PL99174B1

PL99174B1 - Sposob wytwarzania nowych benzylopirymidyn

Info

Publication number: PL99174B1
Application number: PL19530974A
Authority: PL
Priority date: 1974-09-06
Filing date: 1974-09-06
Publication date: 1978-06-30

Description

Przedmiotem wynalazku -jest sposób .wytwarza¬ nia nowych benzylopiryimidyn o wzorze 1, w kjtó- rym R1 i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja rod¬ niki alkilowe o 1^3 atoimach wegla,, grupy alko- ksylowe o ,1—3 atomach wegla, rodniki alkenylowe o 2—3 atomach wegla lub grupy alkenyloiksylowe o 2—3 atomach wegla, Z 'oznacza grupe —N3 lub -hN=N^N1(R4)2, a R4 oznacza rodnik alkilowy o V—3 atomach wegla lufo rodnik alkenylowy o 2—3 atomach wegla, oraz soli tych zwiazków.Rodniki alkilowe, grupy aikoksylowe, rodniki alkenylowe i grupy alikenyloksylowe moga byc proste lulb rozgalezione. iPrzykladami takich grup sa rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopro¬ pylowy, grupa metoksylowa, etoksylowa, propo- ksylowa i izopropoiksylowa; rodnik winylowy, alli- lowy, grupa wimyloksylowa i alliloksylowa.Korzystnymi zwiazkami o wizorze 1 sa izwiazki, w których R1 i R2 oznaczaja grupy alkoksylowe o 1M3 atomach wegla, zwlaszcza gruhpy metoksylo- we lub etoksylowe.Wedlug wynalazku zwiazki io wizorze '1 oraz ich sole otrzymuje sie w 'ten sposób, ze zwiazek o wizorze 2, w którym R1 i R2 maja znacznie wy¬ zej podane, dwuazuje sie i nastepnie poddaje re¬ akcji iz NaN3 lub z amina o wzorze ,NH(R4)2 i tak otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie prze¬ prowadza sie w sól.Dwuaizowanie mozna prowadzic w znany spo- 2 sób za pomoca kwasu a'zotawe|go wzglednie azo¬ tynu i kwasu. Jako rozpuszczalnik dla tej re¬ akcji wchodzi w rachube wodny rozitwór kwasu solnego. Tak 'Otrzymana sól dwuazoniowa poddaje sie w drugim etapie, korzystnie bez wyodrebnia¬ nia, reakcji z azydkiem sodu (celem wyftwonzeraia zwiazków, w których Z—1N3) lub 7. amina (NH(R4)2 (celem wytworzenia zwiazków, w (których Z = ^N=iN^N/(R4)2).Sole alddycyjne z kwasami nowych izwiazków, zwlaszcza sole stosowane w preparatach farmace¬ utycznych wytwarza sie przy uzyciu kwasów sto¬ sowanych zwykle do tego celu, taikich jak kwasy nieorganiczne1, na przyklad1 kwas solny, kwas siarkowy, kwas fosforowy itd., lub kwasy organiczne, na przyklad kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas bursztynowy, kwas mlekowy, kwas cytrynowy, kwas maleinowy, ikwas fumarowy, kwas winowy, kwais meitanosulfonowy, kwas p- toduenoisulfonowy itd. ^ Zwiazki o wzorze li i ich sole wykazuja dziala¬ nie przeciwibakteryjne. Hamuja orne ibakiteryjna re- dukftaize dwuwodorotfolianiów i poteguja dzialanie prizeciwjbakteryjne sulfonamidów, jak np. suifino- ksazolu, sulfadimetoksyny, sulfameitoksazolu, 4-sul- fanila'mido-3i,6^wumetolksypirymidyiny, 2-isulfani- loamiido^iyS-kiwumeitylopirymiidyny lulb sulfachino- ksaliny, sulfadiarayny, sulfamonomeitoksyny, 2-sul- fainilamiiido-4il5Hdwumetyloi,zoksazolu i innych inhi- bitorów enzymów, które uczestnicza przy biosyn- 99 1743 tezie kwasu foliowego, jak np. (pochodne ptery- dyny.Mieszaniny jednego lub wiecej zwiazków o wzo¬ rze 1 z sulfonamidami stosowane sa w medycynie doustnie, doodbytniczo i pozajelitowo. Stosunek i- losci zwiazku *o wzorze 1 do sulfonamidu moze sie zmieniac ty szerokim zakresie, wynosi on np. 1:40 czesci wagowych do 5:1 czesci wagowych, ko¬ rzystnie l:il do 1:5. I tak mozna np, otrzymac tab¬ letke (zawierajaca 8,0 mg zwiazku o wzorze 1 i 400 mg sulfametoksazolu, tabletke, dziecieca zawiera¬ jaca 2,0 mg zwiazku o wzorze 1 i 100 mg sulfame- toksazolu; syrop (pro 5 ml) zawierajacy 40 mg zwiazku o wzorze 1 i 200 mg sulfametoksazolu.Zwiaizki o wzorze 1 wyrózniaja sie silnym dzia¬ laniem przeciwbakteryjnym wzglednie wybitnym efektem synergetycznym w kombinacji z sulfo¬ namidami oraz dobra przysw&jalnoscia.Nieoczekiwanie stwierdzona, ze zwiazki o wzo¬ rze 1 wykazuja o wiele korzystniejsze dzialanie farmakologiczne niz znanie zwiazki o zbTizonefj bu¬ dowie i analogicznym kierunku dzialania.W ponizszej tablicy zebrane sa wyniki testu po¬ równawczego dla trzech zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku w porównaniu z 2,4- -dwuamino-5^(3,5^dwumetoksybenzylo)-pirymidyna (zwiazek A), która jest znanym zwiazkiem o zbli¬ zonej budowie, lecz nie zawiera w polozeniu 4 pierscienia fenylowego podstawnika azotowego. Pa¬ rametrem porównawczym jest masa (podana w molach) powodujaca 50% hamowanie reduktazy kwasu dwuwodorofoliowego u Escherichia coli.Test enzymowy prowadzono wedlug Burchalla i Hitchingsa, Mol. Pharmacol,. L, 1E6M136 (1065).Wartosc IC50 trzech (testowanych zwiazków jest mniejsza, niz wartosc ita dla izwiazku porównaw¬ czego, co oznacza, ze zwiazki te wykazuja wiek¬ sza aktywnosc przeciwko E.coli.Tablica Haimowainie reduktazy kwafeu dwuwodorofoiiowe¬ go u E. coli Zwiazek 0 wzo.rze ¦Nr ' A fi] 1 -3 .W..OCH* OCHs OCHj OCHs (R2 OCH* OCH3 och* OCH* z , )H -4N|=Nh- ^N(CH3)2 -nN|=;N— „ ^N ICgtfM) I63C/I1O-8 2)xl0-8 a^Kio-8 5fxl0-8 .Ponizsze przyklady wyjasniaja wynalazek. Tem¬ peratury sa podane w stopniach Celsjusza. DMSO oznacza sultfotlenek dwtometylowy, THF oznacza czterowodorofuran. 174 4 Przyklad I. Roztwór 7 g dwuchlorowodorku 24^wiiamino-5-(4-amSno^3,5-ldwumetoksybenzylo) -pirymidyny w 60 ml lin kwasu solnego i 40 ml wody zadaje sie, mieszajac i chlodzac lodem, w ciagu 5 minut 1,52 g azotynu sodu w 10 ml wody.Po 30 minutach mieszania w temperaturze 0°C dodaje sie roztwór 1,43 g azydku soclu w 20 ml wody. Roztwór miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 0°Cy po ctzym zadaje soda do od- czynu alkalicznego. Po 1 godzinie mieszania w temperaturze 0°C odsacza sie wytracona 2,4^cnvu- amino^5-<4-azydo-3,5Hdwumetoksybenzyl'Cpirymi- dyne, przemywa woda i przekrystalizowuje z me¬ tanolu, otrzymujac produkt o temperaturze top¬ is riienia li52°C (z rozkladem). ' Przyklad II. Roztwór 7 g dwuchlorowodorku 2,4ndwuaniiino-5-(4-amino-3,5-Jdwumetoksybenzylo)- -piryimidyny w 60 ml li n kwasu solnego i 40 ml wody zadaje sie, mieszajac i chlodzac lodem, w ciagu 5 minut w roztworze 1,52 g azotynu sodu w 10 ml wody. Roztwór miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze 0°C, po czym dodaje 14,6 g dwuetyloaminy. Poi 2 godzinach mieszania z chlo¬ dzeniem lodem odsacza sie wytracona 2,4^dwuami- no-5-[4-<3,5-dwumetylo-l-triazeno)-3,5-dwumeto- ksybenizylo]-pirymiidyne, przemywa woda i prze¬ krystalizowuje z metanolu, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 106—197°G (z rozkladem). PL

