PT100095A - Utilizacao de tenidap para a preparaca de um medicamento para reduzir o colesterol total do soro, o colesterol ldle triglicerideos - Google Patents

Description

2

Este invento relaciona-se com a utilização de tenidap e dos seus sais de bases farmacêuticamente aceitáveis para reduzir o colesterol do soro total, o colesterol LDL e os triglicerldeos num mamífero. Os métodos deste invento compreendem a administração de uma quantidade eficaz de tedinap ou de seus sais a esse mamífero. O tenidap, presentemente indicado como a forma enólica de 5-cloro-2,3-dihidro-2-oxo-3-(2-tienilcarbonil)-indole-l-carbo-xamida, tem a fórmula estrutural

0 tenidap e os seus sais de bases farmacêuticamente aceitáveis, entre outras 2-oxindole-l-carboxamidas substituídas em 3, são apresentados e reivindicados na Patente dos E.U.A. No. 4.556.672 que é cedida ao presente cessionário. Esta patente indica que aqueles compostos, para além de serem úteis como agentes antiinflamatórios e analgésicos, são inibidores de ambos os enzimas ciclooxigenase (CO) e lipoxigenase ‘ (LO). Os seus ensinamentos são aqui incorporados como referência. A utilização de tenidap e dos seus sais de bases farmacêuticamente aceitáveis, entre certas outras 2-oxindole-l--carboxamidas substituídas em 3, para inibir a biossíntese de interleuquina-1 num mamífero e para tratar as perturbações e 3 disfunções mediadas pela interleuquina-1 é apresentada na Patente dos E.U.A. No. 4.861.794 que é cedida ao presente cessionário. A Patente dos E.U.A. No. 4.853.409, cedida ao presente cessionário, apresenta a utilização de tenidap e dos seus sais de bases farmaceuticamente aceitáveis, entre certas outras 2-oxin-dole-l-carboxamidas substituídas em 3, a fim de suprimir a função das células-T num mamífero e para tratar as perturbações autoimu-nitárias mediadas pelas células-T do tipo sistémico ou específico de orgão.

Uma forma cristalina, anidra do sal de sódio de tenidap é apresentada no Pedido de Patente Europeia No. 277.738 que foi apresentado no nome do presente cessionário. A Patente dos E.U.A No. 5.008.283, cedida ao presente cessionário, apresenta a utilização de tenidap e dos seus sais de bases farmacêuticamente aceitáveis para inibir a activação da colagenase, tratar as perturbações e doenças mediadas pela colagenase e para inibir a actividade da mieloperoxidase num mamífero.

A Patente dos E.U.A. No. 5.006.547, cedida ao presente cessionário, apresenta a utilização de tenidap e dos seus sais de bases farmacêuticamente aceitáveis para inibir a libertação de elastase por neutrófilos num mamífero e para tratar as doenças e disfunções mediadas pela elastase num mamífero. A aterosclerose, uma doença das artérias, é reconhecida como sendo uma causa importante de morte nos Estados Unidos e na Europa Ocidental. A sequência patológica que leva à aterosclerose e à doença cardíaca oclusiva foi descrita pormenorizadamente por Ross and Glomset em New England Journal of Medicine 295. 369-377 (1976). O estádio mais precoce nesta sequência consiste na formação de "estrias gordas" nas artérias carótida, coronária e cerebral e na aorta. Estas lesões são de cor amarela devido à presença de depósitos de lípido encontrados principalmente no interior das células musculares lisas e em macrófagos da camada íntima das artérias e da aorta, o colesterol e o éster colesteri-lo contribuem para a maior parte deste lípido. Além disso, é postulado que a maior parte do colesterol encontrado nas estrias gordas resulta da fixação a partir do plasma. Estas estrias gordas, por seu lado, dão origem ao desenvolvimento da "placa fibrosa", que consiste na acumulação de células musculares lisas da íntima carregadas com lípido e rodeadas por lípido, colagénio, elastina e proteoglicanos extra celulares. As células mais matriz formam um revestimento fibroso que cobre um depósito mais profundo de restos celulares e mais lípido extracelular. O lípido apresenta-se principalmente como colesterol livre e esterifiçado. A placa fibrosa forma-se lentamente, e provávelmente com o tempo irá tornar-se calcificada e necrótica, evoluindo para a "lesão complicada" que contribui para a oclusão arterial e para a tendencia para a trombose mural e para o espasmo muscular arterial que caracteriza a aterosclerose avançada. A evidência epidemiológica estabeleceu firmemente a hiperlipidémia como um factor de risco principal causador da doença cardiovascular (CVD) devida à aterosclerose. Em anos recentes, figuras proeminentes da profissão médica atribuíram renovada importância à descida dos níveis de triglicerídeos no plasma, dos níveis de colesterol no plasma, e dos níveis do colesterol da lipoproteina de baixa densidade em particular, como passos essenciais para a prevenção da CVD. É actualmente sabido que os limites superiores do "normal" são significativamente mais baixos do que se tinha até agora considerado. Consequentemente, pensa-se actualmente que grandes segmentos das populações 5 <a

