Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych dwubenzo[b,f]tiepin o wzorze ogól¬ nym 1, w którym jeden z dwu podstawników R± i R2 lub R,3l i R4 oznacza atom wodoru, drugi zas oznacza grupe metylowa, metoksylo.wa, metylo- tio, dwumetylosulfamoilowa, atom chloru, fluoru lub grupe trójfluorometyIowa, i w którym n ozna¬ cza liczbe 2 lub 3, m oznacza liczbe 0 lub 1, X oznacza atom siarki, atom tlenu, grupe imi- nowa, nizsza grupe alkiloiminowa lub grupe me¬ tylenowa, a R5 i R6 oznaczaja atomy wodoru lub lacznie grupe o^wzorze 11, oraz soli tych zwiaz¬ ków.Jak wynika z powyzszej definicji, dwubenzo[b,f]- tiepiny o wzorze ogólnym 1 zawieraja kazdorazo¬ wo jeden podstawnik przy kazdym z pierscieni aromatycznych. Jeden z tych podstawników znaj¬ duje sie w polozeniu 2 lub 3, drugi zas — w po¬ lozeniu 7 lub 8 w czasteczce dwubenzo[b,f]tiepiny.Stwierdzono, ze zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytworzone sposobem wedlug wynalazku i ich sole, które sa nowymi zwiazkami, odznaczaja sie silnym dzialaniem hamujacym na osrodkowy uklad nerwowy i neuroleptycznym.Szczególne zalety tych zwiazków polegaja na ich niewielkiej toksycznosci i na braku uboczne¬ go dzialania kataleptycznego lub na nieznacznym tylko dzialaniu kataleptycznym. Mozna je prze¬ to stosowac na przyklad do leczenia ostrej lub chronicznej schizofrenii, jak równiez jako srod¬ ki trankwilizujace.Szczególnie korzystne sa takze takie zwiazki o wzorze ogólnym 1, w których R2 i R3 ozna- czaja atomy wodoru, Rj oznacza grupe metylowa* a R4 oznacza atom chloru, atom fluoru lub grupe metylotio, jak równiez ich sole, a poza tym takze takie zwiazki o wzorze ogólnym 1, w których R2 i R.3 oznaczaja atomy wodoru, Rt oznacza atom io chloru, a R4 oznacza atom fluoru, jak równiez ich sole. Szczególnie korzystne sa ponadto zwiaz¬ ki o wzorze ogólnym 1, w którym n oznacza licz- . be 2, m oznacza liczbe 0, X oznacza atom tlenu lub grupe metylenowa, a R5 i R6 oznaczaja ato- my wodoru, jak równiez ich sole.Szczególnie korzystnymi zwiazkami sa l-{2-[4- -(8-chIior.o-li0.4'l-dwuwiOidiciro-2-imetylo-dwujben.ziOi[b,f]- tiepinylo-10)-l-piperazynylo]-etylo}pirolidynon-2, 3-{2-[4-(8-fluoro-10,ll-dwuwodoro-2-metylo-dwu- b€in,zo[!b,f]tieipinylio-l'0)-l-p;ijperaizynyilio]-'Qtylo}-:otesa- zylidyniCin-2,3- {2-i[4-(2HCih,'Loirra-8-f;lucHro-TO, 11-diwuwio- doro-dwubenzo[b,f]tiepinylo-10)-l-piperazynylo]- -etylo}-oksazolidynon-2 i 3-{2-[4-(10,ll-dwuwodo- ,„ro-2-metylo-8-(metylotio)-dwubenzo[b,f]tiepinylo- 2* -10)-l-piperazynylo]-etylo}-oksazolidynon-2 jak równiez sole tych zwiazków.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 i ich sole wytwa¬ rza sie wedlug wynalazku sposobem, polegajacym na tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w któ- rym Rlf R2, Rg, i R4 maja podane powyzej zna- 95 07595 075 3 mzenia, a Y oznacza grupe poddawana elimina¬ cji, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym n, m, X, R5 i R6 maja podane powyzej znaczenia i w razie potrzeby przeprowadza sie uzyskany produkt w sól.Poddawana eliminacji grupa Y w zwiazkach wyjsciowych o wzorze ogólnym 2 oznacza naj¬ korzystniej atom chlorowca lub grupe sulfonylo- ksylowa podstawiona grupa alkilowa lub arylo- wa. Grupy alkilowe lub arylowe, zawarte w gru¬ pie Y w zwiazkach wyjsciowych o wzorze ogól¬ nym 2, sa to najkorzystniej nizsze grupy, zwla¬ szcza grupa metylowa, fenyIowa lub p-tolilowa; wystepujace w grupie Y atomy chlorowca sa to najkorzystniej atomy chloru lub bromu.Grupe Y w zwiazkach wyjsciowych o wzorze ogólnym 2 stepujacy sposób: Jezeli Y oznacza atom chlorowca, to odpowied¬ ni zwiazek 10-hydroksylowy poddaje sie reakcji z odpowiednim halogenkiem, na przyklad z chlor¬ kiem tionylu lub bromkiem tionylu albo chloro¬ wcowodorem w obecnosci srodka wiazacego wode, takiego jak chlorowodór i chlorek wapnia.Jezeli Y oznacza podstawiona grupe alkilowa lub arylowa grupe sulfonyloksylowa, to odpowiedni zwiazek 10-hydroksylowy poddaje sie reakcji z ha¬ logenkiem kwasu sulfonowego, podstawionym gru¬ pa alkilowa lub arylowa, na przyklad z chlor¬ kiem.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 3 mozna na przyklad wytwarzac w sposób przedstawiony na schemacie, w którym Y, n, m, X, R5 i R6 maja podane powyzej znaczenia, a R7 oznacza odpowiednia grupe zabezpieczajaca, na przyklad grupe benzylowa lub nizsza grupe alkoksykarbo- nylowa, jak grupa metoksykarbonylowa lub eto- ksykarbonylowa. Kondensacje zwiazków o wzo¬ rach ogólnych 8 i 6 przeprowadza sie najkorzyst¬ niej w obecnosci srodka wiazacego kwas, np. we¬ glanu potasowego lub trójetyloaminy. Nastepnie usuwa sie grupe zabezpieczajaca: grupe benzylo¬ wa przez wodorolize, a grupe alkoksykarbonylowa przez hydrolize, np. wodnym roztworem lugu.Zawarta- w zwiazkach wyjsciowych o wzorze ogólnym 6 grupa, która poddaje sie eliminacji, ma takie samo znaczenie, jak w przypadku opi¬ sanych powyzej zwiazków o wzorze ogólnym 2.Zwiazki o wzorze ogólnym 6 mozna na przy¬ klad wytwarzac w ten sposób, ze laktam o wzo¬ rze ogólnym 10, w którym m, R5, R6 i X maja podane powyzej znaczenia, przeprowadza sie w odpowiednia sól z metalem alkalicznym, np. sól sodowa. Moze sie to odbywac na przyklad przez dzialanie na laktam o wzorze ogólnym 10 meta^ lem alkalicznym, wodorkiem metalu alkalicznego lub amidkiem metalu alkalicznego w weglowodo-*' rze aromatycznym, jak np. benzen lub toluen, lub w dwumetyloformamidzie. Nastepnie dziala sie na uzyskana sól metalu alkalicznego tlenkiem etyle¬ nu lub tlenkiem propylenu; uzyskany zwiazek N- -hydroksyetylowy lub N-hydroksypropylowy pod¬ daje sie reakcji ze srodkiem chlorowcujacym, np. z chlorkiem tionylu, lub z halogenkiem (np. chlor¬ kiem) kwasu sulfonowego, podstawionego grupa alkilowa lub arylowa, i w ten sposób uzyskuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 6.Zwiazek o wzorze ogólnym 6, w którym Y ozna¬ cza atom chloru, mozna równiez uzyskiwac przez dzialanie l-bromo-2-chloroetanem lub l-tyromo-3- -chloropropanem na wyzej wspomniana sól lak¬ tamu o wzorze ogólnym 10 to jest na sól z meta¬ lem alkalicznym.Wedlug wynalazku reakcje zwiazków wyjscio- io wych o wzorach ogólnym 2 i 3 mozna przeprowa¬ dzac bez dodatku rozpuszczalników. Jezeli stosu¬ je sie TOZpuszcizalniiik, to sklada sie ion korzyst¬ nie z rozpuszczalnika organicznego, np. weglowo¬ doru aromatycznego, np. benzenu lub toluenu, z is nizszego alkanolu, np. metanolu lub etanolu, z ohilorowawegio weglowodoru, «np. chlorrku imielty- lenu, trójchloroetylenu, chloroformu, czterochlorku wegla lub chlorobenzenu, z eteru alifatycznego lub pierscieniowego, jak eter etylowy, czterowodorofu- ran