carbono), cicloalquilo de 3 a átomos de carbono, cicloalcenilo de 4 a 6 átomos de carbono, fenilo, ciano, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, halogéneo, amino ou amida, cuja parte alquilica contém de 1 a 4 átomos de carbono, ou o radical fenilo eventualmente substituído por um ou vários radicais, idênticos ou diferentes, eleitos entre os radicais alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenados ou não, ou alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ou grupos halogéneos, nitro, azido, fosfato, amino, ciano, carboxi, amida, tiol, tioéster, guanidinio, tioéter, álcool, um radical heterocíclico azotado saturado ou insaturado que contém de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente substituídos por um ou vários radicais alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, entendendo-se que os radicais cicloalquilo, cicloalcenilo ou bicicloalquilo podem estar eventualmente substituídos por um ou vários radicais alquílicos que contêm de 1 a 4 átomos de carbono.
- R-2 com R3, R3 com R4 e/ou R4 com R5 podem junto com os átomos de carbono aos quais estão ligados formar anéis aromáticos e não aromáticos de 3-, 4-, 5- e 6 membros contendo 0, 1 ou 2 heteroátomos de azoto, oxigénio ou enxofre tais como furano, tiofeno, pirrol, oxazol, oxazina, oxazinona, tiazol, imidazopirazol, isoxazol, isotiazol, dioxano, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,3-triazol, 1,3,4-tiadiazol, piridina, piridazina, pirimidina ou anéis de pirazina.
- Rn R21 R-3, Ra, R.5 podem eles mesmos ter substituintes adicionais seleccionados de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, flúor, cloro, bromo, iodo, hidroxilo, alquiloxi, aminoalquiloxi, morfolin-4-il-alcoxi-piperidin-l15 il-alquiloxi, alceniloxi, alquilamino, dialquilamino, ariltio, ciano, oxo, nitro, ariloxi, aciloxi, amino, arilamino, tio, alquiltio, acilo, amida, alquilamida ou dialquilamida, e tautómeros, estereoisómeros e seus N-óxidos, assim como sais farmacologicamente ou pró-fármacos aceitáveis, hidratados ou solvatados
R' i, R' 2, R' 3, R'v R' 5 são iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (linear ou ramificado), alcenilo, alcinilo, arilo, flúor, cloro, bromo, iodo, hidroxilo, alquiloxi, alceniloxi, aciloxi, ariloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, tio, alquiltio, ariltio, ciano, nitro, alquilnitro, acilo, amida, alquilamida, alquilazido, alquilfosfato, alquilcarboxi, alquilo com cadeias de C1-C10 ou um grupo benziloxi ou arilo em que o anel aromático pode estar substituído por um ou
vários radicais, idênticos
grupos halogéneo, alquilo
amino, fosfato, carboxi,
guanidínio, tioéter, álcool C1-C10. Os radicais alquilo de 1-10 átomos de carbono carbono, alcinilo de 3 a 1 de 3 a 6 átomos de carbono, ou diferentes, eleitos entre os poli-halogenados, nitro, azido, ciano, amida, tiol, tioéster, alcoxi ou alquilo com cadeias de podem ser lineares ou ramificados alcenilo de 2 a 10 átomos de i átomos de carbono, cicloalquilo cicloalcenilo de 4 a 6 átomos de carbono, ou bicicloalquílico de 7 a 10 átomos de carbono;
estando estes radicais eventualmente substituídos por um ou vários substituintes, idênticos ou diferentes, eleitos entre os átomos de halogéneo e os radicais hidroxilo, amino, tiol, azido, nitro, fosfato, alcoxi que contêm de 1 a 4 átomos de carbono, piperidinilo, morfolinilo, indol, furano, piperazinilo-1 (eventualmente substituído em -4 por um radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ou por um radical fenilalquilo, cuja parte alquílica contém 1 a 4 átomos de carbono), cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalcenilo de 4 a 6 átomos de carbono, fenilo, ciano, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, halogéneo, amino ou amida, cuja parte alquilica contém de 1 a 4 átomos de carbono, ou o radical fenilo eventualmente substituído por um ou vários radicais, idênticos ou diferentes, eleitos entre os radicais alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenados ou não, ou alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ou grupos halogéneos, nitro, azido, fosfato, amino, ciano, carboxi, amida, tiol, tioéster, guanidínio, tioéter, álcool, um radical heterocíclico azotado saturado ou insaturado que contém de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente substituídos por um ou vários radicais alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, entendendo-se que os radicais cicloalquilo, cicloalcenilo ou bicicloalquilo podem estar eventualmente substituídos por um ou vários radicais alquílicos que contêm de 1 a 4 átomos de carbono.
- R'i com R'2, R'2 com R'3, R'3 com R'4 e/ou R'4 com R'5 podem junto com os átomos de carbono aos quais estão ligados formar anéis aromáticos e não aromáticos de 3-, 4-, 5- e 6 membros contendo 0, 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de azoto, oxigénio ou enxofre tais como furano, tiofeno, pirrol, oxazol, oxazina, oxazinona, tiazol, imidazolpirazol, isoxazol, isotiazol, dioxano,
1,2,3-oxadiazol, 1,2,3-triazol, 1,3,4tiadiazol, piridina, piridazina, pirimidina ou anéis de pirazina,
- R'1, R'2, R'3, R'4, R'5 podem eles mesmos ter substituintes adicionais seleccionados de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, flúor, cloro, bromo, iodo, hidroxilo, alquiloxi, aminoalquiloxi, morfolin-4-il-alcoxi-piperidin-lil-alquiloxi, alceniloxi, ariloxi, aciloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, tio, alquiltio, ariltio, ciano, oxo, nitro, acilo, amida, alquilamida ou dialquilamida, e tautómeros, estereoisómeros e seus N-óxidos, assim como sais farmacologicamente ou pró-fármacos aceitáveis, hidratados ou solvatados.
