Opis patentowy opublikowano: 30.10.1978 96089 Opis patentowy przedrukowano ze wzgledu na zauwazone bledy MKP C07c 103/46 Int. CL2 C07C 103/46 CZY iELNIA Un?du Poleotawego Tsl^ij Izbuliiwpci'1*! Lmwtl Twórca wynalazku: Uprawniony z patentu: Schering AG., Bergkamen (Republika Federalna Niemiec i Berlin Zachodni) Sposób wytwarzania nowego dwu-(3-karboksy-2,4,6-trójjodoanilidu) kwasu 2,5,8-trójoksanonanodwukarboksylowego-l,9 i jego soli Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowego dwu-(3-karboksy-2,4,6-trójjodoanilidu) kwasu 2,5,8- -trójoksanonanodwukarboksylowego-1,9, przestawio¬ nego wzorem 1 i jego soli z tolerowanymi fizjolo¬ gicznie zasadami. Nowy zwiazek -losuje sie jako substancje cieniujaca w srodkach kontrastowych do przeswietlen promieniami rentgenowskimi, zwlaszcza w cholegrafii.Znane sa zwiazki o podobnej strukturze jak zwiazek, wytwarzany sposobem wedlug wynalazku Wsród wielu zwiazków, dotychczas stosowanych w dozylnej cholegrafii, praktyczne znaczenie maja zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza grupe (CH2)4 (opis patentowy RFN nr 936 928) oraz w którym X oznacza grupe CH2—O—CH2 (opis patentowy RFN nr 962 698).Inne zwiazki, jak zwiazek o wzorze 2, w którym X oznacza grupe CH2—CH2—(O—CH2—CH2)a, opi¬ sano w wylozeniu patentowym RFN DOS 1 922 578, a zwiazek o wzorze 2, w którym X oznacza grupe CH2—CH2—(O—CH2—CH2)4, w wylozeniu patento¬ wym RFN DOS nr 1937 211.Potrzeba coraz dokladniejszej radiologicznej diagnozy, szczególnie u pacjentów ciezko chorych o ograniczonej dzialalnosci watroby, stawia wyso¬ kie wymagania tak na tolerowanie srodka kon¬ trastowego, a wiec i substancji wchodzacych w jego sklad, aby uniknac ciezkiego i najciezszego ubocznego dzialania, jak i na wlasciwosc szyb¬ kiego i w duzym stopniu, przenoszenia go przez 2 watrobe do zólci, dla umozliwienia uzyskania -vi przypadkach chorobowych dobrych zdjec.Stwierdzono, ze nowy dwu-(3-karboksy-2,4,6-trój - jodo-anilid) kwasu 2,5,8-trójoksanonanodwukarbo- ksylowego-1,9 laczy w duzym stopniu wymagane wlasnosci.W podanych nastepnie tabelach porównuje sie zwiazek A, wytworzony sposobem wedlug wyna¬ lazku ze znanymi zwiazkami B, C, D i E. io A: Dwu-(3-karboksy-2,4,6-trójjodoanilid) kwasu 2,5,8-trójoksanonanodwukarboksylowego-l,9; B: Dwu-(3-karboksy-2,4,6-trójjodoanilid) kwasu 3,6,9-trójoksaundekanodwukarboksylowego-l,ll — wylozenie patentowe RFN DOS 1 922 578.C: Dwu-(3-karboksy-2,4,6-trójjodoanilid) kwasu ,6,9,12-Tetraoksatetradekanodwukarboksylowego- -1,14 — wylozenie patentowe RFN DOS 1937 211.D: Dwu-(3-karboksy-2,4,6-trójjodoanilid) kwasu adypinowego (Jodipamid) — opis patentowy RFN nr 936 928.E: Dwu-(3-karboksy-2,4,6-trójjodoanilid) kwasu dwuglikolowego (Joglycamid) — opis patentowy RFN nr 962 698.Tabela 1. Toksycznosc LD na szczurach po dozyl- nym dozowaniu roztworów soli metyloglukaminy.Szybkosc iniekcji 0,8 ml/minute.Dane w tabeli wskazuja, ze zwiazek A jest naj¬ mniej toksycznym zwiazkiem z badanych.Tabela 2. Wydalanie zwiazków u psa po dozylnej iniekcji roztworów soli metyloglukaminy.96 080 Zwiazek ¦ A B c D E Ta LDa0 g J(kg) 6,19 4,9 ,36 2,97 4,51 bela 1 Przedzial ufnosci (96%) 4 ,46-7,29 4,85-5,79 2,51-3,52 3,21-5,70 Oznacze¬ nie w stosunkuj do A (p<Ó,5) + + + A. wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku, szczególnie przy dozowaniu cisternalnym i cere- bralnym (domózgowym) przewyzsza znane zwiazki.Sposób wytwarzania nowego .d\vu-(3-karboksy- -2,4,6-trójjodoanilidu) kwasu 2,5,8-trójoksanonano- dwukarboksylowego-1,9 polega na tym, ze poddaje sie reakcji kwas 3-amino-2,4,6-trójjodobenzoeso- wy z reaktywna pochodna kwasu 2,5,8-trójoksano- nanodwukarboksylowego-1,9 i ewentualnie otrzy¬ many zwiazek przeprowadza sie w tolerowana fi¬ zjologicznie sól.Jako reaktywne pochodne kwasu 2,5,8-trioksano- nanodwukarboksylowego-1,9 sa brane pod uwage , [Dawka mg kwasu/kg 100 mg 300 mg Zwiazek A C D E A C E Tabela 2 Zólc (%) dawki do 1 godziny 61 58 61 61 31 37 28 ,5 34 33 19 23 19 48 godz. po zastosowaniu 87 83 89 85 66 81 68 55 79 70 45 61 58 48 Mocz (% dawki) do 48 godz. po dozowaniu 13 9 9 8 24 . 22 31 49 40 33 44 Tabela 3 Tolerowanie Metoda Valzelli Zisternal A. carotis |.ED50 mg J/kg szczura przedzial ufnosci mg J/kg szczura przedzial ufnosci mg J/kg szczura przedzial ufnosci A 6,4 (5,0—7,8) 2,21 (1,53—3,53) 2,06 (1,69—2,50) C 2,92 (1,56—3,96) 1,19 (0,16—7,24) 1,65 (0,93—1,97) D 6,35 (5,11—7,44) 1,07 (0,54—1,83) 1,55 (0,87—1,83) E 4,83 (2,73—6,68) 1,98 ^ (0,65—117,4) 1,82 (1,34—2,13) 1 Tabela 2 wskazuje, ze zwiazek A, biorac pod uwage jego wydzielanie przez zólc, ma przewage na4 porównywalnymi zwiazkami. Szybkosc wydzie¬ lania i udzial ilosci wydzielonej w stosunku do ilosci wprowadzonej, sa wyzsze niz porównywal¬ nych zwiazków.Za pomoca próby Walzelli'ego po zastosowaniu dopecherzykowym (cisternalnym) i po iniekcji do tetnicy szyjnej (A. carotis comm.) przebadano na szczurach tolerowanie w cholecystocholangiografii.Z tabeli 3 jest widoczne, ze tolerowanie zwiazku 60 65 zwlaszcza halogenki kwasowe lub mieszane bez¬ wodniki.Reakcje przeprowadza sie w polarnych rozpusz¬ czalnikach, takich jak chlorobenzen, dioksan, dwu- metyloacetamid, dwumetyloformamid, lub acetoni- tryl, w temperaturach pomiedzy okolo 0° do 150°, korzystnie pomiedzy 20° i 120°C.Jako sole z tolerowanymi fizjologicznie zasa¬ dami stosuje sie zarówno sole metali, jak np. sodu, litu, magnezu, jak i sole amin, szczególnie gluka- miny, N-metyloglukaminy, N,N-dwumetyloglukami-5 96 089 6 ny, etanoloammy, dwuetanoloaminy lub morfoliny.Mozna stosowac tez mieszaniny soli. Sole stosuje sie korzystnie jako pozajelitowe srodki kontrasto¬ we.Nowy dwu-(3-karboksy-2,4,6-trójjodoaniiid) kwa¬ su 2,5,8-trójoksanonanodwukarboksylowego-l,9, jako nowa substancje cieniujaca, stosuje sie zwlaszcza w postaci stezonych roztworów jego soli w prepa¬ ratach do iniekcji sluzacych do uwidaczniania zól¬ ci.Stosuje sie roztwory o zawartosci zwiazanego jodu okolo 5 do 45%, korzystnie okolo 10 do 30%.Roztwory o tym stezeniu zawieraja odpowiednio w 100 ml okolo 10 do 90 g, korzystnie 20 do 60 g dwu-(3-karboksy-2,4,6-trójjodoanilidu) kwsu 2,5,8- -trójoksanonanodwukarboksylowego-1,9.Ponizsze przyklady objasniaja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. a) Kondensacja w dwumetylo- acetamidzie. Do zawiesiny 51,5 g (0,1 