PL99577B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych 2-aminometylo-4,6-dwuchlorowcofenolu - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 2-aminometylo-4,6-dwu- chlorowcofenolu o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza jednakowy w obu polozeniach atom chlorowca, Ri oznacza atom wodoru albo nizsza grupe alkilowa, R2 oznacza grupe alkilowa, cyklo- alkilowa, arylowa albo aryloalkilowa, albo Ri i R2 razem z atomem azotu tworza nasycony pierscien heterocykliczny, który moze dodatkowo zawierac atom tlenu, azotu albo siarki i R3 oznacza grupe alkilowa, alkoksyalkilowa, karboksyalkilowa, kar- bamyloalkilowa, aryloalkilowa, acylowa lub sul- fonylowa albo grupe cyjanoalkilowa, hydroksyal- kilowa, karbalkoksyalkilowa, N,N-dwualkilokarba- mylowa, N-alkilokarbamyloalkilowa albo N,N- -dwualkilokarbamyloalkilowa, jak równiez ich so¬ li z fizjologicznie tolerowanymi kwasami lub za¬ sadami.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze ogól¬ nym 1, polega na tym, ze 2-amino-mteylo-4,6-dwu- chlorowcofenol lub jego fenolan alkaliczny o ogól¬ nym wzorze 2, w którym X, Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem o ogólnym wzorze Y—R3, w którym Rs ma wyzej podane znaczenie a Y oznacza reaktywne ugrupowanie, korzystnie atom chlorowca i otrzy¬ many zwiazek o ogólnym wzorze 1, ewentualnie przeprowadza sie w sól.Opisane nizej reakcje zwiazków o wzorze ogól¬ nym 2 wzglednie ich fenolanów alkalicznych ze zwiazkiem o wzorze Y—R3, przeprowadza sie ko¬ rzystnie w rozpuszczalnikach aprotonowych, na przyklad w trójamidzie kwasu szesciometylofosfo- rowego, w warunkach ochronnych (w temperatu¬ rze pokojowej do okolo 60°C) i z dobra wydaj¬ noscia. Reakcja uboczna czwartorzedowania grupy o wzorze 3 w powyzszych reakcjach nie wyste¬ puje.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 wykazuja wlasciwo¬ sci przydatne pod wzgledem farmaceutycznym. Ich chlorowodorki rozpuszczaja sie przewaznie latwo w wodzie i tak samo w chloroformie, tak ze zwiaz¬ ki maja równorzedne wlasciwosci hydrofilowe i li- pofilowe.W szczególnosci te pochodne, które jako pod¬ stawnik Rs zawieraja grupe N,N-dwualkilokarba- myloalkilowa, odznaczaja sie silnym dzialaniem moczopednym i saluretycznym, niektóre pochodne dzialaja równiez sekretolitycznie.« W celu wykazania nieoczekiwanych, korzystnych wlasciwosci zwiazków, otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku w porównaniu z substratami o wzorze ogólnym 2 i zwiazkami o podobnej'struk¬ turze przeprowadzono testy na dzialanie sekreto- liytczne i moczopedne zwiazków wystepujacych na pierwszym miejscu w tabelach 3 i 4 (oznaczonego Se 29 A. HC1) oraz zwiazku wystepujacego na ostatnim miejscu w tabeli 5 i substratu o wzo¬ rze 2 posiadajacym wolna grupe OH oraz znanego 90 5773 99 577 4 zwiazku o podobnej, ale róznej strukturze — fu- rosemidu (Hoechst). 