Claims

1. Zastrzezenia pateratowe fi. Sposób wyttwairzania nowych benzylopirymi- 35 dyn o wzorze li, w którym R1 i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja rodniki alkilowe o 1—3 atomach wegla, grujpy alkoksylolwe o 1^3 atomach wegla, rodniki alkenylowe o 2^3 atomach wegla lub gru¬ py alkenyloklsylowe o 3 atomach wegla, Z oznacza 40 grupe —-N3 a R4 oznacza rodnik alkilowy o 1—3 atomach wejgla lub rodnik alikenylowy o 2—3 ato¬ mach wegla, oraz ich soli, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze 2b w którym R1 i R2 maja znaczenie wyzej poldahe, poddaje sie dwuazowaniu, a na- ** stepnie poddaje reakcji z NaNa i tak otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w sól.

2. Sposób wytwarzania nowych benzylopiryfrni- dyin^o wzorze 1, w którym R1 i R2 niezaleznie od 50 siebie oznaczaija rodniki alkilowe o lhn3 atomach wegla, grupy alkoksylowe o 1—3 atomach wegla* rodniki alkenylowe o 2—3 atomach wegla lub gru¬ py alkenyloksylowe o 2—3 atomach wegla, Z oz¬ nacza grupe —N'=N—N(R4)2, a R4 oznacza rodnik 55 alkilowy o li—3 atomach wej^la lub rodnik alke- nylowy o 2*—3 atomach wegla, oraz ich soli, zna¬ mienny tym, ze -zwiazek o wzorze 2, w którym R1 i iR2 maja znaczenie wyzej podane, poddaje sie dwuazowaniu, a nastepnie poddaje sie reakcji z 6° amina o wzorze NHt(R4)2 i tak otrzymany zwiazek O wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w sól,99 174 »1 -N H2N-^J—CH2 —^_ V-NH2 R2 h2N~ WZÓR 2 PL