Ocidentais apresentam elevado factor de risco para o desenvolvimento ou progressão da CVD devido a este factor. Indivíduos que apresentam factores de risco independentes para além da hiperli-pidémia são indivíduos de alto risco. Esses factores de risco independentes incluem intolerância à glucose, hipertrofia do ventrículo esquerdo, hipertensão, e pertencer ao sexo masculino. 0 tratamento coroado de êxito da hiperlipldémia na população em geral é assim de importância médica excepcional.

O primeiro passo nos regimes terapêuticos recomendados para a hiperlipidémia é a intervenção dietética. Embora a dieta isoladamente produza resposta adequada em certos indivíduos, muitos outros permanecem em alto risco e devem ser tratados também com meios farmacológicos. Novas drogas para o tratamento da hiperlipidémia apresentam, assim, grande benefício potencial para grande número de indivíduos com alto risco de desenvolverem CVD.

Até este invento, não havia referência de utilização ou intento de utilização de tenidap ou dos seus sais para reduzir os níveis de colesterol no soro total, para reduzir o colesterol LDL do soro ou para reduzir os triglicerídeos do soro num mamífero.

Verificou-se que o tenidap e os seus sais de bases farmacêuticamente aceitáveis reduziam o nível do colesterol do soro total num mamífero apresentando uma condição artrítica tal como artrite reumatoide ou osteoartrite. Além disso, verificou-se que o tenidap e os seus sais de bases farmacêuticamente aceitáveis reduzem o nível do colesterol LDL no soro num mamífero apresentando uma condição artrítica inflamatória tal como artrite reumatoide ou osteoartrite. E além disso, verificou-se que o tenidap e os seus sais de bases farmacêuticamente aceitáveis reduzem o nível dos triglicerídeos do soro num mamífero apresentando uma condição artrítica inflamatória tal como artrite reumatoide ou osteoartrite. 0 método da utilização do tenidap e dos seus sais de bases farmacêuticamente aceitáveis compreende a administração a um mamífero de uma sua quantidade eficaz. A administração pode compreender qualquer método conhecido para proporcionar terapêuticamente um composto a um mamífero tal como por administração oral ou parentérica tal como é definido aqui mais abaixo. 0 tenidap, os seus sais de bases farmacêuticamente aceitáveis e a sua preparação são descritos na patente dos E.U.A. No. 4.556.672, cujos ensinamentos são aqui incorporados como referência. Este invento refere-se a novas utilizações para o tenidap e seus sais que compreendem a redução do nível do colesterol do soro total num mamífero apresentando uma condição artrítica inflamatória, a redução do nível de colesterol LDL do soro num mamífero apresentando uma condição artrítica inflamatória e a redução do nível de triglicerídeos do soro num mamífero apresentando uma condição artrítica inflamatória. A expressão condição artrítica inflamatória é bem conhecida pelos especialistas nesta técnica e inclui, mas não se limita a osteoartrite e artrite reumatoide. No âmbito deste invento encontram-se métodos para a redução do nível de colesterol do soro total num mamífero necessitado desse tratamento e apresentando uma condição artrítica inflamatória, métodos para a redução do nível de colesterol LDL do soro num mamífero necessitado desse tratamento e apresentando uma condição artrítica inflamatória e métodos para a redução do nível dos triglicerídeos do soro num mamífero necessitado desse tratamento e apresentando uma condição artrítica inflamatória. 7

