PL98348B1 - Sposob wytwarzania nowych benzenodwusulfonamidow - Google Patents

Description

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania nowych zwiazków o dzialaniu prze- ciwrobacznym z grupy benzenodwusulfonamidów, a scislej 4-amino-l,3-benzenodwusulfonamidów pod¬ stawionych w pozycji 6. Zwiazki te nieoczekiwanie wykazuja silne dzialanie przeciwrobacze, a zwlasz¬ cza w stosunku do motylicy lub motylicy watro¬ bowej u zwierzat. Zwiazki te posiadaja równiez silne dzialanie pasozytobójcze.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku przedstawia wzór ogólny 1, w którym Rt i R2 ozna¬ czaja atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, a R oznacza chlorowcowana, nienasycona grupe alkilowa zawierajaca 2—6 atomów wegla, 1 lub 2 wiazania podwójne lub jedno wiazanie potrójne i 1—11 ato¬ mów chlorowca.Okreslenie „nizsza grupa alkilowa" dotyczy ta¬ kich grup alkilowych, które posiadaja 1—5 ato¬ mów wegla w lancuchu prostym lub rozgalezionym.Szczególnie korzystne sa takie zwiazki, w którym R oznacza lancuch zawierajacy 2—4 atomów wegla, jedno wiazanie podwójne i 2—6 atomów chlorowca, a najkorzystniejsze sa takie zwiazki, w których atomy chlorowca podsawione w grupie R sa ato¬ mami chloru lub fluoru albo tez wystepuja oba ro¬ dzaje atomów jednoczesnie.Jako najkorzystniejsze zwiazki wymienia sie: 4-amino-6-trójchlorowinylo-l,3-benzenodwusulfona- mid, 4-amino-6-/a,/y-dwufluoro-/?-chlorowinylo/-l,3- benzenodwusulfonamid, 4-amino-6-/«,/?-dwuchloro- 2 -^-fluorowinylo/-l,3-benzenodwusulfonamid, 4-ami- no-6-trójfluorowinylo-l,3-benzenodwusulfonamid, 4- -aniino-6-/2,2-dwuchlorowinylo/-l,3-benzenodwusul- fonamid, 4-amino-6-/l,2-dwuchlorowinylo/l,3-benze- nodwusulfonarhid, 4-amino-6-/l,l-dwubromopenten- -1 -y1o-2/-1,3-benzenodwusulfonamid, 4-amino-6- -/3,3,3-trójfluoropropylo/-l,3-benzenodwusulfonamid.Zwiazki bedace przedmiotem niniejszego wyna¬ lazku wytwarza sie w sposób przedstawiony na io schemacie 1, gdzie R, Rt i R2 maja znaczenie wy¬ zej podane.W pierwszym etapie tego procesu, na odpowied¬ nio podstawione pochodne aniliny dziala sie kwa¬ sem chlorosulfonowym. Wymaga to poczatkowo ze- wnetrznego chlodzenia ze wzgledu na egzotermicz¬ ny przebieg reakcji miedzy substratami. Amine zwykle wkrapla sie lub dodaje porcjami w czasie od 5 minut do 2 godzin do kwasu chlorosulfono- wego, utrzymujac temperature reakcji w granicach od —10°C do 10°C. Gdy dodawanie aminy jest za¬ konczone, temperature mieszaniny reakcyjnej pod¬ nosi sie do 50—200°C, w czasie od 15 minut do 4 godzin. Mozna stosowac dowolny rozpuszczalnik, zalecany wówczas gdy temperatura reakcji lezy po- nizej 100°C. Korzystnie jest jednakze prowadzic reakcje bez rozpuszczalnika.Produkt stanowiacy chlorek kwasu benzenosulfo- nowego wydziela sie z mieszaniny reakcyjnej przy zastosowaniu ogólnie znanych sposobów. Chlorek kwasu benzenodwusulfonowego poddaje sie nastep-98348 3 i nie reakcji z amoniakiem lub mono- lub dwualki- loamina o nizszych grupach alkilowych otrzymujac zadany benzenodwusulfonamid. Reakcje mozna pro- wadzic przy uzyciu wodnych roztworów amoniaku lub mono- lub dwualkiloaminy o nizszych grupach a alkilowych, niewodnyeh roztworów amoniaku lub mono- albo dwualkiloaminy o nizszych grupach al¬ kilowych w obojetnych rozpuszczalnikach organicz¬ nych, takich jak benzen, toluen, eter, chloroform itp. lub tez w srodowisku cieklego amoniaku lub io aminy. Reakcja jest lekko egzotermiczna i w przy¬ padku uzycia aminy innej niz ciekly amoniak, wymagane jest zewnetrzne chlodzenie, W cieklym amoniaku mieszanina reakcyjna posiada tempera¬ ture skroplonego amoniaku. Produkt wydziela sie 15 z mieszaniny reakcyjnej i oczyszcza przy zastoso¬ waniu ogólnie znanych sposobów.Substancje wyjsciowe dla wymienionych syntez oraz sposoby ich otrzymywania sa ogólnie znane i opisane, co umozliwia latwe ich otrzymywanie. 20 Aniliny podstawione w polozeniu meta, stoso¬ wane w pierwszej z opisanych syntez, gdzie R ozna¬ cza nienasycona, chlorowcowana grupe alkilowa, w której wiazanie nienasycone znajduje sie w po¬ zycji alfa-beta w stosunku do pierscienia benzeno- 29 wego, mozna otrzymywac zgodnie ze schematem 2, gdzie Ph oznacza grupe fenylowa, R3 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub chlorowcowana nizsza grupe alkilowa, a Xt i X2 oznaczaja atom chlorowca. 