Sais Farmaceuticamente Aceitáveis
Os princípios activos da invenção incluem também sais farmaceuticamente aceitáveis, das cromonas anteriormente referidas. Sais farmaceuticamente aceitáveis são usualmente definidos como sais que retêm a actividade biológica desejada do composto precursor e que não possuem efeitos toxicológicos indesejáveis. Estes compostos podem ser obtidos por procedimentos gerais conhecidos por quem domine a arte, como por exemplo através de uma mistura dos compostos de forma geral (A) , (B) , (C) e (D) da presente invenção com, por exemplo: a) A adição de ácidos formados com ácidos inorgânicos, por exemplo ácido clorídrico, bromídrico, ácido fosfórico, e outros relacionados; e sais obtidos com ácidos orgânicos como por exemplo, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido maleico, e outros normalmente usados em Tecnologia Farmacêutica. b) Sais formados a partir de bases, como por exemplo os sais de amónio, e outros sais formados com bases orgânicas como a diciclo-hexilamina e 2V-metil-D-glucamina.
Pró—fármacos
Os princípios activos da invenção incluem também pró-fármacos. Um pró-fármaco é um composto que precisa de sofrer biotransformação antes da manifestação da respectiva actividade farmacológica. Genericamente, pro-fármacos podem ser considerados como fármacos contendo grupos protectores não tóxicos, usados de uma forma transitória, para alterar ou eliminar propriedades indesejáveis no composto base. Exemplos incluem um pró-fármaco que é metabolizado in vivo a um composto activo, com actividade farmacológica idêntica à descrita nesta invenção (e.g. um éster, um acetal ou cetal de um grupo hidroxilo, uma base de Mannich ou uma imina de um grupo amina; uma base de Schiff, oxima, acetal, enol, oxazolidina ou tiazolidina de um grupo carbonilo, etc.)
Preparações Farmacêuticas
Na presente invenção, os compostos de fórmula geral (A) , (B) , (C) e (D,) descritos como inibidores da MAO, seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos, são considerados para serem formulados de acordo com técnicas utilizadas por quem domine a arte da Farmácia Galénica e Tecnologia Farmacêutica [Remington: The Science and Practice of Pharmacy - University of the Sciences in Philadelphia (Editor); Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design (2nd edition, 2001) Aulton Μ E. (Editor)]. Os adjuvantes que podem ser sólidos, líquidos ou ambos. Estes podem estar contidos em formas farmacêuticas convenientes para a administração, por meio de processos usuais, usando substâncias auxiliares tais como materiais líquidos e sólidos. As formulações desta invenção incluem aquelas consideradas adequadas para administração oral, rectal, bucal (e.g. sublingual), vaginal, parentérica (e.g subcutânea, intramuscular, intradermal ou intravenosa), tópica (na pele ou mucosas) e transdérmica. De salientar que a via mais adequada depende da natureza e gravidade da doença a ser tratada e da natureza do principio activo. As preparações podem conter antioxidantes, e outro tipo de aditivos, tampões, e solutos, usualmente consagrados em Farmácia Galénica e Tecnologia Farmacêutica.
Elas também podem ser administradas na forma de soluções, pós, comprimidos, grânulos dispersiveis ou cápsulas (incluindo microcápsulas). Os excipientes convenientes para as supracitadas formulações podem ser líquidos ou sólidos (aglutinantes, desagregantes, solubilizantes, molhantes e diluentes), solventes, lubrificantes, emulsionantes, aromatizantes, corantes e/ou substâncias reguladoras do pH.
As substâncias auxiliares mais frequentemente usadas são, por exemplo, o carbonato e o estearato de magnésio, dióxido de titânio, polivinilpirrolidona, lactose, manitol e outros açúcares ou álcoois derivados de açúcares, talco, lactoproteinas, gelatinas, amido, celulose e seus derivados, óleos vegetais e animais como por exemplo óleo de fígado de bacalhau, óleo de girassol, óleo de noz ou sésamo, polietilenoglicol e solventes como água destilada e álcoois mono- ou poli-hidroxilados como o glicerol.
Os compostos de fórmula geral (A), (B), (C) e (D) utilizados na presente invenção podem ser administrados em formas farmacêuticas, as quais são importantes, e inovadoras formas de realização da invenção.
Diversos tipos de composições farmacêuticas podem ser usadas e incluídas, não se encontrando limitadas a comprimidos, comprimidos mastigáveis, cápsulas, soluções, soluções parentéricas, suspensões e outros tipos contidos nesta invenção.
Formulações lipossómicas, em emulsão, ou noutro tipo de suporte, como os provenientes de nanotecnologia, dos princípios activos ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos, também estão contempladas na presente invenção. A tecnologia subjacente à sua preparação é bem conhecida na arte e referida amplamente na literatura. A camada lipidica empregue pode ser de composição convencional podendo conter ou não colesterol. Estes tipos de formulações podem ser liofilizadas e posteriormente reconstituídas com um adjuvante farmaceuticamente aceitável [S Nusim, Active Pharmaceutical Ingredients: Development, Manufacturing and Regulation, 2005; J Swarbrick, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2004; Martindale: The Complete Drug Reference, 35th Edition].
Na apresentação da invenção, a fórmula farmacêutica pode conter um ou mais princípios activos de entre os compostos descritos. Os compostos podem ser formulados em dosagem unitária, a qual pode conter dosagens variadas de princípio activo, ou em multidose. A dosagem terapeuticamente efectiva irá variar de acordo com o tipo de composto, da gravidade da doença e de paciente para paciente, dependendo da sua condição e da via de administração. A determinação da dosagem apropriada para uma situação em particular compete aos conhecedores da arte. Por conveniência, a dosagem diária total pode ser dividida e administrada por partes ao longo do dia. A dose que pode ser administrada pode variar dentro de um amplo limite e assim, por exemplo, ser ajustada a todos os requisitos de cada caso em particular. Em geral, a dose efectiva para administração oral ou parental está entre 15 nanogramas/Kg/dia e 150 miligramas/Kg/dia, com uma dose de 150 nanogramas/Kg/dia e 15 miligramas/Kg/dia, sendo preferida para todas as indicações descritas. A dose diária para um adulto humano com peso médio de 7 0 Kg varia entre 1 050 microgramas e 10 500 miligramas por dia, preferencialmente entre 10,5 microgramas/dia e 1 050 gramas/dia.
