PL97060B1 - Sposob wytwarzania nowych 1,4-dwutlenkow 6/7/-cyjano-2-karboksyamido-3-metylochinoksaliny - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 1,4-dwutlenków 6(7)-cyjano-2-karbo- ksyamido-3-metylochinoksaliny o wzorze 1, w któ¬ rym R± i R, oznaczaja atomy wodoru lub rod¬ niki alkilowe o 1—4 atomach wegla, 2-hydroksy- etylowe, 3-hydroksypropylowe lub rodniki o wzo¬ rach CH2CHsNRsR4 lub d^CH^CH* NRfR4, w któ¬ rych R3 i R4 oznaczaja rodniki alkilowe o 1—3 atomach wegla i addycyjnych soli tych zwiazków z kwasami. Zwiazki o wzorze 1 wykazuja czyn¬ nosc przeciwbakteryjna oraz czynnosc stymulo¬ wania wzrostu zwierzat. 1,4-Dwutlenki chinoksaliny stanowia dobrze zna¬ na klase zwiazków chemicznych, a o niektórych z nich wiadomo, ze wykazuja czynnosc przeciw¬ bakteryjna i/lub czynnosc stymulowania wzrostu zwierzat. Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 660 398 i brytyjski opis patentowy nr 1308 370 dotycza 1,4-dwutlenków 2-karboksy- amidochinoksaliny, a dokladniej, zwiazków zawie-^ rajacych podstawniki w pozycjach 5, 6, 7 lub 8.Opisy te nie dotycza jednak 1,4-dwutlenków 2-karboksyamidochinoksaliny podstawionych w skondensowanym pierscieniu benzenowym grupa cyjanowa. Landaui&t i Stacey w Journal of the Chemical Society (London), 2822 (1953) opisali otrzymywanie 1,4-dwutlenków 6-cyjano-2,3-dwu- metylochinoksaliny. .Korzystna grupa zwiazków wytwarzanych spo¬ sobem wedlug wynalazku sa 1,4-dwutlenki chino¬ ksaliny o wzorze 1, w którym Rt i R4 oznaczaja rodniki alkilowe o 1—4 atomach wegla. Dalsza korzystna grupa zwiazków wytwarzanych sposo¬ bem wedlug wynalazku sa zwiazki o wzorze l'„ w którym Rt oznacza atom wodoru.Szczególnie cenne, z uwagi na wlasciwosci prze- ciwbakteryjne i wlasciwosci stymulowania wzro¬ stu sa nastepujace zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku: 1,4-dwutlenek 6(7)-cyjano-2- io -karboksyamido-N,N-3-trójmetylochinoksaliny, 1,4* -dwutlenek 6(7)-cyjano-2-karboksyamido-3-metylo» chinoksaliny, 1,4-dwutlenek 6(7)-cyjano-2-karbQ» ksyamido-N-3-dwumetylochinoksalmy, 1,4-dwutle¬ nek 6(7)-cyjano-N-etylo-2jkarboksyamido-3-metylo- chinoksaliny i 1,4-dwutlenek 6(7)-cyjano-N-{2-[N,N~ -dwumetyloamino]-etylo)-2-karboksyamido-3-mety- lochinoksaliny.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze 1» w którym Ri i R* oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alkilowe o 1—4 ato¬ mach wegla, 2-hydroksyetylowe, 3-hydroksypropy¬ lowe lub rodniki o wzorach CH^CH^NR^ lub CACHsCHsNRjR^ w których Rg i R4 oznaczaja rodniki alkilowe o 1—3 atomach wegla polega na tym, ze na zwiazek o wzorze 2 dziala sie zwiazkiem o wzorze 3, w którym Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie lub estrem acetylooctowym o wzorze CH^COCH2COOR5, w którym Rs oznacza nizszy rodnik alkilowy, rodnik fenyIowy, podstawiony fenyIowy, benzylowy lub podstawiony benzylowy* 97 0603 przy czym liczba podstawników przy rodniku wy¬ nosi do 3, a podstawnikami sa nizsze rodniki alki¬ lowe, nizsze grupy alkoksylowe, grupy wodoro¬ tlenowe lub nitrowe, albo atomy chloru, bromu lub fluoru i amina o wzorze 4, w którym Rt i R2 maja wyzej podane znaczenie lub enamine estru acetylooctowego.W razie potrzeby otrzymane zwiazki o wzorze 1 mozna przeprowadzic w dopuszczalne w farmacji sole.W sposobie wytwarzania nowych 1,4-dwutlen- ków chinoksaliny o wzorze 1 wedlug wynalazku na 1-tlenek 5-cyjanofurazaou o wzorze 5 dziala sie acetoacetamidem o wzorze 3, w którym Rt i R2 maja wyzej podane znaczenie, w obecnosci zasadowego katalizatora.; Reakcje zwykle