PL96046B1 - Sposob wytwarzania nowych tiaprostaglandyn - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych tiaiprostagHandyn o ogólnylm wzorze 1, w którym R oznacza wodór, równowaznik za¬ sady, albo alki! zawierajacy co najwyzej 12 ato¬ mów wegla cykloalkil—CmH2m, który w pierscie¬ niu zawiera 3—7 aitomów wegla, a m oznacza li¬ czbe calkowita 0—4 lub R oznakaza reszte Ph— —CnH2n, w której Ph oznacza fenyl, a n oznacza liczbe calkowita od 1 do 4 lub oznacza fenyl, A jest reszta etylenowa lub etynylenowa, reszta Ri oznacza wodór lub nizszy alMl o co najwyzej 4 atomach wegla, R2 oznacza altom wodoru, R3 oznacza alkil o 00 najwyzej 12 atomach wegla, cykloalkil —CmH2m, którego pierscien zawiera 3—7 atomów wegla, m oznaicza liczbe calkowita 0—4 lub oznacza reszte o wzorze Ph—CnH2n, w którym Ph oznlaicza fenyl n oznacza liczbe calko¬ wita 1—4 a x oznacza liczbe calkowita od 0—2.Reszta alifatyczna R lub R3 oznacza zwlaszcza nizszy alkil, na przyklad metyl, etyl, m-propyi lub izopropyl, butyl, pentyl, heksyl lub heptyl, iprzy czym podstawniki Ri i R2 oznaczaja reszty za¬ wierajace co najwyzej 4 atomy wegla.Wyrazenie „nizszy" w wymienionych wyzej i w dalszym tekscie resztach lub zwiazkach orga¬ nicznych oznacza takie reszty lub zwiazki, które zawieraja 00 najwyzej 7, a zwlaszcza 4 atomy wegla.Symbol R3 oznacza takze wyzsze reszty alkilo¬ we, zwlaszcza zawierajace 8—1!2 atomów wegla, na przyklad n- lub izo-dktyl, -nonyl, ^decyl, -un- decyl lub -dodetcyl. Wymiienione reszty cykloalki- lowe CmH2m, Rj i R3 sa na przyklad cyklopro- pylem, cyklobutylem, cyklopentylem lub cyklohek- sylem, cyklopropylometylem, cyklobutylometyleim, 1- lub 2^cyklopentyloetylem.Zwiazki wedlug wynalazku wykazuja icenne wla¬ sciwosci prostaglaindynopochodne, a zwlaszcza dzialanie powodujace skurcz miesni gladkich oraz dzialanie przeciwastmatyiczne. Te wlasciwosci far¬ makologiczne mozna wykryc in viitro lub in. vivo w doswiadczeniach na zwierzetach jako obiektach doswiaidozalnych, zwlaszcza na ssiakaich, takich jak myszy, szczury, swinki morskie lub psy, albo na ich oddzielonych organach. Próby in vitro prze¬ prowadza sie z jelitem kretym swinek morskich w standaryzowanej kapieli organu, na przyklad w fizjoiogliiaznym roztworze soli. Zwiazki wedlug wynalazku powoduja w wymienionych roztworach skurcz wyizolowanego jelita kretego az do ste¬ zen ponizej 10-^molowych. Jako pozytywne sub¬ stancje porównawcze stosuje sie chlorowodorek hi¬ staminy i prostaglandyne Ef. Zwykle doswiadcze¬ nia obejmuja takze badania kontrolne na efekty osrodka i efekty buforowe.Dzialanie przeciiwastmatyczne