30 Substancja wyjsciowa dla tej syntezy jest m- -nitrobenzaldehyd lub keton m-nitrofenyloalkilowy o nizszej grupie alkilowej lub keton m-nitrofenylo- chlorowcoalkilowy o nizszej grupie alkilowej.Zwiazek (Ph)3P=CX1Xa otrzymuje sie przez kon- 35 densacje trójfenylofosfiny z chlorowcowanym meta¬ nem, takim jak czterochlorek wegla, czterobromek wegla, chloroform, bromoform itp. Zwiazku tego nie wydziela sie z mieszaniny reakcyjnej ale pod¬ daje dalszej reakcji raczej in situ. 40 Korzystnie jest poddawac jednoczesnie reakcji wszystkie substancje wyjsciowe czyli trójfenylofos- fine, chlorowcometan oraz benzaldehyd lub keton, w temperaturze od temperatury pokojowej do 200°C. Poniewaz zwiazek fosforowy otrzymuje sie 45 i uzywa do reakcji in situ, omija sie trudnosci zwiazane z jego skladowaniem i trwaloscia. Mie¬ szanine reakcyjna utrzymuje sie#w podanym wyzej zakresie temperatur w czasie 1—24 godzin, a na¬ stepnie wydziela produkt przy zastosowaniu ogól- 50 nie znanych sposobów. Chlorowcometan stosuje sie zwykle w nadmiarze, dzieki czemu nie wymagane sa dodatkowe rozpuszczalniki, jednakze mozna sto- * sowac dowolny obojetny rozpuszczalnik.Nitrozwiazek z powyzszej reakcji redukuje sie 53 nastepnie do odpowiedniej aminopochodnej, sto¬ sujac takie sposoby redukcji jak redukcja przy po¬ mocy zelaza i kwasu solnego lub cynku i kwasu octowego. Na otrzymany w ten sposób aminozwia- zek dziala sie kwasem chlorosulfonowym, a nastep- 60 nie amoniakiem, zgodnie z opisanym juz sposobem, otrzymujac zadany produkt.W przypadku modyfikacji opisanej wyzej meto¬ dy, wychodzi sie z latwo dostepnego, niepodstawio- - nego benzaldehydu lub ketonu fenyloalkilowego 09 o nizszej grupie alkilowej lub ketonu fenylochJo- rowcoalkilowego o nizszej grupie alkilowej, zgodnie ze schematem 3, gdzie Ph, R8, Xt i Xt maja zna¬ czenie wyzej podane.Zgodnie za podanym schematem, na benzaldehyd lub keton dziala sie zwiazkiem Ph3P=C(R),. Na¬ stepnie, otrzymana w ten sposób chlorowcowana winylopochodna lub propenylopochodna nitruje sie.Nitrowanie zachodzi z efektem kierowania w polo¬ zenie para i w ten sposób otrzymuje sie p-nitropo- chodna. Reakcja przebiega z uzywanym w nadmia¬ rze czynnikiem nitrujacym, takim jak kwas azoto¬ wy, dymiacy kwas azotowy itp. oraz w obecnosci czynnika odwadniajacego, takiego jak stezony kwas siarkowy, bezwodnik octowy itp. Mieszanine reak¬ cyjna utrzymuje sie w temperaturze 0—50°C w cia¬ gu od 15 minut do 3 godzin. Produkt wydziela sie z mieszaniny reakcyjnej przy zastosowaniu ogólnie znanych sposobów. Znitrowany zwiazek redukuje sie nastepnie do odpowiedniej aminopochodnej sto¬ sujac standardowe techniki redukcji.W celu ulatwienia nastepnego etapu syntezy, gru¬ pe aminowa oslania sie w jakikolwiek sposób przy pomocy odpowiedniej grupy ochronnej, takiej jak grupa acylowa, a jeszcze lepiej acetylowa. Grupe aminowa acetyluje sie przy pomocy jednego z ty¬ powych, dostepnych czynników acetylujacyeh, ta¬ kich jak chlorki kwasowe, bezwodniki kwasowe, kwasy karboksylowe itp. srodki odpowiednie dla oslanianej grupy. Nastepnie, oslaniany aminozwia- zek nitruje sie z zastosowaniem wyzej opisanego sposobu postepowania.Otrzymany produkt jest m-nitro-p-aminopochod- na. Po procesie nitrowania usuwa sie grupe osla¬ niajaca przy zastosowaniu ogólnie znanych sposo¬ bów. W przypadku acylowych grup oslaniajacych, kwasy lub zasady skutecznie katalizuja hydrolize, dajac wolna amine. Nastepnie wolna amine dwu- azuje sie i wprowadza grupe sulfonamidowa.Aminozwiazek dwuazuje sie przy uzyciu wodnych roztworów kwasów, takich jak kwas solny lub kwas siarkowy oraz azotynu sodowego w temperaturze 0—20°C. Nastepnie, na sól dwuazoniowa dziala sie roztworem dwutlenku siarki i krystalicznego chlor¬ ku miedziowego w kwasie octowym z dodatkiem niezbednych do rozpuszczenia ilosci wody. Miesza¬ nine reakcyjna utrzymuje sie w temperaturze 0—20°C w ciagu od 5 minut do 3 godzin. W ten sposób wyodrebniona z reakcji i dwuazowania grupe chlorosulfonylowa dziala sie amoniakiem albo mono- lub dwualkiloamina o nizszych grupach alki¬ lowych, w sposób opisany powyzej, otrzymujac mo- nosulfonamid, który chlorosulfonuje sie i aminuje podana wyzej metoda.Jeszcze inna metoda syntezy aniliny alkilowanej w polozeniu 3 stosuje sie jako substrat m-nitro- aniline. N-nitroaniline < dwuazuje sie przy uzyciu kwasu mineralnego lub