PL96048B1 - Sposob wytwarzania nowych,zasadowych estrow - Google Patents
Sposob wytwarzania nowych,zasadowych estrow Download PDFInfo
- Publication number
- PL96048B1 PL96048B1 PL16219973A PL16219973A PL96048B1 PL 96048 B1 PL96048 B1 PL 96048B1 PL 16219973 A PL16219973 A PL 16219973A PL 16219973 A PL16219973 A PL 16219973A PL 96048 B1 PL96048 B1 PL 96048B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- general formula
- acid
- salt
- amino alcohol
- formula iii
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- -1 sulfonyloxy Chemical group 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 15
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 235000008753 Papaver somniferum Nutrition 0.000 claims 1
- 241000218180 Papaveraceae Species 0.000 claims 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- SJSOFNCYXJUNBT-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC(OC)=C1OC SJSOFNCYXJUNBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- IWPZKOJSYQZABD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoic acid Natural products COC1=CC(OC)=CC(C(O)=O)=C1 IWPZKOJSYQZABD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- SBYTWPFOSOWXSM-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclohexylamino)ethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)NC1CCCCC1 SBYTWPFOSOWXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- YCENSLDYFDZUMO-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-triethoxybenzoic acid Chemical compound CCOC1=CC(C(O)=O)=CC(OCC)=C1OCC YCENSLDYFDZUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 4
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MGUMZJAQENFQKN-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexylamino)ethanol Chemical compound OCCNC1CCCCC1 MGUMZJAQENFQKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C(Cl)=O)=CC(OC)=C1OC BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 3
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- CTNPHHZPAJYPFO-PDXBGNJTSA-N (3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-[(2r,4s,5r,6r)-5-[(2r,3s,4s,5r,6s)-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-4-methoxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5,14-dihydroxy-13-methyl-17-(5-oxo-2h-furan Chemical compound C1([C@@H]2[C@@]3(C)CC[C@@H]4[C@@]5(C=O)CC[C@@H](C[C@@]5(O)CC[C@H]4[C@@]3(O)CC2)O[C@H]2C[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)O2)O[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H](CO)O2)O)OC)=CC(=O)OC1 CTNPHHZPAJYPFO-PDXBGNJTSA-N 0.000 description 2
- VHBZLDYGXAEIDU-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclohexylamino)ethanol Chemical compound CC(O)NC1CCCCC1 VHBZLDYGXAEIDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DAUAQNGYDSHRET-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1OC DAUAQNGYDSHRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- FHIREUBIEIPPMC-UHFFFAOYSA-N K-Strophanthin-beta Natural products O1C(C)C(OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)C(OC)CC1OC(CC1(O)CCC2C3(O)CC4)CCC1(C=O)C2CCC3(C)C4C1=CC(=O)OC1 FHIREUBIEIPPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N Veratric acid Natural products COC1=CC=C(C(O)=O)C(OC)=C1 GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 2
- VPNKHEXKAJAPDX-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexylamino)ethyl 2,4-dichlorobenzoate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)OCCNC1CCCCC1 VPNKHEXKAJAPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIWCVILARJKKGQ-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexylamino)ethyl 4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzoate Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC(C(=O)OCCNC2CCCCC2)=C1 NIWCVILARJKKGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAEJMSPWZFYAIY-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexylamino)ethyl 4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzoate hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=C(O)C(OC)=CC(C(=O)OCCNC2CCCCC2)=C1 PAEJMSPWZFYAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UABHETFCVNRGNL-UHFFFAOYSA-N 