ustala sie na psach, które z natury sa wrazliwe na antygeny Asicaris. Zmetnione antygeny wywoluja po inha¬ lacji objaw podobny do astmy. Zwiazki wedlug wynalazku zazywa sie dozylnie 30—60 ratailt po 96 0463 96046 4 podzialaniu antygenem, a skutecznosc ustala sie przez zmiane czestosci oddychania oraz oporu przeplywu przez drogi oddechowe. Ponadto na szczurach lub chomikach kontroluje sie dzialanie przeciwrozrodcze.Zwiazki wedlug wynalazku podaje sie podskór¬ nie na przyklad brzemiennym chomikom, na przy¬ klad w dawce 2,5—10 mg, jednorazowo w piatym dniu brzemiennosci, a nastepnie w jedenastym dniu bada sie ich macice wedlug miejsc ianplan- tacji i przezytych embrionów. Mozna takze sto¬ nowac mniejsze dawki do stosowania dozylnego lub domaoicznego, albo wieksze ilosci do stoso¬ wania doustnego, na przyklad na samoistnlie nad- cisnieniowych szczurach. Cisnienie krwi tych osta¬ tnich kontroluje sie przy pomocy zwyklych przy¬ rzadów i obniza sie ono pod dzialaniem nowych zwiazków. Wobec tego zwiazki wedlug wynalazku «mozna stosowac,;dojelitowo lub pozajelitowe, na .przyklad przez inhalacje zmetnionych roztworów wodnych, albo doustnie, podskórnie, dozylnie, do¬ miesniowo lub domacicznie, w zakresie dawek x znanych dla prostaglandyn naturalnych.Zgodnie z uzyskanymi wynikami doswiadczen nowe zwiazki sa cennymi srodkami przeciwasitma- tycznymi, obnizajacymi cisnienie i luteolitycznymi, jak rdwniez srodkami poronnymi, i mozna je za¬ tem wykorzystywac przy leczeniu lub kontroli nadcisnienia, a zwlaszcza plodnosci. Produkty otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna ponadto wykorzystywac jako produkty posrednie przy wytwarzaniu innych cennych, a zwlaszcza farmakologicznie czynnych zwiazków..Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie rów¬ niez sole a zwlaszcza takie o wzorze 1, w którym R oznacza metal alkaliczny lub równowaznik me¬ talu ziem alkalicznych, grupe amoniowa, nlizsza grupe jedno-, dwu- lub trójalkiloamoniowa albo nizsza grupe jedno-, dwu- lub trójhydroksyalkilo- amoniowa.Przedmiotem wynalazku sa zwlaszcza te zwiazki ZaAa-

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe ii. Sposób wytwarzania nowych tiaprostaglandyn o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza wodór, równowaznik zasady albo alkSl zawierajacy co najwyzej 12 atomów wegla, cyWoalkaJi —CmHjm, « który w' pierscieniu zawiera 3—T atomów wegja, a m oznacza liczbe calkowita od 0 do 4, lub oznacza reszte Ph-CnHgn, w której Ph oznacza fenyl, a n oznacza liczbe calkowita od 1 do 4, ltfb oznacza fenyl, A jest ugrupowaniem etylenowym 50 