A administração de dois, ou mais, compostos em combinação significa que dois compostos são administrados conjuntamente durante o tempo suficiente para que a presença de um não altere os efeitos biológicos do outro. Os compostos podem ser administrados simultaneamente (misturando os compostos antes da administração) ou ao mesmo tempo, mas em sítios anatomicamente distintos, ou através do uso de diferentes vias de administração. De salientar que também podem ser administrados sequencialmente.
De salientar que um agente anti-Parkinson, tal qual o referido nesta invenção, inclui várias abordagens terapêuticas, não sendo limitado a um único tipo de medicamento.
Assim, com este fim são administrados: levodopa (L-DOPA; com ou sem carbidopa), agonistas da dopamina (como apomorfina, bromocriptina, etc.), anticolinérgicos (como atropina, escopolamina, mesilato de benzotropina inibidores da monoamina oxidase (MAO-B) (como o inibidores da
COMT, preferencialmente administrados com a levodopa (como a entacapone e tolcapone) e outro tipo de medicamentos como a amantadina, etc..
Associados a tais preparações podem ser escritos vários conceitos tais como instruções de utilização ou uma nota da forma farmacêutica, prescrita por uma agência do governo que regule a produção, uso e venda dos produtos farmacêuticos, que além do mais, reflicta a aprovação pela agência de produção, uso e venda para administração humana ou uso veterinário.
Métodos Farmacológicos
Determinação da actividade das Isoformas da MAO
Os efeitos potenciais dos compostos descritos nesta invenção na actividade da MAO foram determinados medindo a produção do peróxido de hidrogénio (e consequentemente da resorufina) a partir da p-tiramina, utilizando o kit Amplex® RED (Molecular Probes, Inc., Eugene, Oregon, EUA) e isoformas da monoamina oxidase, MAO, presentes na fracção microssomal preparada a partir de células de insectos (BTI-TN-5B1-4) infectadas com o baculovirus recombinante que contêm enxertos de cDNA de MAO-A ou MAO-B humana (Sigma-Aldrich Química S.A., Alcobendas, Espanha).
A produção de H2O2 catalisada pelas isoformas da MAO pode ser detectada através da 10-acetil-3,7-di-hidroxifenoxazina (reagente Amplex® RED), uma sonda não fluorescente, altamente sensível e estável, que reage com o H2O2 na presença da peroxidase do rábano-picante originando o produto fluorescente, a resorufina.
Nas experiências realizadas a actividade da MAO foi avaliada pelo método acima referido, segundo o procedimento geral descrito [Yánez M, Cano E, Orallo F, Biochem. Biphys. Res. Comm. 344, 688, 2006] com algumas modificações.
Inicialmente incubou-se 0,1 ml de tampão fosfato de sódio (0,05 M, pH 7,4) contendo concentrações diferentes dos compostos novos em estudo (ou inibidores de referência) e a quantidade de MAO-A ou MAO-B requerida para oxidar (na ausência de fármacos) 165 pmol de p-tiramina por minuto (MAOA: 1,1 pg; actividade específica: 150 nmol de p-tiramina oxidada a p-hidroxifenilacetaldeído por minuto por mg de proteína; MAO-B: 7,5 pg; actividade específica: 22 nmol de ptiramina transformada, por minuto, por mg de proteína) durante 15 minutos a 37°C nos poços correspondentes de uma placa de 96 poços (BD, Franklin Lakes, NJ, EUA) colocadas previamente na câmara escura do fluorímetro. Após este período de incubação, a reacção foi iniciada adicionando (concentrações finais) 200 μΜ do reagente Amplex® Red, 1 U/ml da peroxidase de rábano-picante e 1 mM de p-tiramina como substrato comum quer para os estudos realizados com a MAO-A, quer com. a ΜΆΟ-Β.
A produção de H2O2 e, consequentemente, da resorufina foi quantificada a 37°C num leitor de fluorescência de placas (FLX800™, Bio-Tek® Instruments, Inc., Winooski, VT, EUA) determinando a fluorescência gerada (excitação 545 nm, emissão 590 nm) durante 15 minutos, um período no qual o aumento de fluorescência foi linear desde o início.
Simultaneamente foram realizadas experiências controlo substituindo os compostos teste (os compostos novos ou inibidores de referência) por diluições apropriadas dos veículos. Além disso, foi ainda avaliada a possibilidade dos compostos acima referidos reagirem directamente com o reagente Amplex® Red através da adição dos compostos teste às soluções que continham somente o reagente Amplex® Red em tampão de fosfato. A quantificação da alteração de fluorescência foi efectuada como indicado anteriormente.
A emissão de fluorescência específica (usada para obter os resultados finais) foi calculada depois da subtracção da actividade de fundo, actividade esta que foi determinada a partir de soluções que contêm todos os componentes à excepção das isoformas da MAO, as quais foram substituídas por uma solução de tampão fosfato.
Resultados e Análise Estatística
Salvo indicação contrária, os resultados apresentados no texto e tabelas foram expressos como média ± erro padrão da média (S.M.E.). As diferenças significativas entre duas médias (P < 0,05 ou P < 0,01) foram determinadas por análise da variância de uma via (ANOVA) seguida do teste de comparação múltipla de Dunnett.
Para estudar os possíveis efeitos dos compostos testados (compostos novos ou inibidores de referência) na actividade enzimática das isoformas da MAO, foi avaliada a variação da fluorescência por unidade de tempo (quantificada como unidades de fluorescência arbitrária U/min) e indirectamente, a taxa de produção de H2O2, e consequentemente os pmol/minuto de resorufina produzida na reacção entre ο H2O2 e o reagente Amplex® RED. Neste sentido foram usadas várias concentrações de resorufina para preparar uma curva padrão com X = pmol resorufina e Y = unidades arbitrárias de fluorescência. De notar que o valor da produção da resorufina (pmol) é equivalente aos pmol de p-tiramina oxidada por minuto, uma vez que a estequiometria da reacção (p-tiramina oxidada pelas isoformas da MAO/resorufina produzida) é de 1:1.