2-butoxybenzoic acid Chemical class CCCCOC1=CC=CC=C1C(O)=O UABHETFCVNRGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTOQRRDVVIDEAA-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical compound [CH2]C(C)C KTOQRRDVVIDEAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMKRGIWLUMQQED-UHFFFAOYSA-N 3-(3,3-diphenylpropylamino)propyl 3,4,5-trimethoxybenzoate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)OCCC[NH2+]CCC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 YMKRGIWLUMQQED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEVUGBPZPLXKCP-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC(OC)=C(O)C(OC)=C1)(=O)O.Cl Chemical compound C(C1=CC(OC)=C(O)C(OC)=C1)(=O)O.Cl BEVUGBPZPLXKCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 229950009941 chloralose Drugs 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000003226 decolorizating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- HDGFPODNOGMHTB-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)cyclohexanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCNC1CCCCC1 HDGFPODNOGMHTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000007383 nerve stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000036279 refractory period Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych zasadowych estrów o ogólnym wzorze 1, w którym Ac oznacza grupe benzoilowa podstawiona co najmniej 2 atomami chlorowca, nizszym rodnikiem alkilowym, niz¬ szym rodnikiem alkoksylowym, grupa hydroksylowa, grupa nitrowa i/lub grupa sulfamoilowa, n oznacza calkowita N liczbe 2, 3 lub 4, A i B razem z atomem wegla, z którym sa polaczone, tworza pierscien cykloalkilowy o 3—7 ato¬ mach wegla. W zakres wynalazku wchodzi równiez spo¬ sób wytwarzania farmakologicznie dopuszczalnych soli -addycyjnych tych zwiazków z kwasami.Pod okresleniem „nizszy rodnik alkilowy" rozumie sie rodniki alkilowe o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajace 1—6, korzystnie 1—4 atomów wegla, takie jak na przyklad rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy lub izobutylewy itd. Pod okresleniem „nizszy rodnik alkoksylowy" rozumie sie rodniki alkoksylowe o lancuchu prostym lub rozgalezionym o 1—6, korzystnie 1—4 ato¬ mach wegla*, takie jak na przyklad rodnik metoksylowy, etoksylowy, izopropoksylowy itd. Okreslenie „atom chlo¬ rowca", jezeli nie zaznaczono inaczej, oznacza dowolny atom chlorowca, to jest chloru, bromu, jodu lub fluoru.Zasadowe estry wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku tworza z kwasami sole addycyjne. Do wytwarzania takich soli stosuje sie kwasy nieorganiczne, np. kwas solny, siarkowy, azotowy lub fosforowy, albo kwasy organiczne, na przyklad kwas octowy, mlekowy, cytrynowy, maleino¬ wy, winowy lub etylenodwusulfonowy.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja -cenne wlasciwosci farmakologiczne, a miedzy innymi zdolnosc miejscowego znieczulania, przeciwdzialania mi¬ gotaniu i niemiarowosci.Szczególnie cenne wlasciwosci maja nastepujace zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku: ester N-2-hy- droksyetylo-N-cykloheksyloaminy z kwasem 3, 4, 5-trój- metoksybenzoesowym, ester N-3-hydroksypropylo-N-cykloheksyloaminy z kwa¬ sem 3,4-dwumetoksybenzoesowym, ester N-3-hydroksypropylo-N-cykloheksyloaminy z kwa¬ sem 3,4,5-trójmetoksybenzoesowym, 3,4,5-trójmetoksybenzoesanN-2-cyklopentyloaminoetylowy, 2-chloro-5-sulfamoilobenzoesanN-2-cykloheksyloaminoety- lowy, 3-sulfamoilo-4-chlorobenzoesanN-2-cykloheksyloaminoety- lowy, 3-nitro-4-chloro-5-sulfamoilobenzoesan N-2-cykloheksylo- aminoetylowy, 3,5-dwumetoksy-4-hydroksybenzoesan N-2-cykloheksylo- aminoetylowy, 2,4-dwuchlorobenzoesan N-2-cykloheksyloaminoetylowy i sole addycyjne tych zwiazków z kwasami, zwlaszcza chloro¬ wodorki lub dwuchlorowodorki.Ze zwiazków najbardziej zblizonych budowa do zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku znane sa z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2 372 116 estry kwasów p-alkoksybenzoesowych z