KR940011245B1 - 전혈청 콜레스테롤, ldl 콜레스테롤 및 트리글리세라이드를 저하시키기 위한 테니다프를 함유하는 제약 조성물 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 포유동물의 전혈청 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤 및 트리글리세라이드를 저하시키는 테니다프(tenidap) 및 그의 제약학상 허용되는 염기염의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 상기 포유동물에게 테니다프 또는 그의 염 유효량을 투여하는 것으로 이루어진다.
현재 5-클로로-2,3-디히드로-2-옥소-3-(2-티에닐카르보닐)-인돌-1-카르복스아미드의 에놀형으로 알려진 테니다프는 하기의 구조식을 갖는다.
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테니다프 및 그의 제약학상 허용되는 염기염, 그 중에서도 특히 3-치환된-2-옥산돌-1-카르복스아미드가 본 출원인에게 양도된 미합중국 특허 제4,556,672호에 기재되어 특허청구 되고 있다. 상기 특허는 이들 화합물이 소염제 및 진통제로서 유용한 것 외에도 시클로옥시게나제(CO) 및 리폭시게나제(LO) 효소의 억제제임을 기재하고 있다.
포유동물에서의 인터류킨-1 생합성을 억제하고 인터루킨-1 매개 장애 및 기능 장애를 치료하는 테니다프 및 그의 제약학상 허용되는 염기염, 그 중에서도 특히 3-치환된-2-옥신돌-1-카르복스아미드의 용도가 본 출원인에게 양도된 미합중국 특허 제4,861,794호에 기재되어 있다.
본 출원인에게 양도된 미합중국 특허 제4,853,409호는 포유동물에서의 T-세포 기능을 억제하고 전신 또는 기관 특이적 유형의 T-세포 매개 자기면역 장애를 치료하는 테니다프 및 그의 제약학상 허용되는 염기염, 그 중에서도 특히 3-치환된-2-옥신돌-1-카르복스아미드의 용도를 기재하고 있다.
테니다프의 나트륨염의 무수 결정형은 본 출원인 명의로 출원된 유럽 특허 제2777,738호에 기재되어 있다.
본 출원인에게 양도된 미합중국 특허 제5,008,283호는 콜라게나제의 활성화를 억제하여 콜라게나제 매개장애 및 질환을 치료하고 포유동물의 미엘로퍼옥시다제(myeloperoxidase)의 활성을 억제하는 테니다프 및 그의 제약학상 허용되는 염기염의 용도를 기재하고 있다.
본 출원인에게 양도된 미합중국 특허 제5,006,547호는 포유동물에서 호중구에 의한 엘라스타제의 방출을 억제하고 포유동물의 엘라스타제-매개 질환 및 기능 장애를 치료하는 테니다프 및 그의 제약학상 허용되는 염기염의 용도를 기재하고 있다.
동맥 질환인 아테롬성 동맥경화증은 미국 및 서유럽에서 제1의 사망 원인으로 알려져 있다. 아테롬성 동맥경화증 및 폐색성 심장 질환에 이르는 병리학적 진행 단계는 로스(Ross) 및 글롬셋(Glomset)에 의해 New England Journal of Medicine 295, 369-377(1976)에 상세히 기재되어 있다. 이 진행 단계중의 초기 단계는 경동맥, 관상 동맥, 뇌동맥 및 대동맥에서의 "지방 선조(fatty streaks)"의 형성이다. 이들 병변은 동맥 및 대동맥의 동맥내막층의 대식세포 중에서 및 평활근 세포내에서 주로 발견되는 지질 침착물의 존재때문에 색상이 황색이다. 이 지질의 대부분이 콜레스테롤 및 콜레스테롤 에스테르이다. 또한, 지방 선조 내에서 발견되는 콜레스테롤 대부분이 혈장으로부터의 흡수에 의한 결과라고 가정된다. 이들 지방 선조는 다시 "섬유성 반점"의 발육을 야기시키는데 이 섬유성 반점은 지질이 적재되어 있고, 세로 밖의 지질, 콜라게ㅌ, 엘라스틴 및 프로테오글리칸에 의해 둘러싸여 있는 동맥내막 평활근 세포가 축적되어 이루어진다. 세포와 매트릭스는 보다 많은 세포 밖의 지질 및 세로 부스러기의 보다 같은 침착물을 덮을 수 있는 섬유성 캡(cap)을 형성한다. 지질은 주로 유리 콜레스테롤 및 에스테르화된 콜레스테롤이다. 섬유성 반점은 서서히 형성되고, 적시에 석회질화되고 괴사되어, 진행된 아테롬성 동맥경화증의 특징인 동맥 근육 경축 및 벽 혈전증으로 되기 쉽고 동맥 교합의 원인이 되는 "복합 병변"으로 발전하기 쉽다.
