PL95696B1 - Sposob wytwarzania pochodnych alkilenodwuaminy - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych alkilenodwuaminy o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe arylowa lub cyklo- alkilowa, przy czym grupy te moga zawierac jeden lub wiecej jednakowych lub róznych podstawni¬ ków, takich jak atom chlorowca, nizszy rodnik al¬ kilowy lub alkoksylowy, rodnik arylowy, aryloksy- lowy, aralkilowy lub aralkoksylowy zawierajacy nie wiecej niz 10 atomów wegla, rodnik mono- i dwualkiloaminowy oraz aryloaminowy zawieraja¬ cy nie wiecej niz 6 atomów wegla, Z oznacza atom tlenu lub siarki, n oznacza liczbe calkowita 2—6, a Ri oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alki¬ lowy, oraz ich soli addycyjnych z dopuszczalnymi farmakologicznie kwasami nieorganicznymi i orga¬ nicznymi. Pochodne te sa to zwiazki czesciowo no¬ we nie opisane dotad w literaturze. Wykazuja one cenne dzialanie farmakologiczne i moga znalezc za¬ stosowanie w leczeniu niektórych zaburzen ukladu krazenia.Znany z polskiego opisu patentowego nr 53677 sposób wytwarzania pochodnych etylenodwuaminy w postaci zasad polega na reakcji odpowiedniego epoksyalkanu z jednopodstawiona lub niepodsta- wiona przy azocie etylenodwuamina. Sposób ten pozwala na otrzymanie pochodnych etylenodwua¬ miny z wydajnoscia nie wieksza niz okolo 50%, przy czym powstaja produkty silnie zanieczysz¬ czone. Podobny sposób otrzymywania tych zwiaz- ków opisany jest w opisie patentowym NRD nr 70890.Stwierdzono, ze pochodne alkilenodwuaminy o wysokiej czystosci mozna otrzymac z wydajno¬ scia powyzej 70% stosujac jako produkty wyjscio¬ we zamiast bardzo reaktywnego epoksyalkanu, którego uzycie powoduje nie skontrolowane pow¬ stawanie znacznej ilosci produktów ubocznych, in¬ ne latwo dostepne zwiazki, które w warunkach reakcji okazaly sie znacznie trwalsze.Sposobem wedlug wynalazku 2-hydroksy-amino- propan o wzorze ogólnym 2, w którym R, Ri i Z maja podane wyzej znaczenie, poddaje sie reakcji z chlorowcoalkanem o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rym n ma podane wyzej znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, po czym zwiazek o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R, Z i n maja podane wyzej znaczenie, a Ri oznacza atom wodoru ewentualnie alkiluje sie w znany sposób.Reakcje 2-hydroksy-aminopropanu o wzorze ogól¬ nym 2, w którym R, Ri i Z maja podane wyzej znaczenie z chlorowcoalkanem o wzorze ogólnym 3, w którym n ma podane wyzej znaczenie, a X ozna¬ cza atom chlorowca prowadzi sie w srodowisku obojetnego dla reakcji rozpuszczalnika organicz¬ nego, takiego jak etanol, lub bez rozpuszczalnika, w temperaturze podwyzszonej, korzystnie w tempe¬ raturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej i korzyst¬ nie w obecnosci akceptora chlorowcowodoru lub w nadmiarze stosowanej w reakcji aminy o wzorze 2. 95 69695 696 ' " 4 calkowicie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cis¬ nieniem i dalej postepowano jak w przykladzie II.Po oddestylowaniu chloroformu pozostala surowa zasade rozpuszczono w alkoholu etylowym i pro- B dukt wydzielono w postaci chlorowodorku przez zadanie eterem etylowym wysyconym gazowym chlorowodorem. Otrzymano dwuchlorowodorek N,N'-dwu-(-2-hydroksy-3-fenoksypropylo)-propyle- nodwuaminy o temperaturze topnienia 250—252 °C.W analogiczny sposób otrzymano dwuchlorowodo¬ rek