ι

Tal como é apresentado na Patente dos E.U.A. No. 4.556.672, o tenidap é acídico e forma sais de bases. Todos esses sais de bases se situam no âmbito deste invento e podem ser formados tal como é ensinado por essa Patente. Esses sais apropriados, no âmbito deste invento, incluem tipos tanto orgânicos como inorgânicos e incluem, mas não se limitam a, os sais formados com amónia, aminas orgânicas, hidróxidos de metal alcalino, carbonatos de metal alcalino, bicarbonatos de metal alcalino, hidretos de metal alcalino, alcóxidos de metal alcalino, hidróxidos de metal terroso alcalino, carbonatos de metal terroso alcalino, hidretos de metal terroso alcalino e alcóxidos de metal terroso alcalino. Exemplos representativos de bases que formam esses sais de bases incluem amónia, aminas primárias, tais como n-propilamina, n-butilamina, anilina, ciclohexilamina, benzilami-na, p-toluidina, etanolamina e glucamina; aminas secundárias, tais como dietilamina, dietanolamina, N-metil-glucamina, N-metil-anilina, morfolina, pirrolidina e piperidina; aminas terciárias, tais como trietilamina, trietanolamina, N,N-dimetilanilina, N-etilpiperidina e N-metilmorfolina; hidróxidos, tais como hidróxido de sódio; alcóxidos tais como etóxido de sódio e metóxido de sódio; hidretos tais como hidreto de cálcio e hidreto de sódio; e carbonatos tais como carbonato de potássio e carbonato de sódio. Sais preferidos são os de sódio, potássio, amónio, etanolamina, dietanolamina e trietanolamina. Particularmente preferidos são os sais de sódio. Uma forma cristalina anidra desse sal de sódio é apresentada no Requerimento de Patente Europeia No. 277.738, apresentado no nome do presente cessionário. Os seus ensinamentos são aqui incorporados como referência.

Também no âmbito deste invento temos os solvatos tais como hemihidratos e monohidratos dos compostos aqui atrás descritos. g

Os métodos deste invento compreendem a administração de tenidap e dos seus sais de bases farmacêuticamente aceitáveis. Esses compostos e os seus sais podem ser administrados ao referido mamífero quer isoladamente quer, de preferência, em combinação com veículos ou diluentes farmacêuticamente aceitáveis numa composição farmacêutica, de acordo com a prática farmacêutica normalizada. Essa administração pode ser oral ou parentérica. A administração parentérica tal como é aqui usada inclui, mas não se limita a, administração intravenosa, intramuscular, intraperi-toneal, subcutânea, transdermica e tópica (incluindo, mas não se limitando a lavagem oral e inalação). É geralmente preferido administrar esses compostos e os seus sais por via oral.

Em geral para utilizações aqui descritas e reivindicadas, o tenidap e os seus sais são mais desejávelmente administrados em doses para administração oral variando entre cerca de 40 mg e até cerca de 120 mg por dia para indivíduoas apresentando uma condição artrítica inflamatória tal como artrite reumatoide ou osteoartrite, embora vão ocorrer ainda necessáriamente variações dependendo do peso do indivíduo a ser tratado e/ou da duração do tratamento. Além disso, para administração parentérica, o tenidap e os seus sais são administrados mais desejávelmente em doses de cerca de 1 mg até cerca de 200 mg por dia, embora vão ocorrer ainda necessáriamente variações também aqui, dependendo do peso do indivíduo a ser tratado e/ou da duração do tratamento. A dose apropriada para reduzir o nível de colesterol do soro total e/ou reduzir o nível de colesterol LDL do soro e/ou reduzir o nível de triglicerídeos do soro num mamífero com tenidap e seus sais será determinada rápidamente pelos especialistas na técnica de prescrever e/ou administrar esses compostos. Uma dose oral preferida para redução do nível de colesterol do soro total e/ou reduzir o nível de colesterol LDL do soro em doentes sofrendo de artrite reumatoide ou osteoartrite é de cerca de 80 mg por dia 9