Nestas experiências, a actividade inibitória dos compostos testados (compostos novos e inibidores de referência) é expressa como valores de CI50 (CI50 i.e. a concentração de composto requerida para reduzir 50% a actividade enzimática da isoforma da MAO controlo) . Este valor foi estimado por regressão linear, sendo X = log da concentração molar testada do composto em estudo e Y = percentagem de inibição da actividade da MAO conseguida com as correspondentes concentrações comparativamente ao controlo. Além disso, foi ainda calculado o quociente [CI50 (MAO-A) ] / [CI50 (MAO-B) ] como indicador da selectividade da inibição apresentada sobre ambas as isoformas.
Fármacos e Compostos
Os fármacos e compostos usados nas experiências foram a moclobemida (gentilmente cedida por F. Roche Ltd. do Hoffmann-La, Basileia, Suiça), o R-(-)-cloridrato de deprenil, o fosfato de iproniazida, o cloridrato de clorgilina (adquiridos à Sigma-Aldrich, Espanha), as novas cromonas em estudo, o sal sódico da resorufina, o cloridrato de p-tiramina e a peroxidase de rábano-picante (fornecido no Kit Amplex® Red da MAO da Molecular Probes).
As diluições apropriadas dos compostos acima mencionados foram preparadas diariamente, imediatamente antes do seu uso, com água desionizada a partir das seguintes soluções mãe mantidas a -20°C: os compostos novos (0,1 M) em dimetilsulfóxido (DMSO); a moclobemida, o R-(-)-cloridrato de deprenil, a iproniazida, a clorgilina, a resorufina, a ptiramina e a peroxidase de rábano-picante (0,1 M) em água desionizada.
Devido à fotossensibilidade de alguns compostos químicos (por exemplo, o reagente Amplex®Red) , todas as experiências foram executadas na ausência de luz. Em nenhum dos ensaios, a água desionizada (Milli-Q®, Ibérica S.A., Millipore, Madrid, Espanha) e o veículo usado (DMSO) apresentaram efeitos farmacológicos significativos.
Compostos Utilizados
Os compostos utilizados na presente invenção, possuem diferentes substituintes nas posições 3- e 2- do núcleo γpirona, nomeadamente o grupo ácido carboxílico e o grupo fenilaminocarbonilo, com diferentes padrões de substituição no anel aromático e são baseados nas seguintes fórmulas gerais:
Em que:
Rl, R2, R3, R4 e R5 representam hidrogénio, correspondendo à
3-carboxicromona, de aqui em diante designada por composto (D
(B) r5
R4x li® ,Cf || ,COOH
r3^ O Ri
r2 0
Em que:
Rl, R2, R3, R4 e R5 representam hidrogénio, correspondendo à
2-carboxicromona, de aqui em diante designada por composto(2) (C)
Em que:
Rl, R2, R3, R4 e R5 representam hidrogénio e particularmente apresentam a seguinte estrutura geral (3) . Daqui em diante serão referidos como compostos da série 3, os quais correspondem a:
a) Em que Ri e R2 representam hidrogénio, correspondendo ao composto 3-(fenilaminocarbonil)cromona, de aqui em diante designada por (3a)
b) Em que Ri representa hidrogénio e R2 representa um grupo hidroxilo, correspondendo ao composto 3—(4— hidroxifenilaminocarbonil)cromona, de aqui em diante designada por (3b)
c) Em que Ri representa um grupo hidroxilo e R2 representa um grupo metoxilo, correspondendo ao composto 3-(3-hidroxi-4metoxifenilaminocarbonil)cromona, de aqui em diante designada por (3c)
d) Em que Ri e R2 representam grupos metoxilo, correspondendo 3-(3,4-dimetoxifenilaminocarbonil)cromona de aqui em diante designada por (3d)
e) Em que Ri e R2 representam grupos hidroxilo, correspondendo
3-(3,4-di-hidroxifenilaminocarbonil)cromona de aqui em diante designada por (3e)
Em que:
Rl, R2, R3, R4, R5 é hidrogénio e particularmente apresentam a seguinte estrutura geral (4).Daqui em diante serão referidos como compostos da série 4, os quais correspondem a:
O (4)
a) Em que Ri e R2 é hidrogénio, correspondendo ao composto 2(fenilaminocarbonil)cromona, de aqui em diante designada por (4a)
b) Em que Ri é hidrogénio e R2 representa um grupo hidroxilo, correspondendo ao composto 2-(4-hidroxifenilaminocarbonil) cromona, de aqui em diante designada por (4b)
c) Em que Ri é um grupo hidroxilo e R2 representa um grupo metoxilo, correspondendo ao composto 2-(3-hidroxi-4metoxifenilaminocarbonil)cromona, de aqui em diante designada por(4c)
d) Em que Ri e R2 representam grupos metoxilo, correspondendo 2-(3,4-dimetoxifenilaminocarbonil)cromona, de aqui em diante designada por (4d)
e) Em que Ri e R2 representam grupos hidroxilo, correspondendo 2-(3,4-di-hidroxifenilaminocarbonil)cromona, de aqui em diante designada por (4e)
Resultados Farmacológicos e Formulação do(s) Composto(s)
Os compostos estudados na presente invenção são, na sua maioria, inibidores da MAO, sendo algumas cromonas inibidores selectivos da MAO-B. Os valores de CI50 e as relações de selectividade da MAO-B [CI50 (MAO-A) ] / [ CI50 (MAO-B)] dos compostos de fórmula geral (A) , (B) , (C), (D) , detalhados anteriormente, encontram-se evidenciados na tabela 1.
Os compostos submetidos a ensaio (compostos novos e os inibidores de referência) não reagiram directamente com o reagente Amplex® Red.
Os resultados indicados nas tabelas (1 e 2) são a média ± S.E.M. de cinco ensaios (n=5).