N,N'-dwu[3-(p-metoksy)-2-hydroksypropylo]- -propylenodwumiany o temperaturze topnienia 260—262 °C.Przyklad IV. 5,85 g l-metyloamino-2-hydrok- sy-3-(p-metoksyfenoksy)-propanu i 2,25 g 1,2-dwu- bromoetanu w 10 ml toluenu ogrzewano w tempe¬ raturze wrzenia przez 3 godziny. W czasie ogrze¬ wania wydzielila sie z roztworu oleista warstwa produktu. Po oziebieniu mieszaniny zdekantowano rozpuszczalnik, pozostalosc zadano 20 ml 15% tol- tworu wodnego wodorotlenku sodowego i ekstra¬ howano 40 ml chloroformu.Warstwe chloroformowa przemyto 2X15 ml wo- ._ dy, osuszono bezwodnym siarczanem sodowym i od- destylowano rozpuszczalnik. Surowy produkt oczy¬ szczono przez krystalizacje z alkoholu etylowego i otrzymano N,N1-dwu-[2-(hydroksy-3-/p-metoksy- fenoksyJ-propylol-N^-dwumetyloetylenodwuamine o temperaturze topnienia 105,5—107 °C.Przyklad V. 3,6 g surowej N,N'-dwu-(2-hy- droksy-3-fenoksypropylo)-etylenodwuaminy, otrzy¬ manej wedlug przykladu I, 62 g stezonego kwasu mrówkowego i 2,5 g 35% roztworu formaliny ogrze- wano w temperaturze wrzenia przez 10 godzin.Z mieszaniny oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc ogrzewano z 5 ml 25% wodnego roztworu wodorotlenku sodo¬ wego w temperaturze wrzenia przez 1 godzine, pro- 40 dukt ekstrahowano chloroformem a nastepnie po osuszeniu ekstraktu bezwodnym siarczanem magne¬ zowym oddestylowano rozpuszczalnik do sucha.Produkt wydzielono w postaci dwuchlorowodor- ku. Otrzymano dwuchlorowodorek N,N'-dwu-(2- 45 -hydroksy-3-fenoksypropylo)-N,N'-dwumetyloetyle- nodwuaminy o temperaturze topnienia 190—192 °C, identyczny z produktem otrzymanym wedlug przy¬ kladu II. 3 Jako akceptor chlorowcowodoru stosuje sie moc¬ na zasade organiczna, taka jak trójetyloamina lub zwiazek nieorganiczny o charakterze zasadowym, taki jak wodorotlenek metalu alkalicznego lub sól tego metalu ze slabym kwasem nieorganicznym lub organicznym.Reakcje alkilowania prowadzi sie w temperatu¬ rze podwyzszonej za pomoca znanych srodków al¬ kilujacych, takich jak aldehyd mrówkowy w obec¬ nosci kwasu mrówkowego lub halogenki alkilowe.Podane nizej przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. 5,02 g l-amino-2-hydroksy-3-fe- noksypropanu w 30 ml alkoholu n-butylowego og¬ rzewano do temperatury 100 °C i w tej temperatu¬ rze wkroplono 2,25 g 1,2-dwubromoetanu w 10 ml alkoholu n-butyioWego. Mieszanine ogrzewano w temperaturze ioD—110°C przez 3 godziny a nastep¬ nie oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszo¬ nym BMnWfiiettv. * Pozostalosc zadano 20 ml 15% ro^iofit 'wodnGgo^ wodorotlenku sodowego, a na¬ stepnie ekstrahowano 40 ml chloroformu.Ekstrat przemyto 2X20 ml wody i suszono bez¬ wodnym weglanem sodowym a po oddestylowaniu chloroformu pozostala surowa zasade zadano 1 n roztworem wodnym kwasu solnego, ogrzano do roz¬ puszczenia osadu i po oziebieniu odsaczono pro¬ dukt. Otrzymano dwuchlorowodorek N,N'-dwu-(2- -hydroksy-3-fenoksypropylo)-etylenodwuaminy o temperaturze topnienia 225 °C z wydajnoscia 72%.W podany wyzej sposób otrzymano nastepujace zwiazki: Njtf-dwu [3-(fenylotio)-2-hydroksypropylo] -etyle- no-dwuamine o temperaturze topnienia 173—175 °C; dwuchlorowodorek N,N'-dwu [3-(o-etoksyfenoksy)- -2-hydroksypropylo]-etylenodwuaminy o tempera¬ turze topnienia 204—206 °C; dwuchlorowodorek NjN^-dwu[3-(p-metylofenoksy)- -2-hydroksypropylo]-etylenodwuaminy o tempera¬ turze topnienia 245—250 °C.Przyklad II. 5,42 g l-metyloamino-2-hydrok- sy-3-fenoksypropanu