organicznego, azotynu so¬ dowego i wody, jak do szczególowo opisano po¬ wyzej. Na sól dwuazoniowa dziala sie nastepnie pochodna etylenu o wzorze ogólnym R4R5C=CHX, w obecnosci krystalicznego dwuwodnego chlorku miedziowego i acetonu z innym odpowiednim obo¬ jetnym rozpuszczalnikiem organicznym.98348 W podanym wyisej wzorze ogólnym X oznacza chlorowiec, a R4 i R5 oznaczaja w obu przypad¬ kach chlorowiec lub tez jedna z dwóch grup R4 i R5 oznacz chlorowiec a druga oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub chlorowcowana nizsza grupe alkilowa. Reakcje prowadzi sie po¬ czatkowo w temperaturze od —20°C do 20°C, a na¬ stepnie mieszanine reakcyjna utrzymuje sie zasad¬ niczo w temperaturze pokojowej przez 1—48 go¬ dzin do zakonczenia procesu.Powstajacy produkt posiada budowe, która przed¬ stawia wzór ogólny 4, w którym X, R4 1 R5 posia¬ daja wyzej podane znaczenie. Nastepnie, zwiazek ten odchlorowcowodorowuje sie uzyskujac zwiazek o wzorze ogólnym 5, w którym R4 i R8 maja po¬ dane wyzej znaczenie. Odchlorowcowodorowanie przebiega przy uzyciu wodorotlenku lub alkohola¬ nu metalu alkalicznego lub zasady organicznej, ta¬ kiej jak trójetyloamina, w obecnosci odpowiedniego rozpuszczalnika jak nizszy alkohol, korzystnie me¬ tanol, lub etanol. Grupe nitrowa redukuje sie na¬ stepnie w sposób opisany powyzej, a otrzymany aminozwiazek chlorosulfonuje sie i aminuje.Reakcje chlorosulfonowania i aminowania mozna prowadzic ewentualnie przed etapami dwuazowania i odchlorowcowodorowania. Np. 2-/3-aminofenylo/- -1,1,2-trójchloroetylen najwygodniej otrzymuje sie wychodzace ze znanego zwiazku 2-/3-aminofenylo/- -1,1,1,2,2-pieciochlorooctanu, który odchlorowodoró- wuje sie w etanolu przy uzyciu cynku, z zacho¬ waniem opisanych wyzej warunkach reakcji. Opi¬ sana metoda jest równiez przydatna do wytwarza¬ nia innych zwiazków, w których wiazanie nienasy¬ cone znajduje sie w innym polozeniu, jesli uzyje sie odpowiedniego materialu wyjsciowego.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie w terapii weterynaryjnej. Sa one sku¬ teczne w dzialaniu wobec zarówno dojrzalych jak i niedojrzalych form motylicy watrobowej z gatun¬ ków Fasciola gigantica i Fasciola hepatica, pospo¬ litej motylicy watrobowej u owiec i bydla.Zalecane dawki zaleza od rodzaju stosowanego zwiazku, gatunku zwierzecia objetego zabiegiem, rodzaju zwalczanych robaków oraz stopnia poraze¬ nia pasozytami. Zwykle skuteczne, calkowite zwal¬ czenie motylicy osiaga sie wówczas gdy zwiazki podaje sie jednorazowo w dawce okolo 1—150 mg/kg wagi ciala zwierzecia, a przewaznie okolo 1—50 mg/kg. Zwiazki wedlug niniejszego wynalazku moz¬ na podawac róznymi drogami w zaleznosci od ga¬ tunku leczonego zwierzecia, rodzaju srodka prze- ciwrobaczego podawanego normalnie takim zwie¬ rzetom, stosowanych srodków oraz rodzaju zwalcza¬ nego gatunku robaków. Zaleca sie podawac zwie¬ rzetom te srodki w ilosciach zapewniajacych sku¬ tecznosc dzialania, jednorazowo lub wielokrotnie, per os lub pozajelitowo, w okresie gdy infekcja mo- tylica jest juz widoczna lub dopiero podejrzana.Forma uzytkowa leku oprócz skladników nieak¬ tywnych moze zawierac jeden lub wiecej skladni¬ ków aktywnych, wybranych sposród zwiazków o wzorze ogólnym 1 lub innych znanych srodków przeciwrobaczych. Korzystne wyniki uzyskuje sie, jesli zwiazki o wzorze ogólnym 1 stosuje sie razem z takimi srodkami przeciwrobaczymi jak tiobenda- zol /2-/4-tiazolllo/-benzimldflzol/ lub tetramlzol /d,l—2,3,5(6-czterowodoro-6-fenyloimldazo[2tl-b]- -tiazol/ lub Innymi znanymi srodkami preciwroba czymi. b Zazwyczaj, stosuje sie formy uzytkowe zawiera¬ jace zwiazek o dzialaniu przeciwrobaczym, Ilosc skladnika przeciwrobaczego w formie, Jak równiez pozostalych skladników, zmieniaja sie w zaleznosci od rodzaju stosowanego zabiegu, gatunku zwierzecia zywiciela i rodzaju porazenia robakami, które ma byc zwalczane. Zwykle, jednakze formy uzytkowe odpowiednie dla podawania per os, zawierajace 0,01—95% wagowych zwiazku lub zwiazków czyn¬ nych, powinny byc dobrane do pozostalych sklad- ników formy.Przyklad I. A. Otrzymywanie 4-amino-6- -/l,2,2-trójchlorowinylo/-l,3-benzenodwusulfonamidu.Wkrapla sie 32,8 g 2-/3-aminofenylo/l,l,2-tróJ- 2Q chloroetylenu mieszajac, w temperaturze 10°C do 107 ml kwasu chlorosulfonowego. Po zakonczeniu dodawania, ogrzewa sie mieszanie, reakcyjna do 