Tabela 1. Valores de CI50 e as razões de selectividade MAO-B [CI50 (MAO-A) ]/[ CI50 (MAO-B)] para os efeitos inibidores dos compostos ensaiados na actividade enzimática das isoformas recombinantes humanas da MAO.
COMPOSTO MAO-A (CI50) MAO-B (CI50) Razão
1 ** 48,15 ± 2,59 nM >2,076,84b
3a ** 402,56 ± 21,64 nM >248,41b
3b 4,76 ± 3.95 μΜ3 64,52 ± 5,43 nM 73,78
3c 8,34 ± 2.68 μΜ3 76,55 ± 3,16 nM 108,95
3d ** 2,33 ± 0,07 μΜ >42,92b
3e 434,22 ± 3,45 nMa 164,32 ± 12,93 nM 2,64
2 ** **
4a ** **
4b 65,23 ± 5,82 μΜ3 41,90 ± 2,79 μΜ 1,56
4c ** ** -
4d ** ** _
4e 187,46 ± 15,73 nMa 2,66 ± 0,13 μΜ 0,070
Na tabela 2 apresentam-se os resultados obtidos na presente invenção para os fármacos usados na terapia. Cada exemplo, em cada coluna, representa os valores de CI50 e as razões de selectividade MAO-B [CI50 (MAO-A) ] / [ CI50 (MAO-B)Jpara os efeitos inibidores dos fármacos de referência na actividade enzimática das isoformas recombinantes humanas da MAO (expressa em células de insectos (BTI-TN-5B1-4) infectadas com baculovirús recombinantes que contêm ADNc inserido de MAO-A ou MAO-B humana).
Tabela 2. Valores de CI50 e as razões de selectividade MAO-B [CI50 (MAO-A) ]/[ CI50 (MAO-B) ] para os efeitos inibidores dos fármacos de referência na actividade enzimática das isoformas recombinantes humanas da MAO.
Fármaco MAO-A (Cl50) MAO-B (CI50) Razão
Clorgilina 5,19 ± 0,92 nMa 63,41 ± 1,20 μΜ 0,000082
R-(-)-deprenil 68,73 ± 4,21 pMa 17,32 ± 1,96 nM 3.968,24
Iproniazida 6,56 ± 0,76 μΜ 7,54 ± 0,36 μΜ 0,87
Moclobemida 361,38 ± 19,37 pMa *** <0,36b
Em ambas as tabelas deve-se ler:
aNivel de significância estatística: P < 0,01 versus o valor correspondente de CI50 obtido frente a MAO-B, determinado por ANOVA/Dunnett.
b Valores obtidos assumindo que os valores de CI50 correspondentes, em relação à MAO-A, são a mais alta concentração testada.
** Inactivo a 100 μΜ (maior concentração testada).
*** Inactivo a 1 mM (maior concentração testada).
A Tabela 3 evidencia os valores dos coeficientes de partilha (log P) , obtidos teoricamente, para as cromonas referidas nesta invenção.
Tabela 3 Valores teóricos dos coeficientes de partilha (log
P) das cromonas.
Cromonas Log P a) Log P b) Log P c)
1 0,79 0,83 0, 90
3a 2,04 1,89 2,25
3b 1, 65 1, 61 1,86
3c 1,53 1,36 1, 99
3d 1,79 1,39 2,51
3e 1,26 1,32 1,47
2 0,28 0,33 0, 96
4a 1,52 1,40 2,31
4b 1,14 1,11 1, 92
4c 1,01 0,86 2,05
4d 1,27 0,89 2,57
4e 0,75 0,83 1,53
a) Crippen's fragmentation: J. Chem.Inf.Comput.Sei27,21 (1987)
b) Viswanadhan's fragmentation: J. Chem.Inf. Comput.Sei., 29, 163 (1989)
c) Broto's method: Eur.J.Med. Chem.-Chim.Theor19,71 (1984)
Os resultados permitem concluir que as cromonas, em geral, e alguns dos seus derivados ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos, em particular, são adequadas para preparar um medicamento destinado a ser um inibidor selectivo da MAO-B.
As cromonas substituídas na posição 3- do núcleo γ-pirona actuam preferencialmente como inibidores da MAO-B, com valores de CI50 da ordem dos micromolar a nanomolar. De salientar que as que não possuem uma função hidroxilo no anel aromático do grupo substituinte (cromonas 1, 3a e 3d) foram as que apresentaram uma alta selectividade em ensaios in vitro para a isoforma MAO-B.
As cromonas substituídas na posição 3- do núcleo γ-pirona, e que possuem uma função hidroxilo no anel aromático do grupo substituinte (cromonas 3b, 3c e 3e) apresentam, in vitro, actividade em frente às duas isoformas da MAO, não sendo selectivas.
As cromonas mais promissoras, com valores de CI50 da ordem de nM, possuem as seguintes estruturas químicas:
3-carboxicromona (1)
3-(fenilaminocarbonil)cromona (3a),
ííG
u Y 0 GonhuQ
Apresentam valores de Cl 50 de 4 8,15 nM e 402,56 nM,
respectivamente. Estes compostos apresentam ainda
selectividade para a MAO-B, nas condições experimentais descritas.
A cromona 3-(3,4-dimetoxifenilaminocarbonil)cromona (3d) corresponde a um inibidor selectivo da MAO-B com um valor de de CI50 de 2,33 μΜ.
As cromonas substituídas pirona permitiram evidenci substituintes nesta posição actividade, nomeadamente para função hidroxilo em posição estrutura (cromonas 2, 4a, 4c desta série que possuem uma substituinte aromático apresen para a forma MAO-A (cromonas 4 na posição 2- do núcleo γ-
ir que a introdução de
leva a uma perda total de
os compostos que não têm uma
para, na posição, na sua
e 4d) . No entanto as cromonas
função hidroxilo em para no
:am uma eficácia significativa
e 4e) , a qual aumenta com o aumento do número de grupos hidroxilo presentes na cromona.