przeprowadza sie kontaktujac odczynniki w odpowiednim ukladzie rozpuszczal¬ ników, w temperaturze 0—100°C, korzystnie 20— —60°C* Odpowiednimi rozpuszczalnikami sa takie, które rozpuszczaja co najmniej jeden z reagen¬ tów i sa obojetne w stosunku do substratów i pro¬ duktów reakcji. Przykladami takich rozpuszczal¬ ników sa aromatyczne weglowodory, takie jak benzen, toluen i ksylen, etery, takie jak eter dwuetylowy, czterowodorofuran, dioskan i dwual- kilowe etery glikolu etylenowego, nizsze alkanole, takie jak metanol, etanol i izopropa/nol, chlo¬ rowcowane weglowodory, takie jak chloroform, chlorek metylenu i 1,2-dwuchloroetan, trzeciorze¬ dowe amidy, takie jak N,N-dwumetyloformamid, N,N-dwumetyloacetamid i N-metylopirolidon, ace- tonitryl i mieszaniny tych zwiazków.Czas reakcji jest zalezny od róznych czynni¬ ków, takich jak reaktywnosc, stezenie reagentów i temperatura reakcji. Jest oczywiste, ze reakcja zachodzi szybciej w wyzszej temperaturze, a wiec czas reakcji w wyzszej temperaturze jest stosun¬ kowo krótszy, podczas gdy w nizszej tempera¬ turze reakcja zachodzi wolniej i dla uzyskania wysokiej wydajnosci produktu konieczne jest pro¬ wadzenie reakcji w ciagu dluzszego czasu. Przy uwzglednieniu wszystkich tych czynników, czas reakcji w temperaturze okolo 25°C wynosi zwy¬ kle 2—24 godzin.W reakcji mozna stosowac wiele róznych ka¬ talizatorów zasadowych, takich jak przykladowo amoniak, pierwszorzedowe aminy, takie jak me¬ tyloamina, etyloamina, butyloamina, cykloheksylo- aminar anilina lub benzyloamina, drugorzedowe aniiny, takie jak dwuetyloamina; dwumetyloami- ria, morfolina, piperydyna, N-metyloanilina i pi- fol, trzeciorzedowe aminy, tafcie jak trój etyloami¬ na, N-metylomorfolina, N,N-dwumetyloanilina, pi¬ rydyna i chinolina, alkoholany, takie jak meta¬ nolami sodu, etanolan sodu i etanolan potasu, wo¬ dorotlenki, takie jak wodorotlenek sodu, potasu lub wapnia, oraz wodorki, takie jak wodorek sodu lub potasu. Ilosc uzytego katalizatora zasadowe¬ go nie jest wartoscia krytyczna. Stosowac go mozna w ilosciach oa" 0,01 równowaznika molo¬ wego do nadmiaru kilku moli w stosunku do 1-tlenku benzofurazanu. W tych przypadkach, gdy zasadowy katalizator jest ciekly w temperaturze reakcji, mozna go stosowac w takim nadmiarze, 97 060 4 by nie bylo konieczne uzycie innego rozpuszczal¬ nika.Zwiazki o wzorach 5 i 3 zwykle kontaktuje sie ze soba w ilosciach mniej wiecej rówmomolowych, lecz równiez uzycie jednego z nich w znacznym nadmiarze prowadzi do powstania zwiazku o wzo¬ rze 1. Jezeli to jest pozadane, rozpuszczalnikiem reakcji moze byc zwiazek o wzorze 3, pod wa¬ runkiem ze jest on ciekly w temperaturze re- io akcji.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku izoluje sie z mieszaniny reakcyjnej zwyklymi sposobami. Przykladowo, w tych przypadkach, gdy produkt wytraca sie w czasie reakcji mozna go izolowac przez odsaczenie. Alternatywnie, jezeli produkt nie wytraca sie samorzutnie, mozna podv koniec reakcji wywolac jego wytracenie przez wprowadzenie do srodowiska reakcji czynnika nie stanowiacego jej rozpuszczalnika, takiego jak heksan lub woda.Inny sposób odzyskiwania produktu polega na odparowaniu rozpuszczalników i rozdzial pozosta¬ losci miedzy wode a nierozpuszczalny w wodzie rozpuszczalnik organiczny. Warstwy rozdziela sie w celu odzyskania produktu i odparowuje sie zawierajaca go faze.Acetamidy o wzorze 3 mozna latwo i dogodnie otrzymywac dzialajac dwuketenem na amine o wzorze NHRjRa, znanymi sposobami (na przyklad R. N. Lacey, „Advences in Organie