PL99384B1 - Sposob wytwarzania 3-alkoksy-13-alkilogonapentaen-1,3,5/10/,8,14-onow-17 - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania eterów bisdehydroestronu: 3-alkoksy-13-alkilogonapen- taen-l,3,5/10,8,14-onów-17 o wzorze ogólnym 1, w którym Rx i R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja nizsze grupy alkilowe, zwlaszcza metylowa lub etylowa. Zwiazki te stanowia wazne produkty posrednie w syntezie totalnej estronu i jego pochodnych — hormonów estrogennych i gestagennych.Wedlug metody Torgowa1* i Smitha2) otrzymywano sekodion. tj. 3-metoksy-13-alkilo-9,14-sekogona-te- traen-1,3,5/10/, 9/ll/-dion-14,17, który Gibian3) poddawal mikrobiologicznej parcjalnej redukcji do optycznie czynnego 3-metoksy-13- alkilo-9,14-sekogona-tetraen-l,3,5/10/, 9/ll/-ol-17-onu-14 o naturalnej konfiguracji na weglu 13-ym szkieletu steroidowego, z którego znanymi sposobami, tj. przez cyklizacje i dwukrotne uwodornie¬ nie otrzymywano estradiol lub estron i ich pochodne.Mikrobiologiczna redukcja sekodionu chociaz przebiega z dobra wydajnoscia — do 80%, wymaga jednak posiadania i stosowania wysokowydajnych szczepów mikroorganizmów i dosc zmudnej przeróbki, ze wzgledu na duze objetosci oraz kosztownej aparatury ekstrakcyjnej.Sposobem wedlug wynalazku mozna otrzymac zarówno racemiczny zwiazek tytulowy jak i optycznie czynny, posiadajacy na weglu 13 taka sama geometrie jak steroidy naturalne, z którego znanymi sposobami otrzymuje sie estradiol lub estron i ich pochodne. W przypadku, gdy celem syntezy jest otrzymanie racemicznego zwiazku o wzorze ogólnym 1, stosuje sie jako substrat racemiczny kwas o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza chlorowiec zwlaszcza Cl, Br, J, a R2 odpowiada oznaczeniom z wzoru 1.Natomiast w celu otrzymania optycznie czynnego zwiazku tytulowego o wzorze 1, chlorowcokwas o wzo¬ rze 2 poddaje sie rozdzialowi na enancjomery za pomoca jednego z enancjomerów efedryny. Stwierdzono, ze wszystkie nastepne, podane nizej, przemiany moga byc przeprowadzone zarówno z racemicznym kwasem o wzo¬ rze 2, jak tez z jego enancjomerami otrzymanymi w wyniku rozdzialu za pomoca efedryny.Chlorowcokwas o wzorze 2 przeprowadza sie w chlorek kwasowy kwasu o wzorze 2, na drodze reakcji wymiany grupy wodorotlenowej na chlor. Uzyskany chlorek kwasowy poddaje sie dzialaniu dwuazometanu2 99384 otrzymujac dwuazoketon o wzorze 3, gdzie X i R2 maja podane wyzej znaczenie, który kondensuje sie z trój/-m-alkoksy-j3*fenyloetylo/-borem, w wyniku czego otrzymuje sie chlorowcosekozwiazek o wzorze 4, w którym X, Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie. Nastepnie usuwa sie chlorowiec z pozycji 11 przez redukcje cynkiem, po czym sekosteroid o wzorze 4, gdzie X oznacza wodór, Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie cyklizacji pod wplywem mocnych kwasów, uzyskujac w wyniku reakcji zwiazek tytulowy o wzorze 1. Najlepsze wydajnosci w reakcji cyklizacji uzyskuje sie przy zastosowaniu jako katalizatora reakcji 100-procen- towego kwasu nadchlorowego otrzymanego z handlowego 70-procentowego kwasu w srodowisku bezwodnika octowego lub innych prostych*kwasów tluszczowych.Zaleta sposobu wedlug wynalazku jest fakt, ze cala synteza polega wylacznie na procesach chemicznych, przebiegajacych z calkowita stereoselektywnoscia, co umozliwia bezposrednie stosowanie produktów posrednich bez koniecznosci ich dodatkowego oczyszczania. Zastosowanie jako substratu wyjsciowego optycznie czynnego zwiazku o wzorze 2 prowadzi w dalszych przemianach, opracowanych przez autorów, do 100% indukcji optycz¬ nej, w rezultacie czego powstaje zwiazek tytulowy o wzorze 1, nie rózniacy sie w swoich wlasnosciach chiro- optycznych od produktu otrzymanego z naturalnego estronu.Przyklad. Otrzymywanie |3-metoksy-estra-l,3,5/10/,8/9/,14-pentaen-l 7-onu Roztwór 7,2 g /-/-efedryny w 25 ml metanolu miesza sie z roztworem 9,5 g racemicznego chlorokwasu tj.: 2-//3-chloro-j3-karboksyetylo/-2-metylo -cyklopentadionu-1,3 w 50 ml metanolu i pozostawia do krystalizacji.Krystaliczna