1) Dzialanie sekretolityczne Test przeprowadzono wg metody W. F. Ferry i E. M. Boyd'a przez pomiar wydzielania oskrze¬ lowego królików.Po doustnym podaniu furosemidu az do dawki 128 mg/kg nie stwierdzono zadnego dzialania.Procentowe zmiany wydzielania oskrzelowego po doustnym podaniu: a) 4 mg/kg roztworu fizjologicznego soli (NaCl) kontrola b) 32 mg/kg chlorowodorku bromoheksyny w 4 ml/kg roztworu fizjologicznego NaCl c) 32 mg/kg chlorowodorku Se 29 A.HC1 w 4 ml/kg roztworu fizjologicznego soli podaje ponizsza tablica 1, przy czym „100" jest wartoscia wyjsciowa pierwszej godziny testowej, w której substancje zostaly, podane Tablica 1 Godziny testu ad (a) ad b) ad c) 1 100,0 100,0 100,0 2 99,1 109,0 121,0 3 99,1 126,0 129,0 4 100,9 145,0 147,0 91,0 145,0 148,0 6 88,4 12l;0 130,0 Wynika z tego, ze zwiazki wedlug wynalazku (Se 29 A.HC1) dzialaja lepiej sekretolitycznie w stosunku do substratu o wzorze 2 z wolna grupa OH, jak równiez w stosunku do strukturalnie po¬ dobnego zwiazku (chlorowodorku bromoheksyny). 2) Dzialanie moczopedne Test przeprowadzono metoda Kagawy i Kaima przez oznaczenie objetosci mocznika zbieranego u szczurów w ciagu 6 godzin, wyrazonej w ml/kg wagi szczura.Po doustnym podaniu kazdorazowo 20 mg/kg ilosc mocznika wzrastala Se 24.HC1 — o 37% furosemid — o 28% Se 852.HC1 — o 75% Równiez tu wykazano, ze zwiazki wg wynalazku sa bardziej aktywne nik takie, w których R3 = H, albo znane zwiazki lecznicze.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej niniej¬ szy wynalazek, nie ograniczajac j^go zakresu.Przyklad I. Wkrapla sie roztwór 8,6 g chlor¬ ku acetylu w 20 ml chloroformu do mieszanego roztworu 37,7 g N-/2-hydroksy-3,5-dwubromoben- zylo/-N-metylo-cykloheksyloaminy w 100 ml chlo¬ roformu, przy czym temperatura mieszaniny wzra¬ sta do 40°C. Nastepnie ogrzewa sie w ciagu 30 mi¬ nut pod chlodnica zwrotna, oziebiony roztwór wy¬ trzasa sie z woda, suszy nad Na2S04 i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpu¬ szcza sie w niewielkiej ilosci izopropanolu. Po za¬ daniu tego roztworu alkoholowym roztworem HC1 i eterem wytraca sie chlorowodorek N-/2-aceto- ksy-3,5-dwubromobenzylo/ -N-metyloheksyloaminy, który po przekrystalizowaniu z etanolu ma tem¬ perature topnienia 188—192°C.Przyklad II. 7,66 g fenolanu litowego N-/2- hydroksy-3,5-dwubromobenzylo /-N-metylocyklohe- ksyloaminy, rozpuszcza sie w 300 ml dwumetylo- oi formamidu. Do tego wkrapla sie mieszajac roz¬ twór 3,43 g #jqdku etylu w 10 ml dwumetylofor- mamidu. Po uplywie 2 godzin ogrzewa' sie mie¬ szanine reakcyjna do temperatury 50°C i pozosta¬ wia w tej temperaturze w ciagu godziny. Nastep- nie odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, rozpuszcza pozostalosc w chloro¬ formie, wytrzasa z woda i odparowuje wysuszony roztwór chloroformowy.Z pozostalosci, po traktowaniu alkoholowym roztworem HC1, otrzymuje sie krystaliczny chlo¬ rowodorek N-/2-etoksy-3,5-dwubromobenzylo/N- -metylocykloheksyloaminy, który po przekrysta¬ lizowaniu z etanolu ma temperature topnienia 205°C.Przyklad III. Do zawiesiny 6,74 g N-/2-hy- droksy-3,5-dwubromobenzylo/-IIIrzed. butyloaminy w 10 ml trójamidu kwasu szesciometylofosforowe- go wkrapia sie, mieszajac, 4 ml 29%-go roztworu