유행병학적 자료는 과지혈증을 아테롬성 동맥경화증에 의한 심장혈관 질환(CVD)을 야기시키는 제1의 위험 인자로 설정하였다. 최근, 의학자의 선두주자들은 CVD 예방의 필수 단계로서 혈정 트리글리세라이드 수준, 콜레스테롤 수준 및 특히 저밀도 지방단백질 콜레스테롤 수준을 저하시키는데 새로운 역점을 두고 있다. 이제 "정상"의 상한치는 지금까지 알려져온 것보다 상당히 낮은 값으로 알려졌다. 그 결과, 많은 서양 사람들이 이제 이 인자로 인한 CVD의 전개 또는 진행에 대한 높은 위험에 놓여 있다는 것을 깨닫게 되었다. 과지혈증 외에 독립적인 위험 인자를 갖는 개인이 특히 위험하다. 상기 독립적인 위험 인자에는 글루코오스 불내성, 좌심실 비대, 고혈압 및 남성일 경우가 포함된다. 그러므로 일반적인 집단에서의 과지혈증의 성공적인 치료는 보기 드문 의학적 중요성을 갖는다.
추천되는 과지혈증 치료법중의 제1단계는 식이요법이다. 몇몇 개인들 중에서는 음식물만으로도 충분한 반응이 나타나지만 많은 나머지 사람들은 여전히 높은 위험성에 놓여 있어 추가로 약물학적 수단으로 치료해야 한다. 그러므로, 괴지혈증을 치료하는 새로운 약물은 CVD가 전개될 위험에 놓여 있는 많은 사람들에게 잠재적으로 매우 도움이 된다.
본 발명이 있기까지, 전혈청 콜레스테롤 수준을 저하시키거나, 혈청 LDL 콜레스테롤 수준을 저하시키거나 또는 포유동물의 혈청 트리글리세라이드를 저하시키기 위해 테니다프 또는 그의 염을 사용하거나 사용하려고 한 것에 대한 기록은 없다.
테니다프 및 그의 제약학상 허용되는 염기염이 류머티스성 관절염 또는 골관절염과 같은 염증성 관절염을 앓고 있는 포유동물의 전혈청 콜레스테롤 수준을 저하시킨다는 것을 발견하였다. 또한, 테니다프 및 그의 제약학상 허용되는 염기염이 류머티스성 관절염 또는 골관절염과 같은 염증성 관절염을 앓고 있는 포유동물의 혈청 CVD 콜레스테롤 수준을 저하시킨다는 것을 발견하였다. 또한 테니다프 및 그의 제약학상 허용되는 염기염이 류머티스성 관절염 또는 골관절염과 같은 염증성 관절염을 앓고 있는 포유동물의 혈청 트리글리세라이드 수준을 저하시킨다는 것을 발견하였다.
테니다프 및 그의 제약학상 허용되는 염기염의 사용 방법은 포유동물에게 이들의 유효량을 투여하는 것으로 이루어진다. 투여는 경구 또는 하기되는 비경구 투여와 같이 포유돌물에게 화합물을 치료목적으로 제공할 수 있는 임의의 공지된 방법으로 행할 수 있다.