ami- noetanolem, majace zdolnosc miejscowego znieczulania.W zwiazkach tych podstawnikiem przy atomie azotu jest pierwszorzedowy rodnik alkilowy o 2—7 atomach wegla.Znane sa równiez niektóre zwiazki z grupy estrów kwasu $6 04896 048 n-butoksybenzoesowego [J.A.C.S. 64, 1961, 1962; Botan Gaz. 107, 476 (1946)].Liczne publikacje zajmuja sie estrami kwasu p-ami- nobenzoesowego, przy czym estry kwasu p-aminoben- zoesowego z aminoalkoholami stosowanymi w procesie prowadzonym sposobem wedlug wynalazku sa wymienione w nastepujacych publikacjach: J.A.C.S. 59, 2251, 2280 (1937) 66, 1738, 1747, 1753 (1944); 67, 933 (1945); opi^ sy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2 363 018 2 363 083 i 2 339 914; Arzneimittel-Forschung 17, 1491 (1967).Ostatnio, w opisie patentowym Republiki Federalnej Niemiec DOS nr 1 802 656 opisano substancje, sposród których chlorowodorek 3,4,5-trójmetoksybenzoesanu 3- -(3,3-dwufenylopropyloamino)-propylu zostal jako srodek leczniczy o zdolnosciach rozszerzania naczyn wiencowych omówiony wyczerpujaco [Arzneimitfel-Forschung 21, 1628 (1791)]. Zwiazek ten dziala w pewnej mierze inaczej niz zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, a ba¬ dania przeprowadzone na szczurach i psach wykazaly, ze jest on od tych zwiazków znacznie bardziej toksyczny, zas stosowany w dawkach, powodujacych u psów roz¬ szerzenie naczyn wiencowych wywolywal zaklócenie przy sporzadzaniu elektrokardiogramu i nie mozna go bylo wyplukac z wyodrebnionego nerwu zabiego.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znacze¬ nie, jak równiez addycyjne sole tych zwiazków, wytwarza sie przez reakcje zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym Ac ma wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym A, B i n maja wyzej podane znaczenie.X w powyzszych wzorach oznacza grupe hydroksylowa, atom chlorowca lub grupe o wzorze 4, a Y oznacza grupe hydroksylowa lub O-metal, albo X oznacza grupe O-metal, a Y oznacza atom chlorowca lub grupe sulfonyloksylowa.Otrzymane zasadowe estry przeprowadza sie ewentualnie w sole addycyjne lub z otrzymanych soli addycyjnych uwalnia estry.Prowadzac proces sposobem wedlug wynalazku, kwas karboksylowy lub jego halogenek o ogólnym wzorze 2 poddaje sie reakcji z aminoalkoholem o ogólnym wzorze 3 lub z sola tego zwiazku. Podstawnik X jako atom chlo¬ rowca we wzorze 2 oznacza korzystnie atom chloru. Zwiazek o wzorze 3 mozna równiez wytwarzac in situ. Proces ten przebiega korzystnie, jezeli reakcje z sola aminoalhokolu, zwlaszcza z chlorowcowodorkiem, a najkorzystniej z chlo¬ rowodorkiem, prowadzi sie bez uzycia rozpuszczalnika, utrzymujac mieszanine reakcyjna w stanie stopionym.Reakcje prowadzi sie w temperaturze podwyzszonej, korzystnie w temperaturze 50—130 °C, zwlaszcza 70— 100 °C. Wyosabnianie chlorku kwasowego jest niekiedy zbedne i sól aminoalkoholu dodaje sie bezposrednio do mieszaniny reakcyjnej uzytej do wytwarzania chlorku kwasowego. Mozna tez sól aminoalkoholu o ogólnym wzorze 3 estryfikowac kwasem o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym X oznacza grupe wodorotlenowa. W takim przypadku reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci kwasnego katalizatora. Jako katalizator mozna stosowac zwlaszcza organiczny kwas sulfonowy na przyklad kwas p-tolueno- sulfonowy. Reakcje estryfikacji prowadzi sie korzystnie w obecnosci organicznego rozpuszczalnika, takiego jak na przyklad acetonitryl, chlorowcowane weglowodory lub weglowodory aromatyczne, takie jak benzen, w tempera¬ turze podwyzszonej, korzystnie w temperaturze warzenia mieszaniny reakcyjnej. 