metylanu sodu, przy czym powstaje zóltawy roz- twór. Ogrzewa sie go do temperatury 40°C i w ciagu 3 godzin zadaje kroplami roztworem 3 g chlorku benzylu w 5 ml trójamidu kwasu szescio- metylofosforowego. Miesza sie jeszcze w ciagu 3 godzin w temperaturze 40°C, nastepnie przenosi oziebiona mieszanine do 200 ml oziebionego lo¬ dem nasyconego wodnego roztworu NaCl i wy¬ trzasa kilkakrotnie z eterem.Polaczone ekstrakty eterowe wytrzasa sie z 0,1 N NaOH i potem z H2O, suszy nad Na2S04, mie- 40 sza z weglem aktywnym i saczy. Z przesaczu, po dodaniu alkoholowego roztworu HC1, wytraca sie chlorowodorek N-/2-benzyloksy-3,5-dwubromoben- zylo/-IIIrzed. butyloaminy. Po przekrystalizowaniu z etanolu ma on temperature topnienia 204—208°C. 45 Wydajnosc 7,9 g (85,4% wydajnosci teoretycznej).W sposób analogiczny jak opisano w przykla¬ dach, otrzymuje sie dalsze pochodne o ogólnym wzorze 1. Sa one zestawione w tablicy 2 i 3.Przyklad IV. Do zawiesiny 20 g soli sodowej 50 N-/ 2-hydroksy-3,5-dwubromobenzylo /N-metylocy- kloheksyloaminy w 20 ml trójamidu kwasu sze- sciometylofosforowego wkrapla sie w temperatu¬ rze 40°C, mieszajac, w ciagu 3 godzin 6,4 g dwume- tyloamidu kwasu chlorooctowego w 10 ml trój- 55 amidu kwasu szesciometylofósforowego. Pozosta¬ wia sie jeszcze do przereagowania w ciagu godzi¬ ny w temperaturze 40°C, oziebia i miesza miesza¬ nine reakcyjna z 250 ml oziebionego lodem nasy¬ conego wodnego roztworu soli kuchennej. Wytra- 60 cona przy tym syropowata mase rozpuszcza sie po oddekantowaniu fazy wodnej w eterze dwu- etylowym, roztwór wytrzasa sie z rozcienczonym NaOH, nastepnie z woda, suszy nad NaaS04 i po przesaczeniu zadaje sie alkoholowym roztworem 65 HO; wytraca sie przy tym syropowaty chlorowo-5 99 577 6 dorek, który po oddekantowaniu roztworu etero¬ wego przez gotowanie z CCh krystalizuje. Po prze¬ krystalizowaniu z acetonu/CCh temperatura top¬ nienia chlorowodorku N-[2/N'N'-dwumetylokarba- mylometoksy-3,5 -dwubromobenzylo] - N-metylocy- kloheksyloaminy wynosi 107—113°C.Po przekrystalizowaniu z acetonu/eteru tempe¬ ratura topnienia wzrasta do 132—136°C.Przyklad V. Zawiesine 20 g soli sodowej N- -/2-hydroksy-3,5-dwubromobenzylo/N-metylo-cyklo- heksyloaminy W 30 ml trójamidu kwasu szescio- metylofosforowego, mieszajac, w temperaturze po¬ kojowej zadaje sie kroplami 7,5 g chloroacetoni- trylu. Po uplywie 5 godzin mieszanine reakcyjna zadaje sie 250 ml oziebionego lodem nasyconego wodnego roztworu soli kuchennej. Faze wodna od- dekantowuje sie od wytraconego produktu, ten ostatni rozpuszcza sie w CHCh. Roztwór chloro¬ formowy suszy sie nad Na2S04, saczy i odparo¬ wuje. Przy zadaniu pozostalosci alkoholowym roz¬ tworem HC1 i rozcienczeniu acetonem wytraca sie chlorowodorek N-/2-cyjanometoksy-3,5-dwubromo- benzylo/N-metylocykloheksyloaminy. Ten po prze¬ krystalizowaniu ma temperature topnienia 186— —189°C.Przyklad VI. Postepujac w7 sposób opisany w przykladzie IV i V otrzymuje sie -dalsze pochod¬ ne, które sa zestawione w tablicy 4.Przyklad VII. Do zawiesiny 50 g soli sodo¬ wej N-/2-hydroksy-3,5-dwubromobenzylo/N-metylo- -cykloheksyloaminy w 75 ml trójamidu kwasu szesciometylofosforowego wkrapla sie, mieszajac, g estru etylowego kwasu chlorooctowego. Mie¬ sza sie dalej w temperaturze pokojowej w ciagu godzin, pozostawia mieszanine w spokoju w cia¬ gu nocy, wlewa ja nastepnie do 1 litro wody. z lodem i wytrzasa mieszanine z eterem. Polaczone roztwory eterowe przemywa sie przez wytrzasa¬ nie z woda, suszy nad Na2S04, poddajac obróbce weglem aktywnym i saczy. Po zadaniu przesaczu alkoholowym roztworem HC1 wytraca sie chloro¬ wodorek ' N-[2-/karboetoksy-metoksy/-3,5-dwubro- mobenzylo]-metylocykloheksyloaminy, który po wysuszeniu ma temperature topnienia 138—145°C.W odpowiedni sposób otrzymuje sie chlorowo¬ dorki substancji, podanych w tablicy 5.Tablica 5 Zwiazek o wzorze 10 X Br Cl Br Ri CHs CHs R2 cykloheksyl cykloheksyl podstawnik o wzorze 4 Temperatura topnienia °C chlorowodorek 138—145 143—146 150—157 Przyklad VIII. Do zawiesiny 100 g soli so¬ dowej N-/2-hydroksy-3,5-dwubromobenzylo/-N-me- tylocykloheksyloaminy w 100 ml trójamidu kwa¬ su szesciometylofosforowego wkropla sie, miesza¬ jac, w temperaturze 40°C w ciagu 4 godzin roz¬ twór 42 g dwuetyloamidu kwasu chlorooctowego w 30 ml trójamidu kwasu szesciometylofosforo¬ wego.Miesza sie jeszcze w ciagu godziny w tempera¬ turze pokojowej, nastepnie wprowadza sie miesza¬ nine reakcyjna do 2 litrów oziebionego lodem na¬ syconego roztworu NaCl i wytrzasa mieszanine kilkakrotnie z eterem. Roztwór eterowy przemy¬ wa sie woda, 2 N NaOH i ponownie H2O, suszy nad Na2S04 i zateza. Pozostalosc rozpuszcza sie w acetonie i przez dodanie alkoholowego roztworu HC1 wytraca chlorowodorek N-[2-/N',N'-dwuety- lokarbamylometoksy /3,5-dwubromobenzylo]-N-me- tylocykloheksyloaminy. Po przekrystalizowaniu z etanolu/eteru temperatura topnienia wynosi 152— —157°C.Pozostalosc lugów macierzystych krystalizuje po ogrzewaniu pod chlodnica zwrotna z CCU.Przyklad IX. Zawiesine 36,3 g czystej N-/2- -hydroksy-3,5-dwubromobenzylo/-cykloheksyloami- ny w 50 ml trójamidu kwasu szesciometylofosfo- rowego miesza sie po kropli z 18,7 ml 29*/o-go roztworu metylenu sodu. Nastepnie wkrapla sie w temperaturze 40°C w ciagu 4 godzin roztwór 16,5 g dwuetyloamidu kwasu chlorooctowego w 20 ml trójamidu kwasu szesciometylofosforowego. Ozie- biona mieszanine traktuje sie 500 ml wody z lo¬ dem. Oddzielony przy tym olej rozpuszcza sie w eterze, wytrzasa eterowy roztwór z 2N NaOH, su¬ szy nad Na2S04 i saczy po obróbce weglem aktyw¬ nym. Przy zadaniu przesaczu eterowego, alkoholo- wym roztworem HC1 wytraca sie chlorowodorek N-[2-/N',N'-dwumetylokarbamylometoksy/-3,5-dwu- bromobenzyloj-cykloheksyloaminy. Po przekrysta¬ lizowaniu z etanolu (eteru temperatura topnienia wynosi 180—183°C. . 