lub etenylenowym, reszta Ri oznacza wodór lub nizszy alkil, o co najwyzej 4 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza alkil o co naj¬ wyzej 12 atomach wegla, cykloalkil CmH2m, którego pierscien zawiera 3—7 atomów wegla, m oznacza 55 liczbe calkowita od 0 do 4 lub oznacza reszte o wzorze Ph-CnH2n, w którym Ph oznacza fenyl, n oz¬ nacza liczbe calkowita od 1 do 4, a x oznacza liczbe calkowita od 1 do 4, a x oznacza liczbe calkowita od 0 do 2, znamienny tym, ze w 3-keto zwiazku 60 o wzorze ogólnym 3, w którym Rj, R$, A, x maja wyze] podane znaczenie, albo w jego solach, ni¬ skich estrach alkilowych lub nitrylach lub w ete¬ rach tych zwiazków 4-hydroksylowych redukuje sie grupe ketonowa do grupy hydroksylowej i 05 otrzymana pochodna hydroksylowa hydroildzuje sie25 96046 26 w srodowisku zasadowym lub kwasnym, lub otrzy¬ many nitryl hydrolizuje sie w srodowisku silnie zasadowym,* albo otrzymane estry lub sole hy¬ drolizuje sie, i/lub ewentualnie otrzymana" mie¬ szanine izomerów lub racematów rozdziela sie na poszczególne izomery lub racematy, i/lub, ewen¬ tualnie otrzymane racematy rozdzielia sie na anty¬ pody optyczne. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie za pomoca wodorków pro¬ stych, kompleksowych wodorków metali lekkich, lub nizszych alkoksydów glinowych. 3. Sposób wytwarzania nowych tiaprostaglandyn o wzorze 1, w którym R oznacza alkil, zawierajacy co najwyzej 12 atomów wegla, cykloalkil ^CmH2ml którego pierscien zawiera 3—7 atomów wegla, a m oznacza liczbe calkowita o wartosci 0—4, lub grupe Ph-CnH2n, gdzie Ph oznacza fenyl, a n oznacza liczbe calkowita o wartosci 1—4, lub oznacza fenyl, A oznacza ugrupowanie etylenowe lub etenylenowe, reszta Ri oznacza atom wodoru lub niski alkil, zawierajacy co najwyzej 12 atomów wegla, cykloalkil —CmH2m, w którym pierscien zawiera 3—7 atomów wegla, a m oznacza liczbe calkowita o wartosci 0—4, lub grupe o wzorze Ph-CnH2n, w którym Ph oznacza fenyl, n oznacza liczbe calkowita o wartosci 1—4, a x oznacza liczbe calkowita o wartosci 0—2, znamienny tym, ze w 3-keto zwiazku o wzorze 3, w którym Ri, R3, A, x maja wyzej podane znaczenie lub w eterach tego zwiazku 4-hydroksylowego, redukuje sie grupe ketonowa do grupy hydroksylowej i otrzymana pochodna hydroksylowa hydrolizuje sie w srodowisku kwasnym i otrzymane kwasy prze¬ prowadza sie^ w ich estry dzialajac odpowiednim zwiazkiem dwuazowym. HO4 1 3 CH=C-C-0H X\7 R1 VR3 (P)x CHr A-(CH2)3-C00R mor i H HO HO-t—f-»C = C -C.