para administração por via oral. Além disso, dados obtidos para doses orais de 80 mg por dia a indivíduos sofrendo de artrite reumatoide ou osteoartrite não revelaram qualquer redução no nível de triglicerídeos do soro. Pensa-se que este facto se deve a outros factores tais como a proximidade das refeições dos indivíduos do tempo da recolha de amostras, partcularmente porque doses orais de 40 mg por dia e 120 mg por dia resultaram em redução do nível dos triglicerídeos do soro. Uma dose oral preferida para a redução do nível dos triglicerídeos do soro em indivíduos sofrendo de artrite reumatoide ou de osteoartrite é de cerca de 120 mg por dia. Contudo, deve ser ainda tomado em consideração que podem ocorrer também outras variações a este respeito, dependendo da espécie de mamífero a ser tratado e da sua resposta individual ao referido medicamento, assim como do tipo particular de formulação farmacêutica escolhida e do período de tempo e intervalo nos quais essa administração é realizada. Nalguns casos, níveis de dosagem abaixo do limite inferior da variação atrás referida podem ser mais do que adequados, enquanto que noutros casos podem ser utilizadas doses ainda maiores sem que ocorram efeitos secundários prejudiciais ou perniciosos, contanto que esses níveis de dosagem mais elevados sejam primeiramente divididos em várias doses mais pequenas que irão ser administradas ao longo do dia.

Tendo como finalidade a administração oral, comprimidos contendo excipientes tais como citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato dicálcico podem ser utilizados juntamente com vários agentes de desintegração tais como amido e de preferência amido de batata ou de tapioca, ácido algínico e certos silicatos complexos, juntamente com agentes de ligação tais como polivinil-pirrolidona, sucrose, gelatina e acácia. Adicionalmente, agentes de lubrificação tais como, mas não se limitando a, estearato de magnésio, sulfato laurilo de sódio e talco são frequentemente muito úteis para a produção de comprimidos. Composições sólidas de um tipo semelhante podem também ser utilizadas como agentes de enchimento em cápsulas de gelatina elástica mole e dura; materiais preferidos neste aspecto incluem também, a título exempli-ficativo mas não limitativo, lactose ou açúcar de leite assim como polietileno glicois de elevado peso molecular. Quando se deseja obter suspensões aquosas e/ou elixires para administração aoral, o ingrediente activo essencial pode ser combinado com vários agentes edulcorantes ou aromatizantes, matéria corante ou pigmentos e, se assim for desejado, agentes de emulsificação e/ou suspensão, juntamente com diluentes tais como água, etanol, propileno glicol, glicerina e várias suas combinações afins.

Embora o modo geralmente preferido de administração do tenidap ou dos seus sais de bases farmacêuticamente aceitáveis seja oral, eles podem ser administrados também parentéricamente.