Chemistry, Methods and Results", Interscience Publishers, Inc. New York, 1960, tom II, str. 248—249).Zwiazki o wzorze 1 mozna wytwarzac w reakcji dwustopniowej obejmujacej dzialanie dwukete- nem na odpowiednia amine w rozpuszczalniku sposród wyzej wymienionych i bezposrednie dziar- lanie na roztwór otrzymanej w ten sposób po¬ chodnej acetoacetamidu 1-tlenkiem 5-cyjanobenzo- furazanu. W drugim etapie stosuje sie uprzednio 40 podany czas i temperature reakcji. W tym przy¬ padku zasadowy katalizator mozna dodawac od¬ dzielnie przed drugim etapem reakcji lub alter¬ natywnie mozna w pierwszym etapie uzyc ami¬ ny o wzorze NHRjR^ w nadmiarze w stosunku 45 do dwuketonu; nieprzereagowana amina spelnia role katalizatora w etapie drugim.Zwiazki o wzorze 1, mozna wytwarzac zaste¬ pujac acetoacetamid ekwimolarna iloscia enaminy otrzymanej w wyniku reakcji acetoamidu z* pierw- 50 szorzedowa lub, korzystnie z drugorzedowa ami¬ na. Enaminy te otrzymuje sie znanymi sposo¬ bami (na przyklad Szmuszkowicz, „Advances in Organie Chemistry, Methods and Results", Inte- science Publishers, Inc., New York, 1963, tom IVr 55 str. 1—113).Typowymi przykladami amin, które moga byc w tym celu stosowane sa: morfolina, pirolidyna, N-metylc«ykloheksyloaimiina i dwualkiloaminy, ta¬ kie jak dwumetyloamina, dwuetyloamina i dwu- 60 butyloamina. W tyrai wykonaniu sposobem wed¬ lug wynalazku nie jest konieczne dodawanie za¬ sadowego katalizatora poza amina bioraca udzial w reakcji syntezy enaminy.Zwiazek o wzorze 1 wytwarza sie prcez zasta- 65 pienie acetoamidu o wzorze 3 funkcjonalnym5 ekwiwalentem tego zwiazku, takim jak miesza¬ nina aminy o wzorze HNR1R2 i estru acetoocto- wego o wzorze CH3COCH2COOR3, w którym R5 oznacza nizszy rodnik alkilowy, rodnik fenyIowy, podstawiony fenylowy, benzylowy, lub podstawio¬ ny benzylowy, przy czym liczba podstawników przy rodniku wynosi do 3, a podstawnikami sa nizsze rodniki alkilowe, nizsze grupy alkoksylo- we, grupy wodorotlenowe lub nitrowe albo atomy chloru, bromu lub fluoru.Ester i amine" stosuje sie zwykle w ilosciach równomolowych; mozna jednak stosowac nadmiar jednego z reagentów. Jezeli stosuje sie nadmiar aminy o wzorze HNR^, to zwykle nie jest ko¬ nieczne wprowadzanie dodatkowego katalizatora zasadowego. 1-Tlenek 5-cyjanobenzofurazanu otrzymuje sie dzialajac na 4-chloro-3-nitrobenzonitryl zwiazkiem dysocjujacym na jon azydkowy i nastepnie pod¬ dajac pirolizie otrzymany 4-azydo-3-nitrobenzono- jtryl. Reakcje otrzymywania 4-azydo-3-nitrobenzo- hitrylu prowadzi sie przy mniej wiecej równomolo¬ wych ilosciach 4-chloro-3-nitro-benzonitrylu i zwiaz¬ ku dysocjujacego na jon szyjkowy w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak na przy¬ klad acetonitryl, N,N-dwumetyloformamid, N,N-dwu- metyloacetamid, N-metylopirolidon, dwumetylosul- fotlenek lub nizszy alkanol, taki jak metanol, eta¬ nol lub izopropanol, w temperaturze 0—30°C, w ciagu od kilku, na przyklad 4 do okolo 24 go¬ dzin. ' Typowo stosowanymi zwiazkami dysocjujacymi na jon azydkowy sa sole metali kwasu azotowo- dorowego, takie jak azydek sodu, potasu lub amonu, aminowe sole kwasu azotowodorowego, ta¬ kie jak azydek etyloamoniowy, dwubutyloamonio- wy, morfoliniowy, trójetyloamoniowy, pirydynio- wy, i N,N-dwumetyloaniliniowy oraz azydki trój- alkilosililowe, takie jak azydek trójetylosililowy.Konwersji w 1-tlenek benzofuranu dokonuje sie ogrzewajac roztwór otrzymanego 4-azydo-3-ni- trobenzonitrylu, w temperaturze 40—160°C, w. ko¬ rzystnie 60—100°C, w ciagu kilku godzin.Izolacji 1-tlenku 