Os resultados do estudo de relação estrutura-actividade permitem ainda corroborar o facto de que a lipofilia é uma propriedade importante para a actividade manifestada, permitindo modular a potência de inibição das cromonas substituídas no anel γ-pirona. Os resultados obtidos estão de acordo com as dimensões propostas para os locais activos das duas enzimas, uma bolsa para grupos substituintes mais volumosos (maior na MAO A do que na MAO B) e uma bolsa de natureza lipofílica que é menor na MAO A do que na MAO B.
Os resultados obtidos neste estudo de relação estruturaactividade permitem evidenciar que a localização e a lipofilia dos substituintes no núcleo da γ-pirona da cromona são de vital importância para a selectividade e potência manifestada em relação à MAO-B. Pelo contrário verificou-se que a contribuição de descritores electrónicos para a actividade referida parece ser negligenciável.
A avaliação dos coeficientes de partilha (log P) das cromonas em estudo (tabela 3) , por diferentes métodos teóricos, permitiu verificar que os compostos apresentam caracteristicas de solubilidade distintas possibilitando o seu uso em diversas formas farmacêuticas e por diferentes vias de administração. Para além disso, é necessário salientar que os compostos poderão ter perfis de biodisponibilidade oral, e acesso diferente ao tecido cerebral, o que aponta no sentido de uma maior utilidade terapêutica sempre que se pretenda efectuar, e limitar, a inibição da MAO em diferentes alvos (e.g. SNC ou periférico).
Esta condição representa um avanço na vertente das ferramentas farmacológicas disponíveis para proceder à inibição da MAO.
As cromonas mais promissoras destinam-se à preparação de uma composição farmacêutica adequada para o tratamento, melhoria ou prevenção de desordens de comportamento neurológico, tais como o parkinsonismo e doença de
Parkinson.
parkinsonismo é definido como uma doença que apresenta uma síndrome clínica semelhante doença de
Parkinson:
presença de tremor de repouso, rigidez muscular plástica, bradicinésia e instabilidade postural. Associados a estes sinais podem ainda ser encontrados sinais piramidais, alterações da motilidade ocular extrínseca, sinais cerebrais de disfunção autonômica e de neuropatia periférica e de disfunção cognitiva. Por sua vez, a doença de Parkinson (precoce ou tardia) corresponde a uma perda crónica e progressiva de neurónios numa região do cérebro conhecida como substância negra. É uma perturbação degenerativa, e lentamente progressiva, do sistema nervoso que apresenta várias caracteristicas particulares:
rigidez, tremor em repouso, bradicinésia, hipocinésia e instabilidade postural (postura flectida; perda dos reflexos posturais; fenómeno de paragem). Ainda podem ser úteis no tratamento de perturbações afectivas cerebrais e perturbações da transmissão
Um outro aspecto desta invenção é a apresentação de composições farmacêuticas para a preparação de medicamentos, baseados nos compostos aqui apresentados.
As doses em que os compostos podem ser administrados podem variar dentro de um amplo leque, sendo necessário o ajuste para cada caso em particular. Em geral, a dose efectiva para a administração oral ou parentérica encontra-se entre 10,50 microgramas e 10500 miligramas por dia, considerando que a dose mais baixa é a preferida para todas as indicações descritas.
As diferentes composições invenção podem ser administradas de acordo com as diferentes descritas nas tabelas 4 a 7.
farmacêuticas da presente por via oral ou parentérica formulações farmacêuticas
Exemplo A
Comprimido
Tabela 4. Formulação farmacêutica e peso de principio activo e excipientes de um comprimido
Componente mg/comprimido
Principio activo 0, 05
Lactose em pó 195
Amido 30
Polivinilpirrolidona 20
Carbonato de magnésio 4, 95
Peso do comprimido 250
Exemplo B
Comprimido
Tabela 5 Formulação farmacêutica e peso de principio activo
excipientes de um comprimido
Componente mg/comprimido
Principio activo 0,1
Lactose em pó 400
Amido 50
Polivinillpirrolidona 40
Carbonato de magnésio 9, 9
Peso do comprimido 500
Exemplo C
Cápsula
Tabela 6 Formulação farmacêutica e peso de princípio activo e excipientes de uma cápsula.
Componente mg/comprimido
Princípio activo 0.01
Lactose cristalina 70
Microcristais de celulose 15
Talco 10
Carbonato de magnésio 4.99
Peso da Cápsula 100
Exemplo D
Solução injectável
Tabela 7 Formulação farmacêutica e peso de princípio activo e excipientes de uma solução injectável.