테니다프, 그의 제약학상 허용되는 염기염 및 이들의 제조 방법은 미합중국 특허 제4,556,672호에 기재되어 있다. 본 발명은 염증성 관절염을 앓고 있는 포유동물의 전혈청 콜레스테롤 수준을 저하시키고, 염증성 관절염을 앓고 있는 포유동물의 혈청 LDL 콜레스테롤 수준을 저하시키고, 염증성 관절염을 앓고 포유동물의 혈청 트리글리세라이드 수준을 저하시키는 것으로 이루어진 테니다프 및 그의 염의 새로운 용도에 관한 것이다. 염증성 관절염이란 당업계의 숙련된 자들에게 공지되어 있고, 예를 들면, 골관절염 및 류머티스성 관절염이 포함되나 이들로 제한되지는 않는다.
염증성 관절염을 앓고 있고, 전혈청 콜레스테롤 수준을 저하시킬 필요가 있는 포유동물의 전혈청 콜레스테롤 수준을 저하시키는 방법, 염증성 관절염을 앓고 있고, 혈청 LDL 콜레스테롤 수준을 저하시킬 필요가 있는 포유동물의 혈청 LDL 콜레스테롤 수준을 저하시키는 방법, 및 염증성 관절염을 앓고 있고, 혈청 트리글리세라이드 수준을 저하시킬 필요가 있는 포유동물의 혈청 트리글리세라이드 수준을 저하시키는 방법은 본 발명의 영역내에 속한다.
미합중국 특허 제4,556,672호에 기재되어 있는 바와 같이, 테니다프는 산성이고 염기염을 형성한다. 이러한 염기염은 모두 본 발명의 영역내에 속하고, 상기한 특허에 기재되어 있는 바와 같이 형성될 수 있다. 본 발명의 영역내에 속하는 상기한 적합한 염에는 유기염 및 무기염이 모두 속하고, 예를 들면 암모니아, 유기아민, 알칼리 금속 수한화물, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 중탄산염, 알칼리 금속 수소화물, 알칼리 금속 알콕시드, 알칼리토 금속 수산화물, 알칼리토 금속 탄산염, 알칼리토 금속 수소화물 및 알칼리토 금속 알콕시드와 함께 형성된 염들이 있으나 이들로 제한되지는 않는다. 상기 염기염을 형성하는 염기의 대표적인 예는 암모니아 ; 1급 아민, 예를 들면, n-프로필아민, n-부틸아민, 아닐린, 시클로헥실아민, 벤질아민, p-톨루이딘, 에탄올아민 및 글라카민 ; 2급 아민, 예를 들면, 디에틸아민, 디에탄올아민, N-메틸-글루카민, N-메틸아닐린, 모르폴린, 피롤리딘 및 피페리딘 ; 3급 아민, 예를 들면, 트리에틸아민, 트리에틸올아민, N,N-디메틸아닐린, N-에틸피페리딘 및 N-메틸 모프폴린 ; 수산화물, 예를 들면, 수산화나트륨 ; 알콕시드, 예를 들면, 소듐 에폭시드 및 포타슘 메톡시드 ; 수소화물, 예를 들면, 수소화 칼슘 및 수소화 나트륨 ; 및 탄산염, 예를 들면, 탄산 칼륨 및 탄산 나트륨이다. 바람직한 염은 나트륨, 칼륨, 암모니아, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민의 염이다. 특히 나트륨염이 바람직하다. 상기 나트륨염의 무수 결정형은 본 출원인 명의로 출원된 유럽 특허 제277,738호에 기재되어 있다.
상기한 화합물의 반수화물 및 일수화물과 같은 용매화물도 또한 본 발명의 영역내에 속한다.
본 발명의 방법은 테니다프 및 그의 제약학상 허용되는 염기염을 포유동물에게 투여하는 것으로 이루어진다. 상기 화합물 및 그의 염은 단독으로 또는, 바람직하게는 표준 제약학적 관행에 따른 제약학상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 제약 조성물로 상기 포유동물에게 투여될 수 있다. 상기 투여는 경구 또는 비경구로 행할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 비경구 투여로는 정맥내, 근육내, 복강내, 피하, 경피 및 국소(구강 세정 및 흡입 포함) 투여를 들 수 있으나 이들로 제한되지는 않는다. 일반적으로 상기 화합물 및 그의 염을 경구로 투여하는 것이 바람직하다.