-Rg V\ H ''R5 (0), XCH2-A-(CH2)3-C00R, Wzor 2 ^CH-0 ^S-\ R, R3 (0\ CH2-A-(CH2)3-C00H Wzor 396046 CCH-(CHz)p-R4+ (X^P=CH-C00R —- HC-C00R Schemat 1 HC-(CH^" R4 Wzór 4 4 + V-S-CH-C0OR -0=i—pCOOR SchematZ S ' (CH,L— R„ Wzór 5 V "P T- 5 + NaBH4 --HO-i—f-COOR Schemat 3 Wzór ^\CH2)p-R4 :zór 6 v c Y 4 6+Q -ThpO-.—.-COOR Schemat f S^(CH2)p-R4 Wzor 7 r 7 + Li AIH4 ——- ThpO -,—..... CH20H Schemat 5 ^S g (CH2)"p"R4 ^ 8-H2- -ThpO^—.-CH0 ^ ChL- R4 Schemat 6 Wzór S T-n-CH-C-C-0 V\ R, R, 9 + (X3)P=C-C = 0 —- ThpO- Schemat 7 hfzOr 10 2 *4 HC - CHO 0CH-CH2-R4+(X)3P = CH-CH0 — HC~CH2-R4 SchematS Wzór 11* 96046 R. CH.-CHÓ I * +V-S-CH2-R5- Schemat 9 CH-S-CH-CH2-R4 Wzór 12 R. CH2-CH C-C=0 12+(x)3P=C-C=0-^CH2-S-CH-CHrR4 Ri R3 Wzor 13 x1 n3 Schemat 10 13 + 2H0-(CH2)i:0H u© r0_C A 14 + 2H20 Schemat 11 W® Schemat 12 HO CH=C!-{ —CH-C-0- L0 CH2-5-CH-CH2-R4 Wzór 14 •CH=C - C=C Ri R3 CH2-R4 Wzór 15 R4=CH(0C2H p=0 2 "5/2 U© 16 —2 - H0- + R3 CK/Cl Sctjemat 13 ThpO CH20-CIV-R3 R„ CH20CW-R3 Wzór 16 Schemat 14 Wzór 17 17-(C6H5)3P=CH5-C6H5- H0- Schemat 15 0He 18+ Uh HO •CH20CW-R3 S^CH=CH-$-C6H5 Wzor 18 Schema t 16 yCH20H 3^CH=CH-S-C6H5 Wzór 1996046 13 +(j) ThpO-r-y• CH20Thp 20 +Ti - Lub Ha (li)- *ii —- ThpO-,—,---CH20Thp Schemat18 KS^ CH2-CH0 Wzor 21 21t(X3)P = Chl-(CH2)3-Z—-ThpO-r—|».CH20Thp V"CH2-CH Schemat i9 ^ 2 V"2'3*- Wzór 22 H© 22 — HO-i—i---CH20H ^CHfCH=CH(CH2)^-Z Schemat 20 Wzór 23 poci 23 + r X—- HOn—i-ch,oco--CIVno, °2N ^ . k5ACH2-CH=CH-(CH2)3-Z Schemat 21 wzor 24 24+, ^

2.0H9 8^RrCH-CH-(CHj,-Z Schemat 22 H0n r-CHrOH CH2-CN 5^ CH2-CN + (CH3)2C(0CH3)2 V Wzór25 Wzór 26 Schemat 23§6046 26+m-Cl-C6H4C03H • Schemat 24 Wzór 27 /CHrCH0 27+(c4H9\AlH + H20 Oj50* Schemat 25 wZór 28 28+(x);p=ch(ch2)3-cooh—-^ijso2 Schemat 26 x Wzór 29 29 H%R0H 23 Schemat 27 H0ln-.C-C-CH-(CH2VCH3 W, H OH (CH2)rCN Wzór 30 HO-p-i-C-C-CH-^fCH, V\ H OH (CH2)rC00H Wzór 31 CM3-(CH2)7C0-CH=CH-CH2- CH-(CH2)g CN 2A^ v"' v"1 ^"2 |" V"'2'6 C2H50)2CH-CH^S Wzór 32 HO ... |—... c =C -CH-(CH2V CH3 ^sA H ÓH CH2)6- COOH Wzór 33'96046 ¦SO-p-i-C^-CH-^-CH, . V\ H OH N5' / x fCH o oK Wzór 34 z6 C0°CH3 0=i—[—C00C2H5 ^(CH^-CN Wzór 35 HO C0OC2H5 CH2)6-CN Wzór 36 O^K C00C2H5 CH2)6- CN Wzor 3796046 °^0^—| • • • CH2- OH ^ (CH2)6-CN Wzór 38 r°Y0^—t--ch2-oh ^ (CH2)6-C00Ch3 Wzor 39 /C (CH2\-C00CH, O O Wzor 40 H HO C-C-CH-(CH2i-CH, (CH2)6-C00CH3 Wzor 4196046 H0- K •C=C-CfHCH i i ' \--'2/3 v5^\ H OH 0X X0 (CH2)6~C00CH Wzor 4Z HO o o CH2)2-CH(CH2)4-CH3 OH CH2j6-C00H Wzór 43 CH 2/2 CH 2'3 Wzór 44 Wzór 45 ™zh - Wzór 46 HO 0, H CH, C=C-CH-C-(CH2)3-CH, H OH CH, CHjjg-COOCHj Wzór 47 H0- H i CH 3 C=C-CH-C-(CHA-CH, II | V Z/i 3 H OH CH3 XH2-C = C-(CH2)3-C00CH3 H H Wzór 48 HO- W C=C-CH- CHA-CH '2/4 OH CH2)6- COOH Wzór 49 DN-3, zam. 41/78 Cena 45 zl PL