40 45 55 60 65 Proces prowadzi sie korzystnie w ten sposób, ze sól aminoalkoholu o ogólnym wzorze 3 wytwarza sie in situ.W tym celu, do roztworu aminoalkoholu o wzorze 3 w obo¬ jetnym rozpuszczalniku organicznym, np. w octanie etylu wprowadza sie gazowy chlorowodór. Halogenek kwasu o ogólnym wzorze 2 mozna dodawac do mieszaniny reak¬ cyjnej przed lub po wytworzeniu soli.Gdy we wzorze 2 X oznacza grupe O-metal, to jest to, korzystnie sól metalu alkalicznego, na przyklad sól sodowa lub potasowa. Metal moze byc tez metalem wielo- wartosciowym, o wartosciowosci n i wówczas z takim atomem metalu zwiazane jest n reszt kwasowych.Jak wyzej wspomniano, zwiazki o ogólnym wzorze 1 w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znacze¬ nie, mozna w razie potrzeby przeprowadzac w addycyjne sole z kwasami, farmakologicznie dopuizczalne. Sole te wytwarza sie sposobem znanym, na przyklad przez reak¬ cje zwiazku o ogólnym wzorze 1 z odpowiednim kwasem, w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika organicznego.Z soli mozna uwalniac zwiazki o wzorze 1 dzialajac alka¬ liami, a sole z kwasami nie nadajace sie do stosowania w lecznictwie mozna przeprowadzac znanymi sposobami w sple farmakologicznie dopuszczalne.Jak wyzej wspomniano, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja miedzy innymi zdolnosci miej¬ scowego znieczulania, przeciwdzialaja migotaniu i niemia- rowosci. Ponizej opisano próby, wykazujace farmakolo¬ giczne wlasciwosci tych zwiazków. 1. Usuwanie niemiarowosci strofantynowej u psów.U psów uspionych za pomoca nembutalu, podanego w ilos¬ ci 25 mg/kg, przez powolne dozylne wstrzykiwanie stro- fantyny w dawce 40—80 mg/kg, zaleznej od wrazliwosci zwierzecia, wywoluje sie zaburzenia rytmu serca. Po wys¬ tapieniu narastajacej czestotliwosci nadmiernych skur¬ czów komorowych zwierzetom wstrzykuje sie dozylnie w wzrastajacych dawkach badane zwiazki i obserwuje ich dzialanie. Za dawke skuteczna uwaza sie taka dawke, przy której po ustaniu dzialania tego zwiazku niemiarowosc wystepuje ponownie. Wyniki podano w tablicy 1, zas pelne nazwy zwiazków oznaczonych w tablicy 1 i w ta¬ blicach 2, 3 i 4 numerami, podano w tablicy 5. 4 Numer badanego zwiazku 1 1 2 2 2 Tablica 1 - Dawka zwiazku kgAg in vivo 2 4 0,5 1 2 Liczba prób 4 4 4 6 Okres zaniku niemiarowos¬ ci strofanty¬ nowej (sekundy) 213 260 145 228 287 2. Usuwanie migotania przedsionkowego i komorowego u kotów. U kotów uspionych za pomoca mieszaniny chlo- ralozy z uretanem w ilosci (60:300) mg/kg podanej do- otrzewnowo podraznia sie prawy przedsionek i prawa ko¬ more serca w ciagu 1 milisekundy za pomoca dwubiegu¬ nowej elektrody srebrnej, pradem o czestotliwosci 20 Hz, stosujac uderzenia pradowe pod katem prostym. Nastepnie mierzy sie progowa wartosc natezenia pradu, tak zwany96 048 próg migotania, niezbedna w celu wywolania migotania przedsionka i komory serca.Badanie zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wjTialazku polega na cym, ze zwiazki te wstrzykuje sie ketom dozylnie i ustala, w jakim stopniu podwyzszaja one próg migotania (British J. PhirmacoL 17, 167 (1961)).Wyniki prób podano w tablicy 2. srodków zapobiegajacych rnigotsnu, badano na wyosobnio¬ nym nerwie kulszowym zab. Jako miare zdolnosci miej¬ scowego znieczulenia przyjmowano dawke badanego zwiaz¬ ku, która powodowala zmniejszenie o 50% amplitudy po-1 tencjalu czynnosciowego, powstajacego przy pobudzeniu nerwu. Wyniki w postaci tej wartosci ED50 podano w ta¬ blicy 4.Tablica 2 Nazwa zwiazku 1 2 Dawka mg/kg i.v. 2 2 4 6 n Pecznienie wlókien w przedsionku Wartosc podstawowa (mA) 0,88 0,55 0,64 0,57 Wartosc zmieniona (mA) 1,02 0,66 0,90 0,89 Odchylenie od wartosci podstawowej % + 16 +20 +41 + 56 Pecznienie wlókien w komorze Wartosc podstawowa 0,88 0,69 0,75 0,98 Wartosc zmieniona 0,97 0,82 0,99 1,46 Odchylenie od wartosci podstawowej . % + 10 + 19 +32 +49 | 3. Wplyw zwiazków na elektrofizjologiczne wlasciwosci lewego lub prawego przedsionka sercowego wyosobnio¬ nego u zajecy. Prawe przedsionki sercowe wyosobnione z zajecy zabitych uderzeniem w kark umieszcza sie w roz¬ tworze Locke'a w temperaturze 32 °C i okresla ich samo¬ rzutna czestotliwosc, zas dla lewych przedsionków okres¬ la sie elektryczny próg, predkosc przewodzenia bodzców i najwieksza czestotliwosc drgan. Próby prowadzi sie me¬ toda L.Szekeres, J.Gy.Papp, Experimental cardiac arrhyt- himias and antiarrhythmic drugs, wyd. Wegierskiej Aka¬ demii Nauk, Budapeszt (1971). Podwyzszenie progu, wystepujace pod wplywem