Para a administração parentérica, podem ser utilizadas soluções de tenidap ou de um seu sal em óleo de sésamo ou de amendoim ou em propileno glicol aquoso, assim como soluções aquosas estéreis dos correspondentes sais de bases solúveis em água préviamente enumerados. Essas soluções aquosas devem ser tamponadas apropriadamente se necessário, e o diluente líquido deve ser tornado isotónico com porção suficientes de solução salina ou glucose. Estas soluções aquosas particulares são especialmente apropriadas para injecções intravenosas, intramusculares e subcutâneas. Neste aspecto, os meios aquosos estéreis utilizados são rápidamente obtidos por meio de técnicas normalizadas bem conhecidas pelos especialistas nesta técnica. Por exemplo, água destilada é habitualmente utilizada como diluente líquido e a preparação final é feita passar através de um filtro bacteriano apropriado tal como um filtro de vidro silicioso ou de um filtro de porcelana não vidrada. Filtros preferidos deste tipo 11 incluem o filtro de Berkefeld, o filtro de Chamberland e o filtro de Asbestos Disk-Metal Seitz, em que o fluido é sugado para um recipiente estéril com o auxílio de uma bomba de sucção. Os passos necessários devem ser realizados ao longo da preparação destas soluções injectáveis a fim de assegurar que os produtos finais sejam obtidos numa condição estéril. Para a administração transdermica, a forma de dosagem do composto particular pode incluir, a título exemplificativo, soluções, loções, unguentos, cremes, geles, supositórios, formulações de libertação prolongada limitativas da taxa e dispositivos para esse fim. Essas formas de dosagem compreendem o composto particular e podem incluir etanol, água, facilitador da penetração e veículos inertes tais como materiais produtores de gel, óleo mineral, agentes de emulsifica-ção, álcool benzilico, etc.

Composições específicas que fazem aumentar o fluxo transdermico são apresentadas no Pedido de Patente Europeia No. 271.983 e no Pedido de Patente Europeia No. 331.382, que foram apresentados no nome do cessionário do invento, cujos ensinamentos são aqui incorporados como referência. Para administração tópica, a forma de dosagem do composto particular pode incluir, a título exemplificativo e não limitativo, soluções, loções, unguentos, cremes e geles.

Lisboa, 6 de Fevereiro de 1992

J. PEREIRA DA CRUZ

Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10-A 3.» 1200 LISBOA 1

Claims (2)

1. REIVINDICAÇÕES Ia. - Utilização de tenidap ou de um seu sal com uma base farmaceuticamente aceitável, caracterizada por o referido composto ser empregado para a preparação de um medicamento para fazer descer o nível total de colesterol do soro num mamífero apresentando uma condição artrítica inflamatória. 2a. - Utilização de tenidap ou de um seu sal com uma base farmaceuticamente aceitável de acordo com a Reivindicação 1, caracterizada por a condição artrítica inflamatória ser artrite reumatoide ou osteoartrite. 3â. - Utilização de tenidap ou de um seu sal com ima base farmaceuticamente aceitável de acordo com a Reivindicação 2, caracterizada por ser utilizado o sal de sódio de tenidap. 4a. - Utilização de tenidap ou de um seu sal com uma base farmaceuticamente aceitável, caracterizada por o referido composto ser empregado para a preparação de um medicamento para fazer descer o nível de colesterol LDL do soro num mamífero apresentando uma condição artrítica inflamatória. 5a. - Utilização de tenidap ou de um seu sal com uma base farmaceuticamente aceitável de acordo com a Reivindicação 4, caracterizada por a condição artrítica inflamatória ser artrite reumatoide ou osteoartrite.
2. 2 - S V 6a, - Utilização de tenidap ou de um seu sal com uma base farmaceuticamente aceitável de acordo com a Reivindicação 5, caracterizada por ser utilizado o sal de sódio de tenidap. 7a. - Utilização de tenidap ou de um seu sal com uma base farmaceuticamente aceitável, caracterizada por o referido composto ser empregado para a preparação de um medicamento para fazer descer o nivel dos triglicerideos do soro num mamifero apresentando uma condição artrítica inflamatória. 8a. - Utilização de tenidap ou de um seu sal com uma base farmaceuticamente aceitável de acordo com a Reivindicação 7, caracterizada por a condição artrítica inflamatória ser artrite reumatoide ou osteoartrite. 9a. - Utilização de tenidap ou de um seu sal com uma base farmaceuticamente aceitável de acordo com a Reivindicação 8, caracterizada por ser utilizado o sal de sódio de tenidap. Lisboa, 6 de Fevereiro de 1992

   J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10-A 3« 1200 LISBOA