125—130°C i miesza w tej temperaturze przez 2,5 godziny. Nastepnie, chlodzi sie calosc do 20°C i do- daje porcjami 40,2 ml chlorku tionylu. Potem, mie¬ szanine reakcyjna miesza sie w temperaturze 80°C przez 1,5 godziny, a nastepnie chlodzi lodem do °C. Mieszanine reakcyjna wylewa sie na lód, a chlorek kwasu 4-amino-6-/l,2,2-trójchlorowinylo/- -1,3-benzenodwusulfonowego ekstrahuje chlorkiem metylenu, przemywa woda, suszy siarczanem mag¬ nezowym, zateza pod zmniejszonym cisnieniem uzy¬ skujac 52 g piankowatej, brazowej pozostalosci.Brazowy osad rozpuszcza sie w 60 ml chlorku me- 8B tylenu i porcjami dodaje do 250 ml cieklego amo- _ niaku. Nadmiar amoniaku i chlorek metylenu od¬ parowuja w czasie stania przez noc. Do pozostalosci dodaje sie wody i ostroznie zakwasza stezonym kwasem solnym, otrzymujac bezpostaciowy osad. 40 Osad ekstrahuje sie octanem etylu, ekstrakt prze¬ mywa woda, suszy siarczanem magnezowym i za¬ teza pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac 45 g piankowatej brazowej pozostalosci. Poddaje sie ja dwukrotnie ekstrakcji goracym benzenem otrzymu- 45 jac 38,5 g brazowego osadu. Pozostalosc te ekstra¬ huje sie trzykrotnie porcjami po 1000 ml wrzacego eteru i polaczone ekstrakty eterowe zateza pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci 250 ml, a na¬ stepnie przez ostrozne dodanie heksanu i odsacze- M nie wytraconego krystalicznego osadu, otrzymuje sie 20,8 g eterowego kompleksu produktu o tem¬ peraturze topnienia 130—135°C. Osad ten ogrzewa sie do wrzenia ze 175 ml wody w ciagu 0,5 godziny, bez calkowitego rozpuszczenia sie osadu, nastepnie M chlodzi powoli do temperatury pokojowej, saczy, przemywa woda i suszy pod zmniejszonym cisnie¬ niem w temperaturze 50°C, uzyskujac 17,0 g 4-ami- no-6-/l,2,2-trójchlorowinylo/-l,3-benzenodwusulfo- namidu o temperaturze topnienia 18R~~193°C. Przez M przekrystalizowanie z uwodnionego metanolu uzy¬ skuje sie próbke analityczna o temperaturze topnie¬ nia 205—207°C.Przyklad IB. Otrzymywanie 4-amino-NSN8- -dwumetylo-6-/l,2,2-trójchlorowinylo/-lf3-benzeno- 65 dwualfgnamidu,98 348 T .10 g chlorku kwasu 4-amino-6-/l,2,2-trójchlorowi- nylo/-l,3-benzenodwusulfonowego otrzymanego jak podano w przykladzie I A, dodaje sie do 150 ml cieklej metyloaminy w temperaturze —78°C. Po zakonczeniu dodawania, usuwa sie laznie chlodzaca * i odparowuje nadmiar metyloaminy. Stala pozosta¬ losc , rozpuszcza sie w wodzie i zakwasza kwasem octowym. Odsacza sie ciemny osad i suszy uzysku¬ jac 7,4 g surowego produktu. Oczyszczenie na ko¬ lumnie z zelem krzemionkowym i krystalizacja io z etanolu daja 2,9 g 4-amino-N\N3-dwumetylo-6-/l, 2,2-trójchlorowinylo/-l,3-benzenodwusulfonamidu o temperaturze topnienia 211—212°C.Przyklad I C. Otrzymywanie 4-amino-N^N1, Ns,Ns-czterometylo-6-/l,2,2-trójchlorowinylo/-l,3- 15 -benzenodwusulfonamidu. g chlorku kwasu 4-amino-6-/l,2,2-trójchlorowi- nylo/-l,3-benzenodwusulfonowego otrzymanego jak podano w przykladzie I A, dodaje sie do 125 ml dwumetyloaminy. Mieszanine reakcyjna przerabia 20 sie w sposób analogiczny jak opisano w przykla¬ dzie I B, uzyskujac 5,2 g czystego 4-amino-N1,N1, N8,N*-czterometylo-6-/l,2,2-trójchlorowinylo/-l,3- benzenodwusulfonamidu o temperaturze topnienia 238—239°C. 25 Przyklad II. Otrzymywanie 4-amino-6-/l,l- -dwuchloro-propen-l-ylo-2/-benzenosulfonamidu. a) Otrzymywanie l,l-dwuchloro-2-fenylcpropenu- -1. Mieszanine 30 g acetofenonu, 420 mi cztero¬ chlorku wegla i 196 g trójfenylofosfiny miesza sie 30 w temperaturze 60°C przez 9 godzin. Nastepnie, ciecz dekantuje sie, a gumowata pozostalosc prze¬ mywa dokladnie eterem. Roztwory laczy sie i od- destylowuje z nich czterochlorek wegla i eter przez krótka kolumne Vigreaux. Pozostalosc destyluje 35 sie pod zmniejszonym cisnieniem zbierajac frakcje o temperaturze wrzenia 120°C/35 mm Hg, w ilosci „ 35 g, stanowiaca l,l-dwuchloro-2-fenylopropen-l. b) Otrzymywanie l,l-dwuchloro-2-/4-nitrofenj'lo/ propenu-1. Mieszanine 33 ml stezonego kwasu siar- 40 kowego i 28 ml 70%-ego kwasu azotowego miesza sie na lazni z lodem i dodaje 35,0 g 1,1-dwuchloro- -2-fenylopropenu-l, utrzymujac temperature mie¬ szaniny reakcyjnej w granicach 10—20°C. Calosc ogrzewa sie powoli do temperatury pokojowej i mie- 45 sza energicznie jeszcze przez godzine. Mieszanine reakcyjna wylewa sie na lód, ekstrahuje eterem, ekstrakt przemywa