40 Przyklad X. 182,6 g N-/2-hydroksy-3,5-dwu- bromobenzylo/-III rzed.butyloaminy przeprowadza sie w zawiesine w 360 ml swiezo destylowanego dwumetyloformamidu. Mieszajac, dodaje sie w ma¬ lych porcjach 16,3 g NaH (80°/o-wy w oleju), przy 45 czym powstajacy zielonawo-zólty roztwór ogrze¬ wa sie do temperatury okoio 55°C. Miesza sie da¬ lej w ciagu 30 minut bez dostepu wilgoci i doda¬ je nastepnie w ciagu 7 godzin w temperaturze 45°C kroplami 81,5 g dwumetyloamidu kwasu 50 chlorooctowego. Po oziebieniu odsacza sie i odpa¬ rowuje przesacz pod zmniejszonym cisnieniem do konsystencji syropu.Czerwono-brunatny syrop miesza sie kilkakrot¬ nie z woda, potem rozpuszcza w eterze izopropy- 55 lowym i wytrzasa z 2N NaOH. Po ponownym wy¬ ekstrahowaniu faz wodnych eterem izopropylo- wym suszy sie polaczone roztwory w eterze izo- propylowym nad Na2S04, poddajac obróbce we¬ glem aktywnym i saczy. Po dodaniu alkoholowego 60 roztworu HC1 wytraca sie z przesaczu chlorowo¬ dorek N-[2-/N,,N,-dwuetylokarbamylometoksy/-3,5- -dwubromobenzylo]-III-rzed.butyloaminy, najpierw w postaci oleju. Krystalizuje on przy oziebieniu i zacieraniu, a po przekrystalizowaniu z etano- 65 lu/eteru ma temperature topnienia 171—174°C. 40 45 50 55 6099 5T7 Tablica 2 X Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Cl Cl Cl Cl Ri CH3 CH3 CH3 CHs CHs CHs CHs CHs CHs CHj CHs CH3 CHs CH3 CHs R2 cyklo heksyl » * R3 CO.CHa.CeHs S03.CftH4.CH3(p) SO2.CH3 CO.CH2.O.CO.CH3 CH2.C6H5 CHs (CH22.0.C2H5 CH2.CO.NH2 CH2COOH CH2.C6H4.CK0) CH2.C6H4.CKp) CH2COOH COOHs CO.CH2.CeH5 CH2.C6H5 Tempera¬ tura top¬ nienia °C wolna zasada 94—96 127—128 chlorowo¬ dorek Tempera¬ tura top- 1 nienia DC 153—157 198—203 161—168 131—134 185—192. 142—144 178—184 132—135 165—167 176—186 182—188 144_150 163—167 Tablica 3 X Br Br Br Br Br Br Br' Podstawnik o wzorze Podstawnik o wzorze 4 »» Podstawnik o wzorze 5 Podstawnik o wzorze 6 Podstawnik o wzorze 7 R3 CQOH3 CH2C6H5 CH2.C«H4(o) COCHs CH2C6H5 CH2.C6H4CK0) CH2.C«Hs Temperatura topnienia DC wolna zasada 127—130 Temperatura topnienia °C chlorowodorek' 193—199 184,5—186,5 188—195 201—208 189—196 179—183 176—17999 577 Tablica 4 X Br Br Br Br Cl Cl X Br Br Br i Br Ri CHs CHs CHs CHs CHs CHs R2 cykloheksyl » Podstawnik o wzo¬ rze: Podstawnik o wzo¬ rze 4 Podstawnik o wzo- i rze 6 Podstawnik o wzo¬ rze 8 Podstawnik o wzo¬ rze 9 R3 CH2COOC2H5 CH2CH2.OH CHzCO.N(C2H5)2 CO.N(C2H5)g CH2COOC2H5 CH2CO.N(C2H5)2 Rs CHsCOOCiHs CH2COOC2H5 CH2CO.N(C2H5)2 CH2CO.N(C2H5)2 Temperatura topnienia °C chlorowodorek 138—145 160—166 1 152—157 175—185 143—146 150—153 Temperatura topnienia DC chlorowodorek 150—157 183—187 171—174 180—183 ! Tablica 6 Substancje moczopedne: zwiazek o wzorze 11 .X Br Br Br Ri CHs H H R2 [ Podstawnik o wzorze: podstawnik o wzorze 12 podstawnik o wzorze 12 podstawnik 1 o wzorze 13 | Temperatura topnienia °C chlorowodorek 152—157 180—183 171—174 PL