mola) bez¬ wodnego kwasu 3-amino-2,4,6-trójjodobenzoesowe- go w 100 ml dwumetyloacetamidu wkrapla sie powoli przy ciaglym mieszaniu 15,5 g (0,06 mola) dwuchlorku kwasu 2,5,8-trójoksanonanodwukarbo- ksylowego-1,9, przy czym temperatura stopniowo wzrasta do okolo 50°C i calosc rozpuszcza sie. Po mieszaniu w ciagu nocy, roztwór wkrapla sie do 1 litra 0,28 n roztworu wodorotlenku sodu i w koncu zadaje ostroznie 200 ml 2 n kwasu solnego.Osad odsacza sie, przemywa woda i suszy. Wy¬ dajnosc jest praktycznie ilosciowa. b) Kondensacja w dioksanie. Do roztworu 51,5 g bezwodnego kwasu 3-amino-2,4,6-trójjodobenzoeso- wego w 52 ml bezwodnego dioksanu wkrapla sie w temperaturze 95°C 15,5 g dwuchlorku kwasu 2,5,8-trioksanonanodwukarboksylowego-l,9. Po dal¬ szym trzygodzinnym mieszaniu i ogrzewaniu, roz¬ twór studzi sie, wkrapla sie do 500 ml 0,4 n roz¬ tworu wodorotlenku sodu i postepuje dalej, jak opisano w przykladzie I a. Wydajnosc jest prak¬ tycznie ilosciowa. c) Oczyszczanie. Wytworzony w przykladzie I a lub I b surowy produkt rozpuszcza sie w 300 ml metanolu, dodaje sie roztwór 12 n wodorotlenku sodu w ilosci (okolo 15 ml) wystarczajacej do stwierdzenia w rozcienczonej woda próbce pH = = 8—9. Po mieszaniu, trwajacym cala noc, odsacza sie wykrystalizowana sól sodowa dwu-(3karboksy- -2,4,6-trójjodoanilidu) kwasu 2,5,8-trójoksanonano- dwukarboksylowego-1,9, przemywa metanolem i suszy. Wydajnosc: 92 g (90% teoretycznej). Roztwór soli w 900 ml wody zadaje sie weglem aktywnym i doprowadza za pomoca stezonego kwasu solnego do pH = 1. Osad odsacza sie, przemywa woda i su¬ szy sie w 50°C. Wydajnosc czystego dwu-(3-kar- boksy-2,4,6-trójjodoanilidu) kwasu 2,5,8-trioksano- nanodwukarboksylowego-1,9 — 80 g (80% teore¬ tycznej). Zwiazek topi sie w 175°C, jednoczesnie ulegajac spieczeniu.Potrzebny zwiazek przejsciowy, kwas 2,5,8-trój- oksanonanodwukarboksylowy-1,9 mozna otrzymac z glikolu czteroetylenowego przez utlenianie kwa¬ sem siarkowym analogicznie do opisu patentowego brytyjskiego 639 491. Oczyszczanie oleistego kwasu przeprowadza sie na drodze wydzielenia soli dwu- cykloheksyloaminowej lub na drodze destylacji estru dwumetylowego (temperatura wrzenia przy cisnieniu 6 tor wynosi 175—180°C). Synteze dwu¬ chlorku kwasu 2,5,8-trójoksanonanodwukarboksy- lowego przeprowadza sie albo wedlug zgloszenia patentowego RFN nr 2 028 556 w benzenie za po¬ moca chlorku oksalilu lub prosciej za pomoca chlorku tionylu w toluenie. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pozostaje pozadany dwuchlorku kwasu dwukarboksylowego.Przyklad II. a) Kondensacja w chlorobenzenie Do roztworu 51,5 g (0,1 mola) bezwodnego kwasu 3-amino-2,4,6-trójjodobenzoesowego w 250 ml chlo- robenzenu wkrapla sie w temperaturze 32°C 15,5 g dwuchlorku kwasu 2,5,8-oksanonanodwukarboksylo- wego-1,9. Roztwór miesza sie i ogrzewa przez 3 godz. w temperaturze 132°, nastepnie ochladza, wkrapla sie do 500 ml 0,4 n roztworu wodorotlen¬ ku sodowego i dalej postepuje sie, jak podano w przykladzie I. Wydajnosc jest praktycznie iloscio¬ wa. b) Oczyszczanie. Otrzymany w przykladzie II a surowy produkt oczyszcza sie w sposób, opisany w przykladzie I c. PL