kilkakrotnie woda, suszy siar¬ czanem magnezowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Analiza chromatograficzna wykazuje, ze 50 surowy produkt stanowi mieszanine skladajaca sie z dwóch skladników; prawdopodobnie 1,1-dwuchlo- ro-2-/4-nitrofenylo/-propenu-l jako glównego pro¬ duktu oraz jego 2-nitroizomeru. Pozostalosc desty¬ luje sie pod zmniejszonym cisnieniem zbierajac 55 frakcje o temperaturze wrzenia 147—153°C/1 mm Hg, w ilosci 20,9 g. c) Otrzymywanie l,l-dwuchloro-2-/4-acetyloami- nofenylo/-propenu-l. 30 g sproszkowanego zelaza do¬ daje sie do roztworu 29,7 g l,l-dwuchloro-2-/4-nitro- 60 fenylo/-propenu-l w 500 ml 50% -ego etanolu i ener¬ gicznie miesza ogrzewajac pod chlodnica zwrotna.Wkrapla sie roztwór 2,2 ml stezonego kwasu solne¬ go w 10 ml 50%-ego etanolu i ogrzewa mieszanine, pod chlodnica zwrotna lacznie przez 40 minut, saczy 63 8 na goraco i chlodzi do temperatury pokojowej. Do¬ daje sie 500 ml chloroformu, 'alkalizuje niewielka iloscia wodnego roztworu kwasnego weglanu sd- dowego i rozdziela. Warstwe organiczna przemywa sie woda, suszy siarczanem magnezowym i zateza pod zmniejszonym cisnreniem uzyskujac 28,5 g su¬ rowego l,l-dwuchloro-2/4-aminofenylo/-propenu-l.Surowy produkt rozpuszcza sie w 145 ml pirydyny i miesza na lazni z lodem, dodajac w ciagu 5 minut 85 ml bezwodnika octowego, nastepnie pozostawia na noc w temperaturze pokojowej. Nastepnie roz¬ twór zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pózniej pod wysoka próznia, uzyskujac krystaliczna pozostalosc, dodaje 30 ml octanu etylu i miesza otrzymana gesta zawiesine przez 30 minut w tem¬ peraturze pokojowej i 60 minut na lazni z lodem.Nastepnie saczy sie, przemywa niewielka iloscia octanu etylu oraz eteru i suszy pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 18,0 g l,l-dwuchloro-2-/4- -acetyloaminofenylo/-propenu-l o temperaturze to¬ pnienia 164,5—165,5°C. d) Otrzymywanie ljl-dwuchloro-2/4-acetyloamino- -3-nitrofenylo/-propenu-l. Mieszajac rozpuszcza sie w temperaturze 50°C 6,0 g l,l-dwuchloro-2-/4-ace- tyloaminofenylo/-propenu-l w 120 ml bezwodnika octowego i nastepnie szybko chlodzi do 5°C wytwa¬ rzajac drobnoziarnista zawiesine. Potem dodaje sie powoli w ciagu 50 minut mieszanine 1,14 ml bez¬ wodnika octowego i 4,28 ml stezonego kwasu azo¬ towego, przygotowana uprzednio w temperaturze —20°C. Laznie lodowa zamienia sie nastepnie na laznie olejowa i ogrzewa mieszanine reakcyjna w ciagu 30 minut w temperaturze 50°C do calkowitego rozpuszczenia osadu, utrzymuje w tej temperaturze przez dalsze 30 minut i chlodzi na lazni z lodem w ciagu 2 godzin. Zólty, krystaliczny osad odsacza sie, przemywa dokladnie woda i suszy pod zmniej¬ szonym cisnieniem otrzymujac 3,14 g produktu o temperaturze topnienia 142—143°C. Przesacz na¬ tomiast wylewa sie do wody, miesza 1 godzine, odsacza wytracony osad, przemywa woda, suszy pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac dodatkowo 2,40 g l,l-dwuchloro-2-/4-acetyloamino-3-nitrofe- nylo/-propenu-l o temperaturze topnienia 139— 141°C. e) Otrzymywanie l,l-dwuchloro-2-/4-amino-3-ni- trofenylo/-l-propenu. Zawiesine 7,55 g 1,1-dwuchlo- ro-2-/4-acetyloamino-3-nitrofenylo/-propenu-l w 150 ml 6 normalnego kwasu solnego miesza sie i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 mi¬ nut. Nastepnie calosc chlodzi sie na lazni z lodem, alkalizuje przy uzyciu 50 ml 50%-owego wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i ekstrahuje octa¬ nem etylu. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy i za¬ teza pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 6,6 g surowego l,l-dwuchloro-2-/4-amino-3-nitrofenylo/- -propenu-1 w postaci brazowego oleju. f) Otrzymywanie 2-nitro-4-/l,l-dwuchloropropen- -l-ylo-2/benzenosulfonamidu. 