5-cyjanobenzofurazanu mozna do¬ konac przez odparowanie rozpuszczalnika. Jezeli synteze 4-azydo-3-nitrobenzonitrylu, przeprowadza sie w organicznym rozpuszczalniku mieszajacym sie z woda, to po zakonczeniu konwersji w 4-azy- do-3-nitrobenzonitryl mozna rozcienczyc miesza¬ nine reakcyjna nadmiarem wody i ekstrahowac produkt do nie mieszajacego sie z woda rozpu¬ szczalnika organicznego. Tak otrzymany roztwór 4-azydo-3-nitrobenzonitrylu ogrzewa sie nastep¬ nie w celu przeprowadzenia pirolizy, dokladnie tak, jak opisano powyzej, a nastepnie odparowu¬ je sie rozpuszczalnik, otrzymujac 1-tlenek cyjano- benzofurazanu.Odpowiednimi do tego celu nie mieszajacymi sie z woda rozpuszczalnikami sa estry, takie jak octan etylu i octan butylu, aromatyczne weglo¬ wodory, takie jak benzen,, toluen i ksylen i chlo¬ rowcowane weglowodory, takie jak chloroform i chlorek metylenu.Choc 1-tlenek cyjanobenzofurazami definiuje sie jako 1-tlenek 5-cyjanobenzofurazanu, to praktycz- 97 060 S nie istnieje on w postaci dynamicznej mieszani¬ ny tautomerów 5- i ^-cyjano o wzorach 5 -i 2^ jak tó przedstawiono na schemacie. Z tego po-i wodu sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1 w postaci mieszaniny 1,4- -dwutlenków 6- i 7-cyjanochinoksaliny. Stosunek ilosciowy obu izomerów jest zmienny i zalezny od szeregu czynników, takich jak na przyklad struktura reagentów, temperalura reakcji, rozpu- io szczalnik reakcji i sposób izolacji produktu re¬ akcji. //, '" , ':__' '*"' i W pewnych przypadkach,,otrzymuje sie T mniej wiecej równe ilosci obu izomerów, podczas gdyj w innych jeden z izomerów znacznie przewazai W razie potrzeby izomery mozna rozdzielic ^kon-i; wencjonalnymi sposobami, takimi jak na przyklap frakcjonowana krystalizacja lub chromatografia, i W wielu przypadkach nie dokonuje sie iden-i tyfikacji izomerów i mówiac w opisie o przeciw-: bakteryjnych 1,4-dwutlenkach chinoksaliny ma sie na mysli izomer 6-cyjano lub 7-cyjano, albo: mieszanine tych izomerów.Czynnosc przeciwbakteryjna in vitro 1,4-dwu- tlenków chinoksaliny wytwarzanych sposobem we? dlug wynalazku mozna wykazac technika dwu¬ krotnych rozcienczen seryjnych bulionem — wy¬ ciagiem z mózgu i serca (difco). Bulion inóku- luje sie bakteriami i badanym 1,4-dwutlenkiem chinoksaliny, a nastepnie inkubuje w ciagu nocy w warunkach anerobowych. Nastepnego dnia wy^ nik próby odczytuje sie wizualnie. Najmniejszym stezeniem hamujacym (MIC) badanego zwiazku jest najnizsze stezenie zapobiegajace zmetnieniu to jest, wstrzymujace wzrost mikroorganizmu.Czynnosc in vi.tro pewnej liczby zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku przed¬ stawiono w tablicy. 1,4-Dwutlenki chinoksaliny otrzymane sposobem wedlug wynalazku wykazuja jrówniez czynnosc 40 przeciwbakteryjna in vivo. W celu oznaczenia tei czynnosci, badany zwiazek podaje sie dootrzew- nowo myszom zakazonym bakteriami chorobo¬ twórczymi. Badany zwiazek podaje sie w rezi¬ mie wielokrotnego dozowania doustnie (PO) lub 45 podskórnie (SC). Inokulm bakterii wynosi od 1—10 ilosci potrzebnej do usmiercenia 100% my¬ szy w warunkach próby. Po zakonczeniu próby ocenia sie aktywnosc zwiazku, liczac zwierzeta, które przezyly. 