wzrastajacego stezenia ba¬ danych zwiazków wykazuje zmniejszenie pobudliwosci miesnia sercowego, zmniejszenie najwyzszej czestotli¬ wosci drgan, natomiast uwidacznia przedluzenie okresu refrakcji. Wyniki prób podano w tablicach 3A i 3B. 4. Dzialanie miejscowo znieczulajace. Zdolnosc miejs¬ cowego znieczulenia, charakterystyczna dla wiekszosci Tablica 4 Nazwa zwiazku 1 2 Stezenie mg/l 0,1 0,5 0,5 1 2,5 n 2 4 4 6 4 Zmniejszenie potencjalu dzia¬ lania Amplitu¬ dy nerwu isja- szowego % 37 48 83 47 58 79 ED50 (mg/ml) 0,71 0,57 Nazwa zwiazku 1 = 2 = Stezenie (mg/l) n 4 4 4 4 T ablica 3/A Spontaniczna czestotliwosc/Min.Wartosc podstawowa 133 142 137 150 Wartosc zmieniona 121 115 134 120 Odchylenie od wartosci podstawowej % —9 —19 —9 —20 Elektryczne wzbudzenie pecznienia 1 Wartosc podstawowa 0,27 0,20 0,30 0,37 Wartosc zmieniona 0,32 0,21 0,39 0,62 Odchylenie od wartosci podstawowej % + 18 +5 +30 +68 1 Tablica 3/B Nazwa zwiazku 1 2 Stezenie mg/l n 4 *4 4 4 Szybkosc przewodzenia wzbudzajacego Wartosc podstawowa 0,40 0,52 0,39 0,44 Wartosc zmieniona 0,34 0,43 0,32 0,32 Odchylenie od wartosci podstawowej % —15 —17 —18 —27 Maksymalna czestotliwosc napedzajacego/ - /Min.Wartosc podstawowa 319 360 422 308 Wartosc zmieniona 267 280 334 251 Odchylenie od wartosci podstawowej % —16 —22 [ —21 I —18 |7 . Toksycznosc. Ostra toksycznosc zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku-oznaczono na szczu¬ rach o masie ciala 150—200 g. Dawke zwiazku w ilosci 0,2 ml/100 g wstrzykiwano do zyly ogonowej w ciagu naj¬ wyzej 5 sekund. Toksycznosc LD50 oznaczano na pod¬ stawie liczby szczurów, które nie przezyly 24 godzin od chwili dokonania próby. Próby te prowadzone metoda opisana w J. Pharmacol. exp. Ther. 96, 99/1949. Wyniki podano w tablicy 5.Tablica 5 Numer badanego zwiazku 1 1 2 Toksycznosc LD50 mg/kg 28 (22—34) 57 (47—69) | W tablicy 6 podano zestawienie nazw zwiazków wy¬ twarzanych sposobem wedlug wynalazku i ich numery stosowane w tablicach 1—5.Tablica 6 Numer 1 zwiazku 1 2 13 16 17 18 19 22 Nazwa zwiazku chlorowodorek estru N-2-hydroksyetylo-N- -cykloheksyloaminy z kwasem 3,4,5-trój- metoksybenzoesowym chlorowodorek estru N-2-hydroksyetylo-N- -cykloheksyloaminy z kwasem 3,4-dwume- toksybenzoesowym chlorowodorek estru N-2-hydroksyetylo- -N-cykloheptyloaminy z kwasem 3,4,5-trój- metoksybenzoesowym chlorowodorek 3,4,5-trójmetoksybenzoesanu N-2-cyklopentyloaminóetylowego chlorowodorek 2-chloro-5-sulfamoilobenzo- esanu N-2-cykloheksyloaminoetylowego chlorowodorek 3-sulfamoilo-4-chloroben- zoesanu N-2-cykloheksyloaminoetylowego chlorowodorek 3-nitro-4-chloro-5-sulfamoi- lobenzoesanu N-2-cykloheksyloaminoety- lowego chlorowodorek 3,5-dwumetoksy-4-hydro- ksybenzo-esanu N-2-cykloheksyloamino- etylowego chlorowodorek 2,4-dwuchlorobenzoesanu N-2-cyklo-heksyloaminoetylowego Zwiazki o ogólnym wzorze^l, w którym wszystkie sym¬ bole maja wyzej podane znaczenie, jak równiez farmako¬ logicznie dopuszczalne sole tych zwiazków mozna sto¬ sowac w postaci srodków leczniczych, zawierajacych te zwiazki lub ich sole jako substancje czynne i obojetne nietoksyczne, organiczne lub nieorganiczne rozcienczal¬ niki i nosniki, nadajace sie do podawania doustnego lub pozajelitowego.Jako nosnik stosuje sie na przyklad talk, stearynian -magnezu, weglan wapnia, skrobie, wode, glikole polialki- lenowe itp. Srodki te moga miec postac stala, taka jak tabletki, kapsulki lub drazetki, postac pólstala, na przy- ldad mascie, albo ciekla, taka jak roztwory, zawiesiny lub •emulsje. Srodki te moga byc wyjalowione i/lub zawierac substancje pomocnicze, np. dyspergujace, emulgujace lub zwilzajace, a takze inne substancje o wlasciwosciach leczniczych. i 048 8 Przyklad I. 6,92 g chlorku 3,4,5-trójmetoksyben- zoilu i 5,4 g chlorowodorku cykloheksyloaminoetanolu miesza sie na sucho i ogrzewa w -ciagu 1 godziny na lazni wodnej, przy czym wywiazuje sie ^chlorowodór. Po ochlo- dzeniu mieszanine rozciera sie z 25 ml bezwodnego eta¬ nolu i odsacza, otrzymujac 9,9 g chlorowodorku estru N-2-hydroksyetylo-N-cykloheksyloaminy z