일반적으로 본 명세서 및 특허 청구의 범위에 기재된 용도의 경우, 테니다프 및 그의 염은 류머티스성 관절염 또는 골관절염과 같은 염증성 관절염을 앓고 있는 개체에게 1일 당 약 40mg 내지 약 120mg의 투여량으로 경구 투여하는 것이 가장 바람직하지만, 이는 치료할 개체의 중량 및(또는) 치료 기간에 따라 변화될 수 있다.
또한, 비경구 투여의 경우, 테니다프 및 그의 염은 1일 당 약 1mg 내지 약 200 mg의 투여량으로 투여하는 것이 가장 바람직하지만, 이도 또한 치료할 개체의 중량 및(또는) 치료 기간에 따라 변화될 수 있다. 테니다프 및 그의 염을 사용하여 포유동물의 전혈청 콜레스테롤 수준을 저하시키고(거나), 혈청 LDL 콜레스테롤 수준을 저하시키고(거나), 혈청 트리글리세라이드 수준을 저하시키기 위한 적절한 투여량은 상기 화합물의 처방 및(또는) 투여 분야의 숙련된 자들이 쉽게 결정할 수 있다. 류머티스성 관절염 또는 골관절염을 앓고 있는 개체의 전혈청 콜레스테롤 수준을 저하시키고(거나) 혈청 LDL 콜레스테롤 수준을 저하시키기 위한 바람직한 투여량은 경구 투여의 경우 1일 당 약 80mg이다. 또한, 류머티스성 관절염 또는 골관절염을 앓는 개체에 1일 당 80mg의 투여량으로 경구 투여한 경우 얻은 자료는 혈청 트리글리세라이드 수준의 저하는 일어나지 않았다는 것을 보여준다. 이것은 특히 1일 당 40mg 및 120mg의 경구 투여가 혈청 트리글리세라이드 수준의 감소를 야기시킨 점에서 볼 때 샘플링 시간에 근접한 개체의 식사와 같은 기타 요인에 기인한 것이라 생각된다. 류머티스성 관절염 또는 골관절염을 앓고 있는 개체의 혈청 트리글리세라이드 수준을 저하시키는데 바람직한 경구 투여량은 1일 당 약 120mg이다. 그러나, 이것은 치료할 포유동물의 종 및 상기 의약에 대한 각 개체의 반응 뿐만 아니라 선택한 제약 제제의 유형 및 투여가 행해지는 시간 및 간격에 따라 변화될 수 있다.
몇몇 경우에 있어서는, 상기한 투여량 범위의 하한치보다 낮은 투여량이 보다 더 적합할 수 있고, 반면에 다른 경우에 있어서는, 훨씬 높은 투여량이, 먼저 몇개의 보다 작은 투여량으로 나눠서 이들을 하루에 걸쳐 투여하는 한 어떠한 해로운 부작용 없이 사용될 수 있다.
경구 투여를 위해서는, 시트르산 나트륨, 탄산 칼슘 및 인산 이칼슘과 같은 부형제를 함유하는 정제가 각종 봉해제, 예를 들면 전분, 바람지갛게는 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산 및 특정 복합 실리케이트 및 결합제, 예를 들면 폴리비닐피롤리돈, 슈크로오스, 젤라틴 및 아카시아와 함께 사용될 수 있다. 추가로, 스테아르산 마그네슘, 황산 라우릴 나트륨 및 활석과 같은, 그러나 이들로 제한되지는 않는 윤활제가 종종 정제화에 매유 유용한다. 유사한 유형의 고체 조성물도 또한 연질 탄성 및 경질-충진된 젤라틴 캡슐내의 충진제로서 사용될 수 있고 ; 이와 관련하여 바람직한 물질에는 또한 락토오스 또는 밀크 슈가 뿐만 아니라 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜이 있으나 이들로 제한되지는 않는다. 수성 현탁액 및(또는)엘릭시르가 경구 투여에 바람직한 경우, 필수적인 활성 성분은 여러가지 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료, 및 경우에 따라, 유화제 및(또는) 현탁제 및 희석제, 예를 들면 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 여러가지 조합물과 함께 혼합될 수 있다.