50 Wyniki podano równiez w tablicy, która przed¬ stawia zdolnosc zwiazków otrzymanych sposobem * wedlug wynalazku do ochrony myszy przed smiertelna dawka Streptocoecus pyogenes i Esche- richia coli. • 55 Ziwiaizkli o wzorze 1, w kitórych Rx badz Ra oznacza grupe o wzonze CH^CHaNR^ lub CHj2CHaCH2NR3fl4 tworza z kwasami sole addy¬ cyjne. Sole te otrzymuje sie znanymi sposobami, takimi jak na przyklad zmieszanie roztworu za- 60 sady 1,4-dwutlenku chinoksaliny w odpwiednim rozpuszczalniku (na przyklad wodzie, acetonie, me¬ tanolu, etanolu lub butanolu) z roztworem zawie¬ rajacym molowy równowaznik odpowiedniego kwa¬ su. Jezeli sól wytraca sie, to wyodrebnia sie ja 65 przez saczenie.97 WO Aktywnosc przeciwbakteryjna zwiazków o wzorze 1 ] Zwiazek i * 1,4-dwutlenek 6(7)-cyjano-2-karboksy- 1 amido-3-metylochinoksaliny I 1,4-dwutlenek 6(7)-cyjano-N-3-dwume- ] tylo-2-karboksyamidochinoksaliny I 1,4-dwutlenek 6(7)-cyjano-2-karboksy- | amido-N,N-3-trójmetylochinoksaliny ! 1,4-dwutlenek 6(7)-cyjano-N-etylo-2-kar- I boksyamido-3-metylochinoksaliny 1 1,4-dwutlenek 6(7)-cyjano-N-(2-hydro- 1 ksyetyio)-2-karboksyamido-3-metylo- 1 chinoksaliny 1,4-dwutlenek 6(7)-cyjano-N-[(2-N,N- -dwumetyloamino)-etylo]-2-karboksy- amido-3-metylochinoksaliny MIC Strep pyogenes <0,39 0,78 <0,39 <0,39 6,25 t <0,39 g/ml Esch. coli <0,39 <0,39 6,25 1,56 6,25 3,12 Procent ochrony*) Strep. Esch., pyogenes SC 100 100 100 100 90 70.PO 90 ¦ 100 90 100 100 100 coli SC 80 90 0 0 1 0 *) Dawka badanego zwiazku wynosi w przypadku próby ochrony przeciwko Strept. pyogenes 50 mg/kg wagi ciala, a w przypadku próby ochrony przeciwko E. coli 25 mg/kg wagi ciala. i Alternatywnie, mozna ja uzyskac przez odpa¬ rowanie rozpuszczalnika lub, w przypadku gdy rozpuszczalnikiem jest woda, przez liofilizacje. W przypadku zastosowan w lecznictwie, korzystne jest stosowanie soli dopuszczalnych w farmacji, lecz w przypadku innych zastosowan zwiazki otrzymane, sposobem wedlug wynalazku moga miec równiez postac innych soli.Zastosowania poza lecznictwem obejmuja izo¬ lacje i oczyszczanie okreslonych zwiazków i wy¬ miane miedzy dopuszczalnymi w farmacji sola¬ mi i ich odpowiednimi nie bedacymi solami.Szczególnie cennymi solami sa siarczany, chloro¬ wodorki, bromowodorki, azotany, fosforany, cy¬ tryniany, winiany, nadchlorany, sulfosalieylany i p-toluenosulfoniany.Czynnosc przeciwbakteryjna in vitro czyni 1,4- -dwutlenki chinoksaliny otrzymane sposobem we¬ dlug wynalazku cennymi przemyslowymi srodka¬ mi przeciwbakteryjnymi, które moga byc stoso¬ wane na przyklad do uzdalniania wody, przeciw¬ dzialaniu powstawania sluzowatych osadów, konser¬ wacji farby i drewna oraz dezynfekcji miejsco¬ wej.W "przypadku stosowania do dezynfekcji miej¬ scowej, czesto wygodnie jest zmieszac skladnik czynny z nietoksycznym nosoiikiem, takim jak olej roslinny lub mineralny lub krem zmiekczajacy.Mozna go równiez rozpuszczac i rozpraszac w cieklych rozcienczalnikach lub rozpuszczalnikach, takich jak woda, alkanole, glikole lub ich mie¬ szaniny. W wiekszosci przypadków odpowiednim stezeniem skladnika czynnego w preparacie jest 0,01—10*/o wagowych.Czynnosc przeciwbakteryjna in vivo czyni 1,4- -dwutlenki ^chinoksaliny otrzymane sposobem we¬ dlug wynalazku uzytecznymi w leczeniu zakazen bakteryjnych u zwierzat. Szczególnie uzyteczne sa as 40 te zwiazki jako czynniki stymulujace wzrost zwie¬ rzat, zwlaszcza swin, bydla i drobiu.W przypadku stosowania w tym celu, zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku podaje sie doustnie lub pozajelitowo, to jest domiesnio¬ wo lub podskórnie, w dawkach 1—100 mg/kg wagi ciala. Z reguly odpowiednie sa dawki 5—50 mg/kg wagi ciala. Zwiazki mozna podawac bez domie¬ szek lub zmieszane z róznymi rozcienczalnikami i-nosnikami, wedlug standardowej praktyki wete¬ rynaryjnej.W przypadku podawania dojelitowego, zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna mieszac