Componente Quantidade
Princípio activo 10 mg
HC1 1 M 2 0 pL
NaCl 8 mg
Fenol 10 mg
NaOH 1M g. b.p.pH 5
H2O q.b.p. 1 mL
Lisboa, 02 de Abril de 2009

Claims (8)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Compostos derivados de cromonas, com a fórmula geral (I):
    em que:
    - Ri ou R2 consiste num grupo ácido carboxilico ou seus derivados;
    Ri ou R2 consiste num grupo substituído ou substituído quer no fenilaminocarbonilo não anel aromático quer no azoto;
    - Ri ou R2, R3, R4, R5 e R-δ são iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (linear ou ramificado), alcenilo, alcinilo, arilo, flúor, cloro, bromo, iodo, hidroxilo, alquiloxi, alceniloxi, aciloxi, ariloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, tio, alquiltio, ariltio, ciano, nitro, alquilnitro, acilo, amida, alquilamida, alquilazido, alquilfosfato, alquilcarboxi, alquilo com cadeias de C1-C10 ou um grupo benziloxi ou arilo em que o anel aromático pode estar substituído por um ou vários radicais, idênticos grupos halogéneo, alquilo amino, fosfato, carboxi, guanidinio, tioéter, álcool C1-C10; os radicais alquilo de 1-10 átomos de carbono carbono, alcinilo de 3 a 1 ou diferentes, eleitos entre os poli-halogenados, nitro, azido, ciano, amida, tiol, tioéster, alcoxi ou alquilo com cadeias de podem ser lineares ou ramificados alcenilo de
  2. 2 a 10 átomos de > átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalcenilo de 4 a 6 átomos de carbono, ou bicicloalquilico de 7 a 10 átomos de carbono;
    estando estes radicais eventualmente substituídos por um ou vários substituintes, idênticos ou diferentes, eleitos entre os átomos de halogéneo e os radicais hidroxilo, amino, tiol, azido, nitro, fosfato, alcoxi que contêm de 1 a 4 átomos de carbono, piperidinilo, morfolinilo, indol, furano, piperazinilo-1 (eventualmente substituído em -4 por um de carbono ou por um radical ica contém 1 a 4 átomos de a 6 átomos de carbono, de carbono, fenilo, ciano, halogéneo, amino ou amida, a 4 átomos de carbono, ou o radical alquilo de 1 a 4 átomos fenilalquilo, cuja parte alquil carbono), cicloalquilo de 3 cicloalcenilo de 4 a 6 átomos nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, cuja parte alquílica contém de 1 radical fenilo eventualmente substituído por um ou vários radicais, idênticos ou diferentes, eleitos entre os radicais alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenados ou não, ou alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ou grupos halogéneos, nitro, azido, fosfato, amino, ciano, carboxi, amida, tiol, tioéster, guanidinio, tioéter, álcool, um radical heterociclico azotado saturado ou insaturado que contém de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente substituídos por um ou vários radicais alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, entendendo-se que os radicais cicloalquilo, cicloalcenilo ou bicicloalquilo podem estar eventualmente substituídos por um ou vários radicais alquílicos que contêm de 1 a 4 átomos de carbono;
    - R3 com R4, R4 com R5 e/ou R5 com Rô podem formar com os átomos de carbono aos quais estão ligados anéis aromáticos e não aromáticos de 3-, 4-, 5- e 6 membros contendo 0, 1 ou 2 heteroátomos de azoto, oxigénio ou enxofre tais como furano, tiofeno, pirrol, oxazol, oxazina, oxazinona, tiazol, imidazopirazol, isoxazol, isotiazol, dioxano, 1,2,3-oxadiazol,
    1,2,3-triazol,
    1,3,4-tiadiazol, piridina, piridazina, pirimidina ou anéis de pirazina;
    _ Rn R2, R3, Rh I® Rê podem ter substituintes adicionais seleccionados de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, flúor, cloro, bromo, iodo, hidroxilo, alquiloxi, aminoalquiloxi, morfolin-4-il-alcoxi-piperidin-l-il-alquiloxi, alceniloxi, ariloxi, aciloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, tio, alquiltio, ariltio, ciano, oxo, nitro, acilo, amida, alquilamida ou dialquilamida, e tautómeros, estereoisómeros e seus N-óxidos, assim como sais farmacologicamente ou pró-fármacos aceitáveis, hidratados ou solvatados dos compostos de fórmula geral (I) caracterizados por se destinarem ao tratamento, melhoria ou prevenção de desordens de comportamento relacionados com processos neurodegenerativos, preferencialmente o parkinsonismo, doenças de Parkinson e Alzheimer e, ao tratamento da obesidade e doenças relacionadas, através de um mecanismo que consiste na inibição selectiva da monoamina oxidase.
    2. Compostos derivados de cromonas, com a fórmula geral (I com a estrutura (A) e (B): Re R5> iV .Ri r4 r2 r3 0 (I)
    R I
    N (A) (B) e em que:
    - Ri ou R2, R3, R4, R5 e Rô são substituídos de acordo com a reivindicação 1;
    R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (linear ou ramificado com ou sem insaturações), arilo, flúor, cloro, bromo, iodo, hidroxilo, alquiloxi, alceniloxi, aciloxi, ariloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, tio, alquiltio, ariltio, alquilnitro, alquilo com cadeias de CICIO ou um grupo benziloxi ou arilo em que o anel aromático pode estar substituído por um ou vários radicais, idênticos ou diferentes, eleitos entre os grupos halogéneo, alquilo poli-halogenados, nitro, azido, amino, fosfato, carboxi, ciano, amida, tiol, tioéster, guanidínio, tioéter, álcool, alcoxi ou alquilo com cadeias de C1-C10; os radicais alquilo podem ser lineares ou ramificados de 1-10 átomos de carbono, alcenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alcinilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalcenilo de 4 a 6 átomos de carbono, ou bicicloalquílico de 7 a 10 átomos de carbono; estando estes radicais eventualmente substituídos por um ou vários substituintes, idênticos ou diferentes, eleitos entre os átomos de halogéneo e os radicais hidroxilo, amino, tiol, azido, nitro, fosfato, alcoxi que contêm de 1 a 4 átomos de carbono, piperidinilo, morfolinilo, indol, furano, piperazinilo-1 (eventualmente substituído em -4 por um radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ou por um radical fenilalquilo, cuja parte alquílica contém 1 a 4 átomos de carbono), cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalcenilo de 4 a 6 átomos de carbono, fenilo, ciano, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, halogéneo, amino ou amida, cuja parte alquílica contém de 1 a 4 átomos de carbono, ou o radical fenilo eventualmente substituído por um ou vários radicais, idênticos ou diferentes, eleitos entre os radicais alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenados ou não, ou alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ou grupos halogéneos, nitro, azido, fosfato, amino, ciano, carboxi, amida, tiol, tioéster, guanidínio, tioéter, álcool, um radical heterocíclico azotado saturado ou insaturado que contém de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente substituídos por um ou vários radicais alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, entendendo-se que os radicais cicloalquilo, cicloalcenilo ou bicicloalquilo podem estar eventualmente substituídos por um ou vários radicais alquílicos que contêm de 1 a 4 átomos de carbono;