테니다프 또는 그의 제약학상 허용되는 염기염의 바람직한 투여 방식이 일반적으로 경구이지만 이들은 또한 비경구로 투여될 수 있다. 비경구 투여의 경우, 참기름 또는 낙화생유, 또는 수성 프로필렌 글리콜 중의 테니다프 또는 그의 염의 용액이 사용될 수 있고, 또한 대응하는 수용성 염기염의 살균 수용액도 사용될 수 있다. 상기 수용액은 필요에 따라 적절하게 완충되어야 하고, 액체 희석제는 충분한 염수 또는 글루코오스로 등장성으로 되어야 한다. 이들 특정 수용액은 특히 정맥내, 근육내 피하 주사용으로 적합하다. 이와 관련하여, 사용되는 살균 수성 매질은 당 업계의 숙련된 자들에게 공지되어 있는 표준 기술에 의해 쉽게 얻을 수 있다. 예를 들면, 통상 증류수가 액체 희석제로 사용되고, 최종 제제는 소결 유리 필터, 또는 규조토 또는 유약을 칠하지 않은 자기 필터와 같은 적합한 세균 필터를 통과시킨다. 이러한 유형의 바람직한 필터에는 버크펠드(Berkefeld), 챔버랜드(Chamberland) 및 아스베스토스 디스크-메탈세이쯔(Asbestos Disk-Metal Seitz) 필터가 있고, 이때 유체는 흡인 펌프의 도움으로 살균 용기내로 흡입된다. 최종 제품을 살균 상태로 얻는데 필수적인 단계들은 이들 주사용 용액의 제조 동안 행해져야 한다. 경피 투여의 경우, 화합물의 투여 형태로는 예를 들면 용액, 로션, 연고, 크림, 겔, 좌약, 서바성 제제 및 이를 위한 장치가 있다. 이러한 투여 형태는 특정 화합물을 함유하고, 에탄올, 물, 침투 향상제 및 불활성 담체, 예를 들면 겔-형성 물질, 광유, 유화제, 벤질 알콜 등을 포함할 수 있다.
특정 경피성 플럭스 향상 조성물이 본 출원인 명의로 출원된 유럽 특허 제271,983호 및 동 331,382호에 기재되어 있다. 국소 투여의 경우, 화합물의 투여 형태로는 예를 들면 용액, 로션, 연고, 크림 및 겔이 있으나 이들로 제한되지는 않는다.
Claims (9)
- 활성 성분으로는 테니다프 또는 그의 제약학상 허용되는 염기염을 함유하는, 염증성 관절염을 앓고 있는 포유동물의 전혈청 콜레스테롤를 저하시키기 위한 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 염증성 관절염이 류머티스성 관절염 또는 골관절염인 제약 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 테니다프의 제약학상 허용되는 염이 나트륨인 제약 조성물.
- 활성 성분으로 테니다프 또는 그의 제약학상 허용되는 염기염을 함유하는, 염증성 관절염을 앓고 있는 포유동물의 혈청 LDL 콜레스테롤을 저하시키 위한 제약 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 염증성 관절염이 류머티스성 관절염 또는 골관절염인 제약 조성물.
- 제5항에서 있어서, 테니다프의 제약학상 허용되는 염이 나트륨인 제약 조성물.
- 활성 성분으로 테니다프 또는 그의 제약학상 허용되는 염기염을 함유하는, 염증성 관절염을 앓고 있는 포유동물의 혈청 트리글리세라이드를 저하시키기 위한 제약 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 염증성 관절염이 류머티스성 관절염 도는 골관절염인 제약 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 테니다프의 제약학상 허용되는 염이 나트륨 염인 제약 조성물.
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