z takimi nosnikami, jak woda, izotonicz- ny roztwór soli, izotoniczny roztwór dekstrozy, roztwór Ringera lub rozcienczalniki niewodne, ta* kie jak oleje roslinne, olej z nasion bawelny, olej sezamowy, olej kukurydziany lub dwumetylosul- fotlenek.W celu nadania preparatom odpowiednich wla¬ sciwosci farmakologicznych, do preparatów doda- « je sie czynniki buforujace czynniki lokalne usmierzajace i/lub sole nieorganiczne.W przypadku doustnego stosowania 1,4-dwutlen- ki chinoksaliny otrzymane. sposobem wedlug wy¬ nalazku mozna mieszac z róznymi rozcienczalni- 50 kami wodnymi, niewodnymd i stalymi i nadawac im postac kapsulek, tabletek, pastylek, suchych preparatów, zawiesin, roztworów i dyspersji.Szczególnie cennym zastosowaniem otrzymanych zwiazków jest wykorzystanie ich wlasciwosci sty- 55 mulowania wzrostu zwierzat. Dodatek malych ilo¬ sci jednego lub wiekszej liczby 1,4-dwutiehków chinoksaliny do diety . zwierzat przezuwajacych i nie przezuwajacych, to jest 1—100, a korzyst¬ nie 5—50 czesci na milion, w ciagu dluzszego czasu, a zwlaszcza w okresie ich aktywnego wzrostu, powoduje zwiekszenie szybkosci wzrostu i poprawia efektywnosc wykorzystania paszy, to znaczy zmniejsza ilosc kilogramów paszy po¬ trzebnych do wywolania przyrostu jednego kilo¬ grama wagi. 6097 060 Zwierzetami, którym imozna podawac w tym celu zwiazki wytworzone sposobem , wedlug wy¬ nalazku sa przykladowo kury, kaczki, indyki, by¬ dlo, owce, psy, koty, swinie, szczury, myszy, ko¬ nie, kozy, muly, króliki, norki i tym podobne.Korzystny wplyw na szybkosc wzrostu i spraw¬ nosc wykorzystania paszy jest wiekszy od nor¬ malnie osiaganego przy zastosowaniu diety za¬ wierajacej wszystkie skladniki odzywcze, witami¬ ny, sole mineralne i inne czynniki potrzebne do maksymalnego, zdrowego wzrostu tych zwierzat.W ten sposób zwierzeta szybciej i przy mniej¬ szym wydatku paszy osiagaja wymiary rynkowe. 1,4-dwutlenki chinoksaliny mozna dodawac zwie¬ rzetom do paszy lub w równowaznej ilosci do wody.Sposób wedlug wynalazku jest zilustrowany przykladami.Przyklad I. 1,4-dwutlenek 6(7)-cyjano-2-kar- boksyamido-3-metylochinoksaliny. 1-tlenek 5-cyja¬ nobenzofurazanu.Do roztworu 48,0 g (0,263) mola) 4-chloro-3-ni- trobenzonitrylu [Le Fewe & Turner, .J. Chem., Soc., London, 1113 (1927)] (w 360 ml dwumetylo- sulfotlenku dodaje isie porcjami, mieszajac* w tem¬ peraturze pokojowej 17,0 g 90,263 mola) azydku sodu. Otrzymany roztwór miesza sie w ciagu nocy w temperaturze (pokojowej, a nastepnie wylewa do 2400 ml wody. Wodny roztwór ekstrahuje sie 1000 ml octanu etylu, a organiczny ekstrakt prze¬ mywa woda i suszy bezwodnym siarczanem sodu.Wysuszony roztwór zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem do mniej wiecej polowy objetosci, a na¬ stepnie w ciagu 3 godzin utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po zakonczeniu ogrzewania roztwór oziebia sie do temperatury pokojowej i pod zmniejszonym cisnieniem odpe¬ dza sie pozostaly rozpuszczalnik, otrzymujac 41,2 g (wydajnosc 97%) 1-tlenku 5-cyjanobenzofurazanu o temperaturze topnienia 73—76°C.Analiza elementarna dla C7H3N^02: wartosci obliczone: C 52,2% H 1,9% N 26,1% wartosci znalezione: C 52,1% H 2,3% N 25,8% Do roztworu 500 mg (0,0031 mola) 1-tlenku 5-cy-' janobenzofurazanu i 310 mg (0,0031) acetoacetami- du [Chick & Wilsmore, J. Chem. Soc., London, 1978 (1910)] w 10 ml czterowodorofuranu dodaje sie, mieszajac, w temperaturze 5°C 4 krople wod¬ nego roztworu metyloaminy, w ciagu 4 godzin, co godzine 1 krople. Nastepnie calosc miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej. Po uplywie tego czasu wytraca sie (krystaliczny osad.Osad odsacza sie i przemywa czterowodorofura- nem, otrzymujac 410 mg (wydajnosc 54%) 1,4- -dwutlenku 6(7)-cyjano-2-karboksyamido-3-metylo- chinoksaliny, o temperaturze topnienia 232—236°C (z rozkladem).Analiza elementarna dla CnHgN^: wartosci obliczone: C 54,1% H 3,3% N 22,9% wartosci znalezione: C 53,8% H 3,4% N 22,4% Przyklad II. 1,4-dwutlenek 6(7)-cyjano-2- -karboksyaimido-N,N-3-;trójmetylochirioksaliny. 