kwasem 3,4,5- -trójmetoksy-benzoesowym o temperaturze topnienia 203— —208 °C. Produkt przekrystalizowany z bezwodnego eta- nolu topnieje w temperaturze 207—209 °C.Analiza produktu: %C %H %N %C1 obliczono 58,15 7,56 3,75 9,5 znaleziono 57,56 7,63 4,34 9,65 Przyklad II. Mieszanine 2,0 kwasu 3,4,5-trójmetok- sybenzoesowego, 1,8 g chlorowodorku cykloheksyloami¬ noetanolu i 4,0 g kwasu p-toluenosulfonowego w 40 ml benzenu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 12 godzin, po czym chlodzi i wytrzasa najpierw z 15% roztworu weglanu sodowego, a nastepnie z 10% roztworu kwasu solnego. Z roztworu w kwasie sol¬ nym wydzielaja sie krysztaly o barwie bialej, bedace chlo¬ rowodorkiem estru N-2-hydroksyetylc-N-cykloheksyloami- ny z kwasem 3,4,5-trójmetoksybenzoesowym. Produkt topnieje w temperaturze 207—208 °C.Przyklad III. 2,86 g cykloheksyloaminoetanolu roz¬ puszcza sie w 50 ml bezwodnego octanu etylu i przez roz¬ twór przepuszcza gazowy chlorowodór az do otrzymania wartosci pH=l. Do otrzymanego roztworu dodaje sie przez saczek 4,61 g chlorku 3,4,5-trójmetoksybenzoilu i mieszajac utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 8 godzin, po czym chlodzi i odsacza krystaliczny produkt. Otrzymuje sie 6,9 g chlorowodorku estru N-2-hydroksyetylo-N-cykloheksyloaminy z kwasem 3,4,5-trójmetoksybenzoesowym o temperaturze topnie- nia206—208 °C.Przyklad IV. 2,86 g cykloheksyloaminoetanolu i 2,02 g trójetyloaminy ropuszcza sie w 30 ml bezwodnego octanu etylu i do roztworu utrzymywanego w stanie wrze¬ nia wkrapla sie mieszajac rozLWÓr 4,6 g chlorku 3,4,5-trój- metoksybenzoilu w 20 ml bezwodnego octanu etylu, po czym mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 2 godzin i nastepnie chlodzi, od¬ sacza osad i przemywa go octanem etylu. Roztwór w oc¬ tanie etylu nasyca sie gazowym chlorowodorem i utrzy¬ muje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, po czym chlodzi i odsacza krysztaly o barwie bialej. Otrzymuje sie chlorowodorek estru N-2-hydroksy- etylo-N-cykloheksyloaminy z kwasem 3,4,5-trójmetoksy¬ benzoesowym o temperaturze topnienia 208—210°C.Przyklad V. 19,8 g kwasu 3,5-dwumetoksy-4-hy- droksybenzoesowego zalewa sie 80 ml benzenu i dodaje 12,0 g chlorku tionylu i 5 kropel pirydyny. Mieszanine ogrzewa sie na lazni wodnej w temperaturze 80 °C az do 5i ustania wydzielania sie gazu, po czym chlodzi, dodaje 17,7 g chlorowodorku cykloheksyloaminoetanolu i utrzy¬ muje w stanie wrzenia na lazni wodnej az do ustania wy¬ dzielania sie gazu. Mieszanine chlodzi sie, odsacza krys¬ taliczny produkt i odbarwiajac weglem aktywowanym 60 przekrystalizowuje go z bezwodnego etanolu. Otrzymuje sie chlorowodorek 3,5-dwumetoksy-4-hydroksybenzoesanu N- -2-cykloheksyloaminoetylu o temperaturze topnienia 211°C.Przyklad VI. 2,12 g kwasu 3,4,5-trójmetoksyben- zoesowego zalewa sie 10 ml toluenu, dodaje 1,19 g chlorku 65 tionylu i mieszanine utrzymuje w stanie wrzenia az doM 048 ustania wydzielania sie gazów. Otrzymany roztwór, do^ daje sie do zawiesiny 1,8 g chlorowodorku cykloheksylo- aminoetanolu w 3 ml toluenu i utrzymuje w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna az do ustania wydzielania sie gazu. Nastepnie roztwór chlodzi sie, odsacza, przemywa bezwodnym etanolem i odbarwiajac weglem aktywowa¬ nym przekrystalizowuje z 96% etanolu. Otrzymuje sie chlorowodorek estru N-2-hydroksyetylo-N-cykloheksylo- aminy z kwasem 3,4,5-trójmetoksy-benzoesowym, o tem¬ peraturze topnienia 210 °C.Przyklad VII.. 6,5 g chlorku 2-chloro-5-sulfamoilo- benzoilu i 4,4 g chlorowodorku cykloheksyloaminoeta- nolu w 50 m\ bezwodnego octanu etylu utrzymuje sie w stanie Wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym odpa¬ rowuje i pozostalosc przekrystalizowuje z metanolu, od¬ barwiajac weglem aktywowanym. Otrzymuje sie chloro¬ wodorek 2-chloro-5-sulfamoilobenzoesanu N-2-cyklohek- syloaminoetylu o temperaturze topnienia 216 °C.Przyklad VIII. 1,7 g soli sodowej kwasu 3,4,5- -trójmetoksybenzoesowego, 1,45 g chlorowodorku N-2- -chloroetylo-N-cykloheksyloarniny i kilku krysztalów jodku sodowego traktuje sie 30 ml dwumetyloformamidu i o- grzewa na lazni wodnej w ciagu 24 godzin, po czym chlodzi, odsacza krysztaly i przesacz odparowuje. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z 96% etanolu, odbarwiajac weglem aktywowanym. Otrzymuje sie chlorowodorek estru N- jo -2-hydroksyetylo-N-cykloheksyloaminy z kwasem 3,4,5- -trójmetoksybenzoesowym o temperaturze topnienia 208— —210°C.Przyklad IX. Do roztworu 0,8 % N,N'-karbonylo- dwuimidazolu w 20 ml bezwodnego czterowodorofuranu wkrapla sie chlodzac roztwór 1,05 g kwasu 3,4,5-trójme- toksybenzoesowego w 20 ml bezwodnego czterowodoro¬ furanu, po czym miesza sie w ciagu 30 minut w tempear- turze pokojowej, w ciagu 45 minut w temperaturze 50°C i nastepnie odparowuje. Do oleistej pozostalosci dodaje sie 0,8 g chlorowodorku cykloheksyloaminoetanolu i 20 ml bezwodnego toluenu i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym chlodzi i odsacza wytworzony krysta¬ liczny produkt. Produkt ten przekrystalizowuje sie z eta¬ nolu, odbarwiajac weglem aktywowanym i otrzymuje sie chlorowodorek estru N-2-hydroksyetylo-N-cykloheksylo- aminy z kwasem 3,4,5-trójmetoksybenzoesowego o tem¬ peraturze topnienia 208—210°C.Sposobami analogicznymi do opisanych w powyzszych przykladach wytwarza sie zwiazki o wzorze 1 podane w tablicy 7. Wyniki analizy tych zwiazków podano w ta¬ blicy 8.Zawartosc siarki w zwiazku nr 11 wynosi: obliczona — 7,25, znaleziona — 7,38.Zawartosc chloru podana w tablicy 8 dla zwiazków 9, 11 i 14 oznacza calkowita zawartosc tego pierwiastka.Numer zwiazku 1 3 4 . 5 8 9 11 12 14 Tal Ac 3,4,5-trójmetoksybenzoil 3,4-dwumetoksybenzoil 3,4,5-trójmetoksybenzoil 3,4,5-trójmetoksybenzoil 3,4,5-trójmetoksybenzoil 2-chloro-N-sulfamoilobenzoil 3-sulfamoilo-4-chlorobenzoil 3-nitro-4-chloro-5-sulfamoilobenzoil 3,5-dwumetoksy-4-hydroksybenzoil 2,4-dwuchlorobenzoil tlica n 2 3 3 2 2 2 2 2 2 2 7 A B cykloheksyl cykloheksyl cykloheksyl cykloheptyl cyklopentyl cykloheksyl cykloheksyl cykloheksyl cykloheksyl cykloheksyl Sposób wedlug przykladu I VI VI VI VI VIII VII VII VII II Temperatu¬ ra topnienia zwiazku °C 209—211 176—178 173—174 176—180 166 216 259 250 211 209 Tablica 8 Numer zwiaz¬ ku 1 3 4 8 9 11 12 14 Obliczono 58,15 60,4 58,03 58,79 56,85 45,33 45,34 56,84 51,08 C Znaleziono 57,56 60,9 59,5 58,26 55,96 45,2 45,91 ' 57,05 51,91 Zawartosc procentowa H Obliczono 7,56 7,98 7,79 7,79 7,29 ,58 ,58 7,29 ,71 Znaleziono 7,65 8,01 7,79 7,9 7,27 ,5 ,64 XX 7,15 ,80 N Obliczono 3,75 3,92 3,61 3,61 3,9 7,05 7,05 9,50 3,9 3,97 Znaleziono 4,34 4,04 3,64 3,31 4,07 7,09 7,22 9,56 4,26 3,95 C1 1 Obliczono 9,5 9,91 *9,14 9,14 9,87 17,85 8,92 16,03 9,87 ,16 Znaleziono 9,65 9,88 8,91 8,9 9,62 «, 17,88 8,36 16,47 9,79 ,5596 048 * 11 PL
Claims (11)
- Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych, zasadowych estrów o ogólnym wzorze 1, w którym Ac oznacza grupe ben- zoilowa podstawiona co najmniej 2 atomami chlorowca, nizszym rodnikiem alkilowym, nizszym rodnikiem alkoksy- lowym, grupa hydroksylowa, grupa nitrowa i/lub grupa sulfamoilowa, n oznacza calkowita liczbe 2, 3 lub 4, A i B razem z atomem wegla, z którym sa polaczone, tworza pier¬ scien cykloalkilowy o 3—7 itomach wegla, ewentualnie w postaci farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Ac ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym A, B i n maja wyzej podane znaczenie, X w powyzszych wzorach ozna¬ cza grupe hydroksylowa, atom chlorowca lub grupe o wzo¬ rze 4, a Y oznacza grupe hydroksylowa lub 0-metal, albo X oznacza grupe 0-metal, a Y oznacza atom chlorowca lub grupe sulfonyloksylowa, po czym otrzymany zasadowy ester o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie przeprowa¬ dza sie w sól lub z otrzymanej soli uwalnia ester.
- 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze chlo¬ rek kwasu o ogólnym wzorze 2 poddaje sie reakcji z sola aminoalkoholu o ogólnym wzorze 3.
- 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze reak¬ cje prowadzi sie w temperaturze 50—130°C, korzystnie w temperaturze 70—100°C.