4,1 ml kwasu octowe¬ go nasyca sie dwutlenkiem siarki, dodaje 100 ml dwuwodnego chlorku miedziowego (CuCl2-2H20) rozpuszczonego w 2 kroplach wody i przez roztwór utrzymywany w temperaturze 10°C przepuszcza bel- kotka dwutlenek siarki. W drugiej kolbie miesza sie 500 mg l,l-dwuchloro-2-/4-amino-3-nitrofenylo/-98348 9 10 -propenu-1 w 3,6 ml stezonego kwasu solnego, ogrzewa do okolo 80°C i nastepnie szybko chlodzi w lodzie. Otrzymana zawiesine miesza sie w tem¬ peraturze 0—5°C, dodaje powoli w ciagu 30 minut roztwór 170 mg azotynu sodowego w 0,6 ml wody i utrzymuje mieszanine reakcyjna w temperaturze 0°C jeszcze przez godzine. Nastepnie nadmiar azoty¬ nu sodowego rozklada sie przy pomocy 100 mg kwasu la sie czesci nierozpuszczalne z mieszaniny reakcyj¬ nej i klarowny roztwór szybko dodaje do przygoto¬ wanego w temperaturze 10°C roztworu chlorku mie¬ dziowego i dwutlenku siarki w kwasie octowym.Calosc ogrzewa sie powoli do temperatury pokojo¬ wej w ciagu 30 minut, a nastepnie wylewa na lód, ekstrahuje chlorkiem metylenu, przemywa dwukrot¬ nie woda, suszy i zateza pod zmniejszonym cisnie¬ niem uzyskujac 350 mg oranzowej, krystalicznej po¬ zostalosci i stanowiacej chlorek kwasu 2-nitro-4-/l, l-dwuchloropropen-l-ylo-2/benzenosulfonowego. Pro¬ dukt rozpuszcza sie w okolo 10 ml ciezkiego amo¬ niaku i pozostawia na noc. Do mieszaniny tej do¬ daje sie 4 ml i kilka kropli 2,5 normalnego kwasu solnego, utrzymuje 1 godzine w temperaturze poko¬ jowej, oddziela osad przez odwirowanie, przemywa go niewielka iloscia wody i suszy uzyskujac 280 mg krystalicznego 2-nitro-4-/l,l-dwuchloropropen-l-ylo- -2-/benzenosulfonamidu. Czesc produktu przekrysta- lizowuje sie z benzenu i z mieszaniny benzen-hek- san, otrzymujac próbke analityczna o temperaturze topnienia 149—151°C. . g) Otrzymywanie 2-amino-4-/l,l-dwuchloropro- pen-l-ylo-2/benzenosulfonamidu. 1,02 g 2-nitro-4-/l, l-dwuchloropropen-l-ylo-2/benzenosulfonamidu roz¬ puszcza sie w 30 ml 50%-ego etanolu w temperatu¬ rze okolo 70°C. Energicznie mieszajac, dodaje sie 1,0 g sproszkowanego zelaza i ogrzewa mieszanine reakcyjna pod chlodnica zwrotna. Dodaje sie 3 kro¬ ple stezonego kwasu solnego i ogrzewa pod chlod¬ nica zwrotna przez dalsze 30 minut, a nastepnie saczy mieszanine reakcyjna na goraco, roztwór chlodzi do temperatury pokojowej, dodaje 60 ml kwasu solnego i 15 ml etanolu, przemywa warstwe organiczna woda, suszy i zateza pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 980 mg jasnego oleju, który krystalizuje sie z benzenu i z mieszaniny benzen- -benzyna uzyskujac 410 mg 2-amino-4-/l,l-dwu- chloropropen-l-ylo-2/benzenosulfonamidu o tempe¬ raturze topnienia 93—95°C. h) Otrzymywanie 4-amino-6-/l,l-dwuchloropro- pen-l-ylo-2-/l ,3-benzenodwusulfonamidu. 100 mg 2-amino-4-/l,l-dwuchloropropen-l-ylo-2/benzeno- sulfonamidu i 1,0 ml kwasu chlorosulfonowego mie¬ sza sie w temperaturze 5—10°C, a nastepnie umiesz¬ cza w lazni olejowej o temperaturze 100—110°C na przeciag 1 godziny. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie w lodzie, wylewa na lód, ekstrahuje chlorkiem metylenu, ekstrakt przemywa dwukrotnie woda, su¬ szy i zateza pod zmniejszonym cisnieniem otrzy¬ mujac 75 mg surowego chlorku kwasu 4-amino-6- /l,l-dwuchloro-propen-l-ylo-2/-l,3-benzenodwusul- fonowego, który identyfikuje sie przy pomocy ma¬ gnetycznego rezonansu jadrowego i spektrometrii masowej. 100 mg otrzymanego chlorku dwusulfony-' lowego rozpuszcza sie w 4 ml III-rzed. butanolu i przez otrzymany roztwór przepuszcza belkotka amoniak w ciagu 10 minut w temperaturze pokojo¬ wej. Calosc utrzymuje sie przez 15 minut w tem¬ peraturze pokojowej i nastepnie zateza pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu, przemywa rozcienczonym kwasem solnym, woda, suszy i zateza pod zmniejszonym ci¬ snieniem otrzymujac 87 mg surowego produktu, który powoli krystalizuje. Produkt przekrystalizo- wuje sie z mieszaniny metanol-benzen-chlorek me¬ tylenu otrzymujac 4-amino-6-/l,l-dwuchloropropen- -l-ylo-2/-l,3-benzenodwusulfonamid o temperaturze topnienia 199—202°C.Przyklad III. Otrzymywanie 4-amino-6-/2- -chloro-l,2-dwufluorowinylo/-l,3-benzenodwusulfo- namidu. a) Otrzymywanie l,2-dwufluoro-l,2,2-trójchloro- etylpbenzenu. Roztwór 86 g /?-chloro-«,/?-dwufluoro- styrenu w 200 ml czterochlorku wegla chloruje sie w temperaturze pokojowej chlorem w ciagu 22 go¬ dzin. Mieszanine reakcyjna przemywa sie nastep¬ nie woda i wodnym roztworem kwasnego weglanu sodowego, suszy siarczanem magnezowym i zateza przez oddestylowanie rozpuszczalnika pod cisnie¬ niem normalnym przez kolumne Vigreaux. Ciekla pozostalosc destyluje sie nastepnie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem zbierajac frakcje o temperaturze wrzenia 96- 97°C/20 mm Hg i o n£5= 1,5073 w ilosci 100 g, stanowiaca 1,2-dwufluoro—1,2,2-trójchloroety- lobenzen. b) Otrzymywanie 3-/l,2-dwufluoro-l,2,2-trójchloro- etylo/nitrobenzenu. Intensywnie mieszajac, wkrapla