1,61 g (0,01 mola) l-tlenku-5-cyjanobenzofuraza- nu i 1,29 g i(0,01 mola) N,N-dwumetyloacetoaceta- midu poddaje sie reakcji sposobem opisanym w przykladzie I, otrzymujac 1,07 g (wydajnosc 40%) 1,4-dwutlenku 6(7)-cyjano-2-karboksyamido-N,N-3- -trójmetylochinoksaliny o temperaturze topnienia 186—190°C.* Analiza elementarna dla ClAH12N4Oa: wartosci obliczone: C 57,4% H 4,5% N £$6% wartosci znalezione: C 56,8% H 4,5% N 2%J8Mi Przyklad III. Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, z tym, ze acetoacetamid zastepu- je sie równomolowa iloscia NHmetyloacetoacetamidu N-etyloacetoacetamidu, N-(n-butylo)-acetoacetami- du, N,N-dwuetyloacetoacetamidu lub N-metylo-N- -(h-propyloj-acetoacetaniidu, otrzymuje sie odpo¬ wiednio 1,4-dwutlenek 6(7)-cyjano-2-karboksyami- do-N-3-dwuimetylochinoksaliny, 1,4-dwutlenek 6(7)- -cyjano-N-etylo-2-karboksyamido-r3-metylochinoks«- . liny, 1,4-dwutlenek 6(7)-cyJano-N-(n-butylo)-2-kaB- boksyamido-3-metylochinoksaliny, t 1,4-dwutlenek 6(7)-cyjano-N,N-dwuetylo-2-karboksyamido-3-mety- lochinoksaliny i 1,4-dwutlenek 6(7)-cyjano^2-kar- boksyamido-N,N-3-dwumetylo-N-(n-ipropylo)-chino-, ksaliny.Przyklad IV. 1,4-dwutlenek 6(7)-cyjano-2-Wr- boksyamido-N,3-dwumetylochinoksaliny.Do oziebionego do temperatury 5°C roztwda* 0,84 g (0,01 mola) dwuketenu w 50 ml acetoni- trylu wkraipla sie, mieszajac 2,3 ml (0,011 mola) 4,78 n roztworu metyloaminy w metanolu. W cza¬ sie wkraplania utrzymuje sie temperature roz- 80 tworu ponizej 10°C. Nastepnie roztwór ponownie doprowadza sie do temperatury 5°C i wkrapla do niego roztwór 1,61 g (0,01 mola) 1-tlenku -cyjanobenzofurazanu w 20 ml acetonitrylu, utrzymujac temperature ponizej 10°C. Po zakon- czeniu tej operacji mieszanine reakcyjna dopro^ wadza sie do temperatury pokojowej i miesa* w ciagu nocy. Wytracony osad odsacza sie, otrzy¬ mujac 1,3 g surowego produktu o temperaturze topnienia 203—204°C (z 'rozkladem). Rekrystaliza- 40 cja z metanolu daje 0,65 g 1,4-dwutlenku 6(7)-cy- jano-2-karboksyamido-N,3-dwumetylochinoksaliny o temperaturze topnienia 218—220°C.Analiza elementarna dla C12H1oN4Oa: - ¦ . . wartosci obliczone: C 55,8% H 3,9% N 21,Wg « wartosci znalezione: C 55,2%^ H 4,1% N 21,2% Przyklad V. Postepujac w sposób opisany - w przykladzie IV, z tym, ze metyloamine zaste¬ puje równomolowa iloscia odpowiedniej aminy, otrzymuje sie nastepujace zwiazki o wzorze 6. 50 1,4-dwutlenek 6(7)-cyjamo-N-etylo-2-karboksy- amido-3-metylochinoksaliny o temperaturze top¬ nienia 206—207°C, Analiza elementarna: wartosci obliczone: C 57,4% H 4,5% N 20,6% 55 wartosci znalezione: C 56,9% H 4,6% N 20,8% 1,4-dwutlenek 6(7)-cyjano-N-(2-hydroksypropylo)- -2-karboksyamido-3-meitylochinoksaliny o tempera¬ turze topnienia 185—186°C, Analiza elementarna: 60 wartosci obliczone: C 52,5% H 4,4% N 18,8% wartosci znalezione: C 52,7% H 4,3% N 19,2% (zwiazek analizowano w postaci pólwodzianu), oraz 1,4-dwutlenek 6(7)-cyjano-N-(2-dwumetyl<«iiE^io- propylo)-2-ka^boksyamido-3-metylochinok$aiihy o 65 temperaturze topnienia 169—171°C,97 060 II