i 1,2 g dwuchloroetanu w ml alkoholu n-benzylowego ogrzewano w tem¬ peraturze wrzenia przez 6 godzin, a nastepnie od¬ destylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cis¬ nieniem.Powstaly olej rozpuszczono w 40 ml wody i po wysuszeniu bezwodnym weglanem sodowym odde¬ stylowano do sucha. Pozostalosc rozpuszczono w alkoholu etylowym i wydzielono produkt w postaci dwuchlorowodorku przez zadanie eterem etylowym wysyconym gazowym chlorowodorem. Otrzymano dwuchlorowodorek N,N'-dwu-[2-hydroksy-3-fonksy- propylo]-N,N'-dwumetyloetylenodwumiany o tem¬ peraturze topnienia 190—192 °C z wydajnoscia 70,5%.Przyklad III. 5,02 g l-amino-2-hydroksy-3- -fenoksypropanu, 1,7 g l-chloro-3-bromopropanu i 2,0 g kwasnego weglanu sodowego w 20 ml tolue¬ nu ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 6 go¬ dzin. Z goracej mieszaniny reakcyjnej odsaczono mieszanine soli nieorganicznych, która przemyto ml goracego toulenu. Z przesaczu oddestylowano PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych alkileno- dwuaminy o wzorze ogólnym 1, w którym R ozna¬ cza grupe arylowa lub cykloalkilowa, przy czym grupy te moga zawierac jeden lub wiecej jednako¬ wych lub róznych podstawników, takich jak atom chlorowca, nizszy rodnik alkilowy lub alkoksylo- wy, rodnik arylowy, aryloksylowy, aralkilowy lub aralkoksylowy zawierajacy nie wiecej niz 10 ato¬ mów wegla, rodnik mono- i dwualkiloaminowy oraz acyloaminowy zawierajacy nie wiecej niz 6 atomów wegla, Z oznacza atom tlenu lub siarki, n oznacza liczbe calkowita 2—6, a Ri oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, oraz ich soli addycyjnych z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami nieorganicznymi i organicznymi, znamien- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6095 696 6 ny tym, ze 2-hydroksy-aminopropan o wzorze ogól¬ nym 2, w którym R, Z i Ri maja podane wyzej znaczenie poddaje sie reakcji z chlorowcoalkanem o wzorze ogólnym 3, w którym n ma podane wyzej znaczenie, a X oznacza atom cholorowca, po czym uzyskany produkt wyodrebnia sie i ewentualnie przeprowadza w znany sposób w sól addycyjna z nieorganicznym lub organicznym kwasem.
2. 2. Sposób wytwarzania pochodnych alkilenodwu- aminy o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe arylowa lub cykloalkilowa, przy czym grupy te moga zawierac jeden lub wiecej jednakowych lub róznych podstawników, takich jak atom chlo¬ rowca, nizszy rodnik alkilowy, lub alkoksylowy, rodnik arylowy, aryloksylowy, aralkilowy lub aral- koksylowy zawierajacy nie wiecej niz 10 atomów 10 15 wegla, rodnik mono- i dwualkiloaminowy oraz acy- loaminowy zawierajacy nie wiecej niz 6 atomów wegla, Z oznacza atom tlenu lub siarki, n oznacza liczbe calkowita 2—6, a Ri oznacza nizszy rodnik alkilowy, oraz ich soli addycyjnych z farmakologi¬ cznie dopuszczalnymi kwasami nieorganicznymi i organicznymi, znamienny tym, ze 2-hydroksyami- nopropan o wzorze ogólnym 2, w którym R i Z maja wyzej podane znaczenie, a Ri oznacza atom wodoru poddaje sie reakcji z chlorowcoalkanem o wzorze 3, w którym n ma wyzej podane zna¬ czenie, a X oznacza atom cholorowca, a nastepnie alkiluje sie w znany sposób, po czym uzyskany produkt wyodrebnia sie i ewentualnie przeprowa¬ dza w znany sposób w sól addycyjna z nieorganicz¬ nym lub organicznym kwasem. R-Z-CH^CH-C^-N-fCH^N-CHj-CH-C^-Z-R OH R, R, OH wzdrl R-Z-CH,-CH-CH,-NH OH i wzói2 X-(CH2)lfX WZÓT3 I PL