sól rekrystalizuje sie dwukrotnie z metanolu. Wolny kwas otrzymuje sie przez wymieszanie soli z wymieniaczem jonowym w roztworze acetonowym. Wydajnosc 2,35 g temperatura topnienia 72—73°C, /a/j^8 = -13° (EtOH, c = 2,8). Optycznie czynny chlorokwas w ilosci 4,37 g ogrzewa sie z 4 ml chlorku tionylu w 50 ml roztworu benzenoheksanowego o wzajemnym stosunku 1:1 w celu uzyskania chlorku kwasowego wyzej wymienionego chlorokwasu. Nadmiar chlorku tionylu oraz rozpuszczalniki oddestylowuje sie, a pozostalosc po . rozpuszczeniu w 25 ml suchego eteru uzywa sie do reakcji z dwuazometanem, otrzymanym uprzednio z 12 g . 'f metylonitrozomocznika. Eter i nadmiar dwuazometanu oddestylowuje sie pod próznia a optycznie czynny dwu¬ azoketon, tj. 2/5-dwuazo-7- keto-0-chloro-butylo/-2-metylo-cyklo-pentadion-1,3 uzywa sie do nastepnych reakcji.Do roztworu 0,228 g wodorku litowo-glir.'owego w 20 ml czterowodorufuranu dodaje sie kroplami roztwór eteranu trójfluorku boru w temperaturze — 10°C, a nastepnie wprowadza sie roztwór 3,3 g m-metoksystyrenu w 10 ml czterowodorofuranu. Do uzyskanej mieszaniny wkrapla sie roztwór 1,7 g 2-/5-dwuazo-7-keto-j3-chloro- -butylo/- 2-metylo-cyklo-pentadionu-l,3 w 10 ml czterowodorofuranu, miesza sie wciagu 3 godzin, po czym dodaje sie 6 ml kwasu octowego. Po odparowaniu rozpuszczalników pozostalosci ekstrahuje sie pentanem i he¬ ksanem. Otrzymany olej rozpuszcza sie w 50 ml benzenu i dodaje 5 ml hydronadtlenku terbutylowego. Po 20 godzinach odsacza sie kwas borowy i odparowuje rozpuszczalniki otrzymujac chlorosekozwiazek, tj. 11-chloro- -14-|3-hydroksy-3-metoksy- 9,10-sekoestratrien-l,3,5/10/-on-17, wystarczajaco czysty do dalszych reakcji.Do roztworu otrzymanego chlorosekozwiazku w 50 ml eteru dodaje sie 2 g aktywowanego pylu cynkowe¬ go i miesza wciagu 2 godzin. Po odsaczeniu filtrat zageszcza sie, otrzymujac 1,45 g 14-|3-hydroksy-3-metoksy- 9,10-sekoestratrien- l,3,5/10/-onu-17 z wydajnoscia reakcji 70%. Do roztworu otrzymanego sekodionu w 5 ml kwasu octowego dodaje sie piec kropel roztworu 5,0 g 70% kwasu nadchlorowego w 10 ml bezwodnika octowe¬ go. Po 15 minutach do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 5 ml wody i odsacza, wytracony 3-metoksy- estra-pen- taen-l,3,5/10/,8/9/,14-on-17, który po krystalizacji z metanolu ma: temperature topnienia dla zwiazku optycznie czynnego 142—143°C oraz skrecalnosc wlasciwa /a/^8 = -103° /CHC13, c = 0,6/. v PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 3-alkoksy-13-alkilogonapentaen-l,3,5/10/,8,14-onów-17 o wzorze ogólnym 1, w którym Ri i R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja nizsze grupy alkilowe, zwlaszcza metylowa lub etylowa, znamienny tym, ze chlorowcokwas o wzorze 2, w którym X oznacza chlorowiec zwlaszcza chlor, brom, jod, a R2 ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji wymiany grupy wodorotlenowej na chlor, w celu otrzymania chlorku kwasowego chlorowcokwasu, po czym w reakcji z dwuazometanem otrzymuje sie dwuazoke¬ ton o wzorze 3, gdzie X i R2 maja wyzej podane znaczenie, który poddaje sie kondensacji z trój/m-alkoksy-j3-fe- nyloetylo/-borem, w wynikuczego otrzymuje sie chlorowcosekozwiazek o wzorze 4, w którym X, R! i R2 maja wyzej podane znaczenie, po czym usuwa sie z niego chlorowiec z pozycji 11 przez redukcje, a nastepnie sekoste¬ roid poddaje sie cyklizacji wobec katalizatora.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze racemiczny kwas o wzorze 1 poddaje sie rozdzialo¬ wi na enancjomery za pomoca jednego z enancjomerów efedryny.99 384 3
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako reduktor w procesie usuwania chlorowca z po¬ zycji 11 w chlorowcosekozwiazku o wzorze 4 stosuje sie cynk.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako katalizator w procesie cyklizacji stosuje sie 100-procentowy kwas nadchlorowy otrzymany z handlowego 70-procentowego kwasu w srodowisku bezwodnika octowego lub prostych bezwodników kwasów tluszczowych. wzór 1 x ^w R» O^OH O wzór 2 0 CHN,° wzór 3 wzór 4 PL