sie w ciagu 30 minut w temperaturze 15—25°C 100 g l,2-dwufluoro-l,2,2-trójchloroetylobenzenu do chlodzonej lodem mieszaniny nitrujacej, skladajacej sie z 80 ml stezonego kwasu azotowego i 400 ml stezonego kwasu siarkowego. Po zakonczeniu wkra- plania calosc miesza sie jeszcze w temperaturze po¬ kojowej przez 5 godzin. Mieszanine reakcyjna wy¬ lewa sie na lód i ekstrahuje produkt chlorkiem me¬ tylenu. Ekstrakt przemywa sie woda i wodnym roz¬ tworem kwasnego weglanu sodowego, suszy i za¬ teza pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac zólty olej. Oleista pozostalosc destyluje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem zbierajac frakcje o temperaturze wrzenia 122—124°C/2,2 mm Hg, w ilosci 104 g, sta¬ nowiaca 3-/l,2-dwufluoro-l,2,2-trójchloroetylo/nitro- benzen. c) Otrzymywanie 3-/l,2-dwufluoro-l,2,2-trójchloro- etylo/aniliny. 104,4 g 3-/l,2-dwufluoro-l,2,2-trójchlo- roetylo/nitrobenzenu dodaje sie intensywnie miesza¬ jac w ciagu 10 minut w temperaturze 50°C do roz¬ tworu 325 g krystalicznego chlorku cynawego (SnCL,2HzO) w 325 g stezonego kwasu solnego i 325 g etanolu. Mieszanie prowadzi sie jeszcze przez 3 go¬ dziny.. Nastepnie mieszanine reakcyjna chlodzi sie lodem i odsacza wytracony osad. Osad ten zawie¬ sza sie nastepnie w 500 ml wody i 500 ml chlorku metylenu, chlodzi mieszanine w lodzie i alkalizuje przez dodanie 50%-owego wodnego roztworu wodo¬ rotlenku sodowego, az prawie caly osad rozpusci sie.Oddziela sie warstwe organiczna, przemywa woda, suszy siarczanem sodowym i zateza pod zmniejszo¬ nym cisnieniem otrzymujac 75. g 3-/l,2-dwufluoro- -1,2,2-trójchloroetylo/aniliny w postaci zóltego oleju. io 40 45 50 55 6011 98348 12 d) Otrzymywanie 3-/2-chloro-l,2-dwufluorowiny- lo/aniliny. 74 g pylu cynkowego dodaje sie inten¬ sywnie mieszajac do roztworu 40 g 3-/l,2-dwuflu- oro-l,2,2-trójchloroetylo/aniliny w 450 ml etanolu i ogrzewa pod chlodnica zwrotna przez 2 godziny.Calosc saczy sie na goraco, osad przemywa gora¬ cym etanolem i polaczone roztwory etanolowe chlo¬ dzi do temperatury pokojowej. Dodaje sie okolo 1000 ml chloroformu i przemywa warstwe orga¬ niczna wodnym roztworem kwasnego weglanu so¬ dowego i woda, suszy siarczanem sodowym i za¬ teza pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac 23,9 g oleistej 3-/2-chloro-l,2-dwufluorowinylo/aniliny. Na kolumnie wypelnionej 5%-wym SE 30, otrzymany produkt daje na chromatogramie CLC pojedynczy pik o czasie retencji 1,8 minuty, przy temperaturze kolumny 200°C. Analiza elementarna wykazuje rów¬ niez prawidlowa zawartosc C, H, N, Cl, i F. e) Otrzymywanie 4-amino-6-/2-chloro-l,2-dwuflu- orowinylo/-l,2-benzenodwusulfonamidu. Do 20 ml chlodzonego lodem i energicznie mieszanego kwasu chlorosulfonowego wkrapla sie 2,0 g 3-/2-chloro-l,2- -dwuchlorowinylo/-aniliny. W temperaturze pokojo¬ wej w ciagu 30 minut dodaje sie porcjami 20 g wysuszonego chlorku sodowego. Kolbe reakcyjna umieszcza sie w lazni olejowej i ogrzewa przez 4 godziny w temperaturze 115—120°C. Mieszanine re¬ akcyjna chlodzi sie w lodzie i dodaje porcjami do wody z lodem, nastepnie ekstrahuje chlorkiem me¬ tylenu, przemywa warstwe organiczna woda, suszy i zateza pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac surowy chlorek kwasu 4-amino-6-/2-chloro-l,2-dwu- fluorowinylo/-l,3-benzenodwusulfonowego, identy¬ fikowany przy pomocy spektrometrii masowej jako pik jonu o masie 385 z charakterystyczna postacia widma oczekiwana dla zwiazku trójchlorowego.Produkt dodaje sie natychmiast do cieklego amo¬ niaku i pozostawia na noc odparowujac w czasie stania nadmiar amoniaku. Pozostalosc rozpuszcza sie w niewielkiej ilosci wody, zakwasza rozcienczonym kwasem solnym i ekstrahuje octanem etylu, suszy i zateza pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 600 mg surowego 4-amino-6-/2-chloro-l,2-dwufluoro- winylo/-l,3-benzenodwusulfonamidu.Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego wy¬ kazuje dwa pojedyncze piki o przesunieciu che¬ micznym <3 7,35 i g 8,25, oczekiwane dla takiego produktu, posiadajacego dwa protony w pozycji 5 i 2 pierscienia benzenowego, czteropodstawionego w pozycjach 1, 3, 4 i 6. Dalsze oczyszczenie otrzy¬ manego produktu przy pomocy preparatywnej chro¬ matografii cienkowarstwowej na plytkach pokrytych warstwa zelu krzemionkowego o grubosci 2,0 mm z zastosowaniem jako ukladu rozwijajacego mie¬ szaniny benzen-octan etylu (1:1), daje 210 mg czy¬ stej substancji, która po krystalizacji z miesza¬ niny chlorek metylenu-eter posiada postac bialych krysztalów o temperaturze topnienia 184—187°C.Widmo masowe wykazuje obecnosc jonu o masie 347.Przyklad IV. Otrzymywanie 1,2-dwuchloro- -l-/5-amino-2,4-dwusulfamylofenylo/propenu-l, a) Otrzymywanie l,l,2,2-czterochloro-l-/3-nitrofe- nylo/propanu. Do mieszaniny nitrujacej, skladajacej, sie z 31,2 ml stezonego kwasu siarkowego i 16,9 ml stezonego kwasu azotowego, wkrapla sie intensyw¬ nie mieszajac w temperaturze 25—35°C 47 g 1,1,2,2- -czterochloro-1-fenylo-propanu w ciagu 45 mirtut.Mieszanie prowadzi sie jeszcze przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, a nastepnie mieszanine re¬ akcyjna wylewa do wody z lodem, ekstrahuje chlor¬ kiem metylenu, zateza pod zmniejszonym cisnieniem i krystalizuje ze 125 ml metanolu otrzymujac 29 g zóltego, krystalicznego l,l,2,2-czterochloro-l-/3-nitro- io fenylo/-propanu o temperaturze topnienia 75,5—77°C. b) Otrzymywanie l,2-dwuchloro-l-/3-aminofenylo/ -propenu-1. 13 g l,l,2,2-czterochloro-l-/3-nitrofeny- lo/-propanu i 7,9 g sproszkowanego zelaza miesza sie energicznie i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w 465 ml 50%-owego etanolu. Nastepnie wkrapla sie w ciagu 5 minut 5,6 ml roztworu sporzadzonego uprzednio z 52 ml stezonego kwasu solnego i 250 ml 50%-owego etanolu. Po dalszych dwóch godzinach mieszania pod chlodnica zwrotna, saczy sie miesza- nine reakcyjna na goraco, chlodzi do temperatury pokojowej, rozciencza chloroformem w ilosci dwu¬ krotnie wiekszej od objetosci uzytego etanolu i al- kalizuje nasyconym roztworem wodnym kwasnego weglanu sodowego. Oddziela sie warstwe organiczna, przemywa woda i zateza pod zmniejszonym ci¬ snieniem uzyskujac mieszanine w zasadzie czystego cis i trans l,2-dwuchloro-l-/3-aminofenylo/-prope- nu-1 w postaci zóltego oleju. c) Otrzymywanie l,2-dwuchloro-l-/5-amino-2,4- -dwusulfamylofenylo propenu-1. 1,0 g 1,2-dwuchlo- ro-l-/3-aminofenylo, -propenu-1 dodaje sie kroplami do 13 ml chlodzonego lodem kwasu chlorosulfono¬ wego, a nastepnie dodaje w ciagu 35 minut 13 g suszonego chlorku sodowego. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury 125°C przez 30 minut i utrzymuje w tej temperaturze w ciagu 1,5 go¬ dziny. Nastepnie chlodzi sie, wylewa do wody z lo¬ dem, ekstrahuje chlorkiem metylenu, suszy siar¬ czanem magnezowym i zateza pod zmniejszonym 40 cisnieniem uzyskujac 900 mg surowego przejscio¬ wego chlorku dwusulfonylowego. Chlorek ten do¬ daje sie do cieklego amoniaku i pozostawia na noc.Surowy dwusulfonamid wydziela sie przez dodanie wody, zakwaszenie rozcienczonym kwasem solnym, 45 ekstrakcje octanem etylu i zatezenie ekstraktu pod zmniejszonym cisnieniem. Dalsze oczyszczenie przy zastosowaniu preparatywnej chromatografii cienko¬ warstwowej na plytkach pokrytych zelem krzemion¬ kowym daje 40 mg w zasadzie czystego 1,2-dwu- 50 chloro-l-/5-amino-2,4-dwusulfamylofenylo/-prope- nu-1. PL PL PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych benzenodwusulfo- 55 namidów o wzorze ogólnym 1, w którym Rt i Rz oznaczaja atomy wodoru lub nizsza grupe alkilowa a R oznacza chlorowcowana, nienasycona grupe alkilowa, zawierajaca 2—6 atomów wegla, jedno lub dwa wiazania podwójne lub jedno wiazanie po- 60 trójne i«l—11 atomów chlorowca znamienny tym, ze poddaje sie chlorosulfonowaniu zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 2, przy czym otrzymuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 3, gdzie R ma znaczenie wyzej podane, na który dziala sie amoniakiem lub mono- 65 lub dwualkiloamina o nizszych grupach alkilowych.98348 13 14

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze sie zwiazek, w którym RA i R8 oznaczaja atomy stosuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym wodoru, a R ma wyzej podane znaczenie. R oznacza grupe trójchlorowinyIowa o wytwarza * R^VNH2 _^ RYYNH2 ? ^^ d02S-ls^US02Cl Wzar 3 Wzar 2 /Ri Ri\ RYVNH2 /Ri Ro fy R2 Wzor 1 SCHEMAT 1 I3 02N-^C-R3 Ph3P SCHEMAT 208 348 9 fe C-R3 Ph3P=CX1X2 [^VC=CX1X2 ?3 ?3 f^?VC=CX1X9 (<^VC=CX1X. ¦ 02N-UI ' 2 H2N-Ui ] ' ^3 ^3 02N-fssS?Yc-CX1X2 ^ 02N-^?YC-CX1X2 H2N-%^ H2NC2S- SCHEMAT 3 ? H2N-r^YC-CX1X2 H X H Wzór 4 Rar5C=E-^Yno2 Wzór 5 Prac. Poligraf. UP PRL nak.lad 120 + 18 PL PL PL PL