- 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze chlo- 12 10 15 20 rek kwasu o ogólnym wzorze 2 poddaje sie reakcji z sola aminoalkoholu o ogólnym wzorze 3 w srodowisku orga¬ nicznego rozpuszczalnika, w temperaturze wrzenia mie¬ szaniny reakcyjnej.
- 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze chlo¬ rek kwasu o ogólnym wzorze 2 bez wyosabniania go z mie¬ szaniny reakcyjnej poddaje sie reakcji z sola aminoalko¬ holu o ogólnym wzorze 3 w srodowisku organicznego rozpuszczalnika.
- 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze sto¬ suje sie sól aminoalkoholu o ogólnym wzorze 3 wytwo¬ rzona in situ w mieszaninie reakcyjnej.
- 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reak¬ cje chlorku kwasowego o ogólnym wzorze 2 z aminoal- koholem o ogólnym wzorze 3, w srodowisku organicz¬ nego rozpuszczalnika, prowadzi sie stosujac dodatek kwa¬ su, korzystnie przepuszczajac przez mieszanine reakcyj¬ na gazowy chlorowodór.
- 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza grupe hydro¬ ksylowa, estryfikuje sie za pomoca soli aminoalkoholu o ogólnym wzorze 3 w obecnosci mocnego kwasu.
- 9. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze jako mocny kwas stosuje sie kwas. sulfonowy.
- 10. Sposób wedlug zastrz. 8 albo 9, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w organicznym rozpuszczalniku, w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
- 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w organicznym rozpuszczalniku. A Ac-0-(CH2)n-NH-CH B Wzór Ac-X Wzór A' Y-(CH9)n-NH-CH ln | B Wzór 3 -n; r :N Wzór U LZG Z-d 3 Kam. 1669-77 maki. 1(6+20 egz. Cena 45 zt PL
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL16219973A PL96048B1 (pl) | 1973-04-28 | 1973-04-28 | Sposob wytwarzania nowych,zasadowych estrow |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL16219973A PL96048B1 (pl) | 1973-04-28 | 1973-04-28 | Sposob wytwarzania nowych,zasadowych estrow |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL96048B1 true PL96048B1 (pl) | 1977-11-30 |
Family
ID=19962407
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL16219973A PL96048B1 (pl) | 1973-04-28 | 1973-04-28 | Sposob wytwarzania nowych,zasadowych estrow |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL96048B1 (pl) |
-
1973
- 1973-04-28 PL PL16219973A patent/PL96048B1/pl unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69205327T2 (de) | Harnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Medikamente. | |
| DE69835877T2 (de) | Trizyklische verbindungen | |
| DE2527937C2 (de) | Carbostyrilderivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie pharmazeutische Mittel, welche diese enthalten | |
| PL110654B1 (en) | Method of producing new ethers of hydroxy-benzodiheterocyclic compounds | |
| JPS5877867A (ja) | ピリダジンのアミノ誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする中枢神経系賦活剤 | |
| JPS60120872A (ja) | 新規なヘテロ環状化合物及び強心剤 | |
| JP2502343B2 (ja) | 薬学的に活性な置換ベンズアミド | |
| US4334067A (en) | Flavan compounds and acid addition salts thereof | |
| US3272827A (en) | Alpha-phenyl-beta-(2-furyl propionitrile compounds and a process of making same | |
| DD280965A5 (de) | Verfahren zur herstellung von antiarrhythmisch wirkenden mitteln | |
| PL121492B1 (en) | Process for preparing novel salts of bis-tetrahydroisoquinolinium-alkyl m-or p-phenylene-dialkanocarboxylatessilanov bis-tetragidroizokhinolino-alkilovykh solejj | |
| US4235906A (en) | Bis-isoquinolinium compounds, compositions and methods of use | |
| US5070094A (en) | N-benzyltropaneamides | |
| PL96048B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych,zasadowych estrow | |
| US3334106A (en) | N(aryl)n(hydrocarbyl)-omega-(4-phenyl-4-piperidinocarbonylheteroamine) alkanoamide | |
| EP0285323B1 (en) | Antiarrhythmic agents | |
| US3979397A (en) | Pharmaceutically effective novel 3,4-dihydro-1,2- and 1,3-thiozolo [4,3a] is | |
| EP1685098B1 (de) | Ortho-substituierte pentafluorsulfanyl-benzole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung ais wertvolle synthese-zwischenstufen | |
| US4010193A (en) | Basic ester | |
| PL140094B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 8-alkoxycarbonylamino-4-aryl-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline | |
| CA1125287A (en) | Bis isoquinolinium compositions and methods of use | |
| US3988371A (en) | Meta-[2-(benzylamino)-ethyl] benzoic acid amides | |
| DE2162563C3 (de) | l-(3',4'3'-Trimethoxybenzyl)-6-hydroxy-l,23,4-tetrahydroisochinoun | |
| US4076712A (en) | Derivatives of pyrazolo[1,5-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-9(4H)-one | |
| US4163786A (en) | Thiazoloisoquinolines with coronary and respiratory effects |