jfctaliza elementarna: wartosci obliczone: C 57,1% H 5,4°/o N 22,3*/o ^j»artosci znalezione: C 56,7*/» H 5,5°/o N 22,99/o Przyklad VI. Chlorowodorek 1,4-dwutlenku 6(7)-cyjano-2-karboksyamido-3^metylo-N-(2-dwu- metyloaminoetyk))chmoksaliny.Do 100 ml 0,2 n kwasu solnego dodaje sie, mie¬ szajac w temperaturze pokojowej 3,15 g (0,01 mo¬ la^ dokladnie utartego 1,4-dwutlenku 6(7)-cyjano- -2-^tarboksyamido-3Hmetylo-N-(2-dwumetyloamino- e*ylo)chinoksalihy. W ciagu dalszych 5 minut kon¬ tynuuje sie mieszande, a nastepnie mieszanine lio¬ filizuje, otrzymujac zwiazek tytulowy.Przyklad VII. p-Toluenosulfonian 1,4-dwu¬ tlenku 6<7)-cyjaino-2-karboksyamido-3-metylo-N-(3- -dwAimetyk)aminoparopylo)chinoksaliny.Do roztworu 329 mg 1,4-dwutlenku 6(7)-cyjano- -2-karbc^syaimido-3Hmeiylo-N-(3-dwumetylóamino- psei*ylo)chinoksaliny w 30 mi etanolu wkrapla sie, mieszajac, w temperaturze pokojowej, roztwór 172 ling kwasu p-toluenosulfonowego w 10 ml eta¬ nolu. Polaczone roztwory odparowuje sie do su¬ cha pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac zwiazek tytulowy. PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe -1. Sposób wytwarzania nowych 1,4-dwutlenków 6(7)^cyjano-2-karboksyamido-3-metylochmoksaliny o wzorze 1, w którym Rt i R2 oznaczaja atomy 3° wodoru, rodniki alkilowe o 1—4 atomach wegla, 2. -hydroksyetylowe, 3. -hydroksypropylowe lub rod¬ niki o wzorach CHsCHaNR^ albo CHaCH^CHe -NR^R4, w których R« i R4 oznaczaja rodniki alki¬ lowe o 1—3 atomach wegla, ewentualnie w pó- 35 staci addycyjnych soli tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze na zwiazek o wzorze 2 dziala sie zwiazkiem o wzorze 3, w którym Rj i R2 12 10 15 20 25 maja wyzej podane znaczenie i ewentualnie otrzy¬ many zwiazek przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem.

2. Sposób wytwarzania nowych ' 1, 4. -dwutlenków 6(7)-cyjano-2-karboksyamido-3-metylochinoliny o wzorze 1, w którym R4 i R2 oznaczaja atomy wo¬ doru, rodniki alkilowe o 1—4 atomach wegla, 2-hy¬ droksyetylowe, 3-hydroksypropylowe lub rodniki o wzorach CH2CHfiNr^R4 albo CH2CH2CH2 NR*R4, w których R8 i R4 oznaczaja rodniki alkilowe o 1—3 atomach wegla, ewentualnie w postaci addycyjnych soli tych zwiazków z kwasami, zna¬ mienny tym, ze na zwiazek o wzorze 2 dziala sie estrem -acetooctowym o wzorze CHjCOCHj- -COOR6, w którym R5 oznacza nizszy rodnik alki¬ lowy, rodnik fenyIowy, podstawiony fenyIowy, benzylowy lub podstawiony benzylowy, przy, czym liczba podstawników przy rodniku wynosi do 3, a podstawnikami sa nizsze rodniki alkilowe, niz¬ sze grupy alkoksylowe, grupy wodorotlenowe lub nitrowe albo atomy chloru, bromu lub fluoru oraz amina o wzorze 4, w którym Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie i ewentualnie otrzymany; zwiazek przeprowadza sie w sól addycyjna z kwa- ' sem. *

3. Sposób wytwarzania nowych 1,4-dwutlenków 6(7)-cyjano-2-karboksyamido-3-metylochinoliny o wzorze 1, w którym R4 i R2 oznaczaja atomy wo¬ doru, rodniki alkilowe o 1—4 atomach wegla, 2-hy¬ droksyetylowe, 3-hydroksypropylowe lub rodniki o wzorach CH2CHtfNrtR4 albo CH2CHa CH2 NR*R4, w których Rs i R4 oznaczaja rodniki alkilowe o 1—3 atomach wegla, ewentualnie w postaci addycyjnych soli tych zwiazków z kwasami, zna¬ mienny tym, ze na zwiazek o wzorze 2 dziala sie enamina estru acetylooctowego i ewentualnie otrzymany zwiazek przeprowadza sie w sól addy¬ cyjna z kwasem. Wzór 1 o Wzór ,2 o o HN Wzor 4 CH3C-CH2C-N\ Ri ^c-C^o Wzór 5 o Wzór 5 N-C LZGZ-d Nr 2 — 484/78 105 egz. form. A-4 Cena 45 zl Wzór 2 0 Wzór 6 J CH3 XR Wzór 3 PL