PL96389B1 - Sposob otrzymywania estrow alkilowych n alfa-palmitoilo-n epsilon-karbobenzoksy-l-lizylo-n epsilon-karbobenzoksy-l-lizyny - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywa¬ nia estrów alkilowych Na-palmitoilo-Ne-karboben- zoksy-L^lizylo-Ne-karbobenzoksy-L-lizyny o wzorze podanym na rysu/nku, w którym R oznacza nizszy alkil.Dotychczas znany z publikacji Vogler K., Lauz P., Quitt P., Studer R.O., Lergier K., Bohni E., Fust B., Helv. Chim. Acta, 47 526 (1964) sposób syntezy estrów alkilowych Na-palrciitoilo-Ne-karbobenzoksy- -L-lizylo-Ne-karbobenzoksy-L-lizyny polega na acy- lowaniu estrów alkilowych Ne-karbobenzoksy-L- -lizyny azydkami Na^palmitoilo-Ne-karbabenzoksy- -L-lizyny.Inny, znany dotychczas sposób polega na kon¬ densacji Na-pailmitoilo-Ne-karbobenzoksy-L-lizyny z estrem alkilowym NaHkarbobenzoksy-L-lizyny w obecnosci dwucykloheksylokarbodwuimidu jako srodka kondensujacego.Niedogodnoscia sposobu azydkowego jest nie¬ bezpieczenstwo powstawania pochodnych mocznika, które moga zanieczyszczac koncowy produkt oraz uciazliwe jego stosowanie na skale przemyslowa.Niedogodnoscia sposobu kondensacji z zastoso¬ waniem dwucykloheksylokarbodwuimidu jest to, iz sprzyja on racemrzacji N-koncowej reszty lizyny.Sposób otrzymywania estrów alkilowych Na-pal- mitoilo-Ne-karbobenzoksy-L-lizylo-Ne-karboben- zoksy-L-lizyny o wzorze podanym na rysunku, w którymi R oznacza nizszy alkil, w reakcji ami- 2 nolizy wedlug wynalazku charakteryzuje sie tym, ze estry 2,4,6-trójchlorofenylowe lub pieciochloro- fenylowe Na-karbo-t-butoksy-Ne-karbobenzoksy-L- -lizyny wzglednie N^palmitoilo-Ne-karbobenzoksy- -L-lizyny w srodowisku rozpuszczalnika organicz¬ nego- np. octanu etylu lub czterohydrofuranu pod¬ daje sie aminolizie estrem alkilowym Ne-karboben- zoksy-L-lizyny w temperaturze pokojowej lub podwyzszonej, a uzyskane produkty izoluje sie ze srodowiska reakcji i oczyszcza znanymi sposobami.Uzyskane produkty ewentualnie przeprowadza sie w sól kwasu nieorganicznego lub organicznego, korzystnie w dwuchlorowodorek estru.Mozliwosc zastosowania reakcji aminolizy ak¬ tywnych estrów do otrzymywania estrów alkilo¬ wych L-lizyny musialy potwierdzic przeprowadzone badania, gdyz z uwagi na obecnosc dwóch prze¬ strzennie rozbudowanych podstawników w poloze¬ niu a (benzoksykarbonyl lub palmitoil) i jedno¬ czesnie obecny podstawnik w polozeniu e w cza¬ steczce aktywnego estru, nie mozna bylo przewi¬ dziec „a priori", czy proponowane przez nas wa¬ runki aminolizy beda sie nadawaly do otrzymy¬ wania biologicznie aktywnych estrów pochodnych lizyny.Nieoczekiwanie okazalo sie, ze warunkiem czyn¬ nosci przeciwbakteryjnej jest obecnosc co naj¬ mniej dwóch res^t lizyny, polaczonych wiazaniem peptydowym, przy czym korzystnym jest, aby 96 3893 grupy e — aminowe nie byly acylowane reszta kwasu tluszczowego. Zamiana reszty lizyny w pep- tydzie np. na reszte kwasu e — aminokapronowe- go prowadzi do utraty czynnosci przeciwbafcteryj- nej.Równiez