    R' i, Rd, R'3, R'o R' 5 são iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (linear ou ramificado), alcenilo, alcinilo, arilo, flúor, cloro, bromo, iodo, hidroxilo, alquiloxi, alceniloxi, aciloxi, ariloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, tio, alquiltio, ariltio, ciano, nitro, alquilnitro, acilo, amida, alquilamida, alquilazido, alquilfosfato, alquilcarboxi, alquilo em que com cadeias de C1-C10 ou um grupo benziloxi ou arilo o anel aromático pode estar substituído por um ou vários radicais, idênticos ou diferentes, eleitos entre os grupos halogéneo, alquilo poli-halogenados, nitro, azido, amino, fosfato, carboxi, ciano, amida, tiol, tioéster, guanidínio, tioéter, álcool, alcoxi ou alquilo com cadeias de
    C1-C10; os radicais alquilo podem ser lineares ou ramificados de 1-10 átomos de carbono, alcenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alcinilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalcenilo de 4 a 6 átomos de carbono, ou bicicloalquilico de 7 a 10 átomos de carbono; estando estes radicais eventualmente substituídos por um ou vários substituintes, idênticos ou diferentes, eleitos entre os átomos de halogéneo e os radicais hidroxilo, amino, tiol, azido, nitro, fosfato, alcoxi que contêm de 1 a 4 átomos de carbono, piperidinilo, morfolinilo, indol, furano, piperazinilo-1 (eventualmente substituído em -4 por um radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ou por um radical fenilalquilo, cuja parte alquílica contém a 4 átomos de de 3
    6 átomos de carbono, cicloalcenilo de 4 a 6 átomos de carbono, fenilo, ciano, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, cuja parte alquílica contém de 1 halogéneo, amino ou amida, a 4 átomos de carbono, ou o radical fenilo eventualmente substituído por um ou vários radicais, idênticos ou diferentes, eleitos entre os radicais alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenados ou não, ou alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ou grupos halogéneos, nitro, azido, fosfato, amino, ciano, carboxi, amida, tiol, tioéster, guanidínio, tioéter, álcool, um radical heterocíclico azotado saturado ou insaturado que contém de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente substituídos por um ou vários radicais alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, entendendo-se que os radicais cicloalquilo, cicloalcenilo ou bicicloalquilo podem estar eventualmente substituídos por um ou vários radicais alquílicos que contêm de 1 a 4 átomos de carbono;
    - R'i com R'2, R'2 com R'3, R'3 com R'4 e/ou R'4 com R'5 podem junto com os átomos de carbono aos quais estão ligados formar anéis aromáticos e não aromáticos de 3-, 4-, 5- e 6 membros contendo 0, 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de azoto, oxigénio ou enxofre tais como furano, tiofeno, pirrol, oxazol, oxazina, oxazinona, tiazol, imidazolpirazol, isoxazol, isotiazol, dioxano, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,3-triazol, 1,3,4tiadiazol, piridina, piridazina, pirimidina ou anéis de pirazina;
    -R i, R 2< R 3r R 4r R 5 podem eles mesmos ter substituintes adicionais seleccionados de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, fluor, clc alquiloxi, aminoalquiloxi, mo il-alquiloxi, alceniloxi, alquilamino, dialquilamino, ariltio, ciano, oxo, nitro, dialquilamida;
    ro, bromo, iodo, hidroxilo, folin-4-il-alcoxi-piperidin-lariloxi, aciloxi, amino, arilamino, tio, alquiltio, acilo, amida, alquilamida ou e tautómeros, estereoisómeros e seus N-óxidos, assim como sais farmacologicamente ou pró-fármacos aceitáveis, hidratados ou solvatados dos compostos de fórmula geral (I) caracterizados por se destinarem ao tratamento, melhoria ou prevenção de desordens de comportamento relacionados com processos neurodegenerativos, preferencialmente o parkinsonismo, doenças de Parkinson e Alzheimer e, para o tratamento da obesidade e doenças relacionadas através de um mecanismo que consiste na inibição selectiva da monoamina oxidase.
  3. 3. Compostos activos derivados de cromonas, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por serem, preferencialmente, os compostos 3-carboxicromona (1) e 2-carboxicromona (2), ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos relacionados:
    .0
    COOH
    Ο
    O. X00H (1) (2)
  4. 4. Compostos activos derivados de cromonas, de acordo com a reivindicação 2, caracterizados apresentarem preferencialmente as fórmulas por (4) em que Ri e
    R2 representam hidrogénio, hidroxilo e/ou metoxilo.
  5. 5. Compostos activos derivados de cromonas, de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizados pelo facto de serem formas preferenciais:
    (3a) 3-(Fenilaminocarbonil)cromona;
    (3b) 3-(4-Hidroxifenilaminocarbonil)cromona;
    (3c) 3-(3-Hidroxi-4-metoxifenilaminocarbonil)cromona;
    (3d) 3-(3,4-Dimetoxifenilaminocarbonil)cromona;
    (3e) 3-(3,4-Di-hidroxifenilaminocarbonil)cromona;
    (4a) 2-(Fenilaminocarbonil)cromona;
    (4b) 2-(4-Hidroxifenilaminocarbonil)cromona;
    (4c) 2-(3-Hidroxi-4-metoxifenilaminocarbonil)cromona;
    (4d) 2-(3,4-Dimetoxifenilaminocarbonil)cromona;
    (4e) 2-(3,4-Di-hidroxifenilaminocarbonil)cromona.
  6. 6. Compostos de acordo com as reivindicações anteriores caracterizados por compreender cromonas substituídas na posição 3- do núcleo γ-pirona e por actuarem, preferencialmente como inibidores selectivos da monoamina oxidase B (MAO-B) com valores de CI50 entre 48,15 nM a 2,33 μΜ.
  7. 7. Compostos de acordo com as reivindicações anteriores caracterizados por compreender cromonas substituídas na posição 2- do núcleo γ-pirona de fórmula (2) e (4)e por possuírem função hidroxilo no substituinte aromático e ainda por, de um modo não selectivo e eficaz, inibirem a forma MAOA (cromonas 4b e 4e), com valores de CI50 compreendidos entre 187,46 nM a 65,23 μΜ.
  8. 8. Compostos de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizados por serem preferencialmente utilizados como inibidores MAO-B, designados (1) e (3a), com razão actividade/selectividade elevada, compreendida entre 2,076,84 e 248,41, e valores de CI50 de 48,15 nM e 402,56 nM, respectivamente:
    3-carboxicromona (1)
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