Claims (6)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2- -aminometylo-4,6-dwuchlorowcofenolu o wzorze ogólnym 1, w którym X w obu polozeniach ozna¬ cza jednakowy atom chlorowca, Ri oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, Ra oznacza grupe alkilowa, cykloalkilowa, arylowa lub arylo- alkilowa lub Ri i R2 razem z atomem azotu two¬ rza nasycony pierscien heterocykliczny, który mo¬ ze dodatkowo zawierac atom tlenu, azotu lub siar¬ ki, R3 oznacza grupe cyjanoalkilowa; hydroksy- alkilowa, karboalkoksyalkilowa, N,N-dwualkilokar- bamylowa, N-alkilokarbamyloalkilowa lub N,N- 35 40 45 55 60 65 -dwualkilokarbamyloalkilowa oraz ich soli z fizjo¬ logicznie dopuszczalnymi kwasami lub zasadami, znamienny tym, ze 2-aminometyló-4,6-dwuchlorow- cofenol lub jego fenolan alkaliczny o wzorze ogól¬ nym 2, w którym X, Ri i R« maja powyzsze zna¬ czenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym Y—R3, w którym Ra. posiada powyzsze znaczenie, a Y oznacza grupe reaktywna, korzyst¬ nie atom chlorowca i otrzymany zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 1, ewentualnie przeprowadza sie w sól.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje zwiazku o wzorze 2 wzglednie jego fe- nolenu alkalicznego ze zwiazkiem o wzorze ogól¬ nym Y—R3 przeprowadza sie w rozpuszczalniku •protonowym lub w mieszaninie obojetnych roz¬ puszczalników, zawierajacych co najmniej jeden rozpuszczalnik aprotonowy.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 2 ze zwiaz¬ kiem o wzorze ogólnym Y—R3 przeprowadza sie w obecnosci zasadowych srodków kondensacyj¬ nych takich, jak metanolan sodu, trójetyloamina, wodorek sodu.
4. 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2- -aminometylo-4,6-dwuchlorowcofenolu o wzorze ogólnym 1, w którym X w obu polozeniach ozna¬ cza jednakowy atom chlorowca, Ri oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R2 oznacza grupe alkilowa, cykloalkilowa, arylowa lub arylo- alkilowa lub Ri i R2 razem z atomem azotu two-99 577 rza nasycony pierscien heterocykliczny, który mo¬ ze dodatkowo zawierac atom tlenu, azotu lub siar¬ ki, R3 oznacza grupe alkilowa, alkoksyalkilowa, karboksyalkilowa, karbamyloalkilowa, aryloalkilo- wa, acylowa, suifonylowa oraz ich soli z fizjolo¬ gicznie dopuszczalnymi kwasami lub zasadami, znamienny tym, ze 2-aminometylo-4,6-dwuchlorow- cofenol lub jego fenolan alkalicfzny o wzorze ogól¬ nym 2, w którym X, Ri i R2 maja powyzsze zna¬ czenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym Y—R3, w którym R3 posiada powyzsze znaczenie, a Y oznacza grupe reaktywna, korzyst¬ nie atom chlorowca i otrzymany zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 1, ewentualnie przeprowadza sie w sól. 10 -<« INzór 12 CH, C-CHS CHS JYzor 43 chtkJ; \ Wzór 2 "Kr Wrirl 2 INzór i 8
5. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze reakcje zwiazku o wzorze 2 wzglednie jego fe- nolanu alkalicznego ze zwiazkiem o wzorze ogól¬ nym Y—R3 przeprowadza sie w rozpuszczalniku aprotonowym lub w mieszaninie obojetnych rozpu¬ szczalników, zawierajacej co najmniej jeden roz¬ puszczalnik aprotonowy.
6. 6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 2 ze zwiaz¬ kiem o wzorze ogólnym Y—R3 przeprowadza sie w obecnosci zasadowych srodków kondensacyj¬ nych, takich jak metanolan sodu, trójetyloamina, wodorek sodu. -N^N-CH, Wzór 5 -N^N-^CHeOH ~fC) Wzór 6 INzór 7 -Ntt-C-CH5 S^O-CHaCONCCjHJa WzórH WZCraf. Legn. 1093/Da-80, 90+15 egz. A4. Cena 45 il PL