warunkiem koniecznym do uzyskania estrów -L-lizyny wykazujacych aktywnosc prze- ciwbakteryjna jest otrzymanie ich w postaci pro¬ duktów sterycznie jednorodnych, co umozliwia proponowany przez nas sposób.Zaleta sposobu wedlug wynalazku jest mozliwosc uzyskania estrów alkilowych w postaci sterycznie jednorodnych produktów, przy czym kazdy z eta¬ pów przebiega z wysokimi wydajnosciami rzedu 70—90%.Ponadto, estry alkilowe Na-palmitoilo-Ne-karbo- benzoksy-L-lizylo-Ne^karbobenzokisy-L-lizyny sa substratami, z których po usunieciu znanym sposo¬ bem ugrupowan karbobenzoksylowych otrzymuje sie od/powiednie sole estrów np. estry dwuchloro¬ wodorków Na-palmitoilo-L-lizylo-L-lizyny, dziala¬ jacych bakteriostatyoznie i bakteriobójczo zarówno na bakterie giramm-dodatnie, jak i gramim-ujemne np. dwuchlorowodorek estru etylowego lub mety¬ lowego Na-palmitoilo-L-lizylo-L-lizyny, co przy stosunkowo niewielkiej toksycznosci umozliwia stosowanie ich w przemysle spozywczym do kon¬ serwacji zywnosci lub w medycynie jako srodka odkazajacego.Przyklad I. 5,63 g (0,01 mola) estru 2,4,6-trój- chlorofenylowego Na-karbo-t-butoksy-Ne-karbobe- zoksy-L-lizyny rozpuszcza sie w 15 cm3 octanu etylu, po czym do roztworu dodaje 3,39 g (0,011 mola) estru etylowego Ne^karbobenzoksy-L-lizyny, pozostawiajac mieszanine reagujaca na '48 godzin w temperaturze pokojowej.Nastepnie roztwór rozciencza sie 30 cm3 octanu etylu, przemywa 1 n roztworem kwasu solnego, 2% roztworem weglanu sodowego i woda. Warstwe organiczna suszy sie bezwodnym siarczanem ma¬ gnezowym lub sodowym, po czym oddestylowuje rozpuszczalnik, a pozostalosc krystalizuje z miesza¬ niny eteru etylowego i eteru naftowego, otrzymu¬ jac 4,69 g estru etylowego Na-karbo^t-butoksy-Ne- -karbobenzoksy-L-lizylo-Ne-karbobenzoksy-L-lizyny o temperaturze topnienia 110—111°C. Produkt ten zadaje sie 80 om3 4n roztworu chlorowodoru w dio¬ ksanie.Po 30 minutach oddestylowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem (15 mm Hg) rozpuszczalnik, za¬ chowujac temperature 30—40°C. Uzyskany produkt krystalizuje sie z mieszaniny bezwodnego etanolu z bezwodnym etylowym eterem otrzymujac 4,03 , chlorowodorku estru etylowego Ne-karbobenzoksy- -L-lizylo-NeHkarbobenzoksy-L-lizyny o tempera¬ turze topnienia 143—il44°C.Uzyskany chlorowodorek rozpuszcza sie w 35 cm3 czterohydrofuranu, po czym dodaje 3,5 cm3 trój- etyloaminy. Roztwór miesza sie 45 minut w tem¬ peraturze pokojowej, wkraplajac równolegle roz¬ twór 1,78 g (0,0067 mola) chlorku palmitoilu w 7cm3 czterohydrofuranu.Nastepnie mieszanine reagujaca pozostawia sie na 20 godzin w temperaturze pokojowej, po czym 389 4 odsacza wydzielony chlorowodorek trójetyloaminy i oddestylowuje pod zmniejszonym cisnieniem (15 mm Hg) rozpuszczalnik.Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny bez- wodnego etanolu z bezwodnym eterem etylowym uzyskujac 4,27 g/sumaryczna wydajnosc trzech etapów 53% estru etylowego N -karbobenzoksy-L-lizylo-Ne-karbobenzoksy-L-lizyny o temperaturze topnienia 124—126°C i [a] JJ = io = —340 (C=2, dwumetyloformamid). Analiza dla wzoru: C46H72N408— obliczone: 6,92% N, otrzyma¬ no: 6,94% N.Otrzymane 4,27 g estru etylowego No-palmitoilo- -Ne-karbobenzoksy-L-lizylo^Ne-karbobenzoksyHL- -lizyny rozpuszcza sie w kwasie octowym i po do¬ daniu 0;3 g tlenku palladawego przepuszcza przez roztwór strumien wodoru w ciagu 10 godzin. Na¬ stepnie odsacza sie katalizator, a rozpuszczalnik od¬ destylowuje pod zmniejszonym cisnieniem (15 mm Hg) w temperaturze 40^C.Pozostalosc zadaje sie bezwodnym eterem etylo¬ wym nasyconym suchym chlorowodorem. W dal¬ szym ciagu odsacza sie powstaly osad, który kry¬ stalizuje z bezwodnego etanolu, uzyskujac 2,95 g estru etylowego dwuchlorowodorku Na-palmitoilo- -L-lizyny o temperaturze topnienia 244—245°C z roz¬ kladem i [a] o = 24,3° (c=2, woda). Analiza dla wzoru: C8oH62ClaN404 — obliczono: 9,10% N, otrzy¬ mano: 8,99% N.Przyklad II. 7,79 (0,01 mola) estru pieciochlo- rofenylowego Na-palmitoilo-Ne-karbobenzoksy-L-li- zyny rozpuszcza sie w 50 cm3 octanu etylu, po czym do roztworu dodaje 3,24 g (0,011 mola) estru metylowego Ne-karbobenzoksy-L-lLzyny, pozosta- wiajac mieszanine reagujaca na 48 godzin w tem¬ peraturze pokojowej.Nastepnie roztwór rozciencza sie 50 cm3 octanu etylu, przemywa 1 n roztworem kwasu solnego 2% roztworem weglanu sodowego i woda. Warstwe or¬ ganiczna suszy sie bezwodnym siarczanem magne¬ zowym lub sodowym, a nastepnie oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc krystalizuje sie z mie¬ szaniny bezwodnego metanolu z bezwodnym ete¬ rem etylowym, otrzymujac 5,96 g (75% wydaj- 45 nosci) estru metylowego NaHpalmitoilo-Ne-karbo- benzoksy-L-lizylo-Ne-karbobenzoksy-L-lizyny o temperaturze topnienia 123—125°C i ["l^0 =—8,5° (c=2, dwumetyloformamid). Analiza dla wzoru — C4sH70N4O8 obliczono: 7,05% N, otrzymano: 7,18% N.Po usunieciu grup karbobenzoksylowych sposobem opisanym w przykladzie I i potraktowaniu pro¬ duktu roztworem chlorowodoru w metanolu uzy¬ skuje sie dwuchlorowodorek estru metylowego Na-palmitoilo-L-lizylo-,L-lizyny o temperaturze top¬ nienia 221—222°C i [a] JJ = —23° Analiza dla wzoru: C29H60Cl2N4O4 — obliczono: 9,34% N, otrzymano: 9,22% N. 60 PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób otrzymywania estrów alkilowych N^pal- initoilo-Ne-karbobenizoksy^L-ilizyio-Ne-kartoobenzo- ksy-L-lizyny o wzorze podanym na rysunku, w któ- 65 rym R oznacza nizszy alkil, w reakcji aminolizy,96 389 znamienny tym, ze estry 2,4,6-trójchlorofenylowe lub pieciochlorofenylowe Na-karbo-t-butoksy-Ne- -karbobenzoksy-L-lizyny wzglednie N -Ne-karbobenzoksy-L-lizyny w srodowisku roz¬ puszczalnika organicznego, np. octanu etylu lub czterohydrofuranu poddaje sie aminolizie estrem alkilowym Ne-karbobenzoksy-L-lizyny w tempera¬ turze pokojowej lub podwyzszonej, a uzyskamy pro¬ dukt izoluje sie ze srodowiska reakcji i oczyszcza znanymi sposobami. 6 5 2 (CH2l I NH-CO-OCKCLhL . 2 6 5 (CH2), I n-C15H31CO-NH-CH-CO-NH-CH-CO-OR PL