lub dioksan, lub takze dwumetyloformamid lub dwumetylosulfotlenek. Temperatura wynosi korzystnie od okolo 30°C do okolo 200°C, naj¬ korzystniej okolo 60—150°C. Korzystnie przepro¬ wadza sie reakcje w obecnosci srodka wiazacego kwas, np. w obecnosci weglanu metalu alkalicz¬ nego, jak weglan potasowy, lub takze w obecno¬ sci nadmiaru zwiazku wyjsciowego o wzorze ogól¬ nym 3.Uzyskane zasady o wzorze ogólnym 1 tworza sole zarówno z kwasami nieorganicznymi, jak tez z kwasami organicznymi, np. z kwasami chloro¬ weowodorowymi, jak kwas chlorowodorowy, bro- mowodorowy lub jodowodorowy, z innymi kwa¬ sami mineralnymi, jak kwas siarkowy, fosforowy lub azotowy, a takze z kwasami organicznymi, jak kwas winowy, cytrynowy, kamforosulfonowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, toluenosulfono- wy, alicylowy, askorbinowy, maleinowy lub mi¬ gdalowy i inne. 40 Najkorzystniejszymi solami sa halogenowodorki, zwlaszcza chlorowodorki, maleiniany i metanosul- foniany. Sole addycyjne z kwasami wytwarza sie najkorzystniej w odpowiednim rozpuszczalniku, jak etanol, aceton lub acetonitryl przez dzialanie 45 na wolna zasade odpowiednim kwasem nie za¬ wierajacym wody.W zaleznosci od stosunku molowego miedzy wolna zasada i sola uzyskuje sie (z uwagi na obecnosc dwóch atomów azotu w reszcie pipera- 50 zynowej) sól zawierajaca jeden lub dwa mole kwa¬ su na mol zasady (sól jednozasadowa lub dwu- zasadowa). Przy wydzielaniu soli dwuzasadowej uzyskuje sie odpowiednia sól dwuzasadowa lub jednozasadowa w zaleznosci od rozpuszczalnosci 55 soli jednozasadowej lub dwuzasadowej w uzytym rozpuszczalniku.Zasady o wzorze ogólnym 1 sa to czesciowo krystaliczne substancje stale, które sa stosunko¬ wo dobrze rozpuszczalne w dwumetyloformami- 60 dzie, dwumetylosulfotlenku lub w weglowodorach chlorowanych, jak np. chloroform, chlorek me¬ tylenu, lub takze w alkanolach, jak metanol lub etanol, a stosunkowo nierozpuszczalne w wodzie.Sole addycyjne z kwasami zasad o wzorze ogól- 65 nym 1 sa to krystaliczne substancje stale. Sa onei dobrze rozpuszczalne w dwumetylosulfotlenku i dwumetyloformamidzie oraz w nizszych alkano- lach, jak metanol lub etanol i czesciowo takze w chloroformie, chlorku metylenu i wodzie. Sa one wzglednie nierozpuszczalne w benzenie,, ete¬ rze etylowym i eterze naftowym.Dzialanie kia(tale;pltyczne, tio jesit nienprmailnie dlu¬ gie utrzymywanie .wymuszonego polozenia ciala, wystepuje w przypadku zwiazków o dzialaniu ha¬ mujacym osrodkowy uklad nerwowy i neurolep- tycznym jako szkodliwe dzialanie uboczne i swiad¬ czy o przeszkodach ruchowych. Produkty wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku maja te za¬ lete, ze wykazuja szkodliwe dzialanie uboczne tyl¬ ko w bardzo niewielkim stopniu lub nie wyka¬ zuja go wcale. Aby to udowodnic, podawano szczurom dootrzewnowo zwiazki, bedace reprezen¬ tatywnymi przedstawicielami produktów konco¬ wych. Zbadano nastepujace zwiazki: Produkt A: maleinian l-{2-[4-(8-chloro-10,11- -dwuwodoro-2-metylo-dwubenzo[b,f]tiepinylo-10)- -1-piperazynylo]-etylo) -pirolidynonu-2.Produkt B: maleinian 3-{2-[4-(2-chloro-7-fluoro- -10,ll-dwuWodoro-dwubenzo[b,f]tiepinylo-10)-l-pi- perazynylo]-etylo} -oksazolidynonu-2.Produkt C: 3-{2-[4-(8-fluoro-10,ll-dwuwodoro-2- -meitylo-dwulbenza[b,f]tiepinyJjOnliO)-ii ipiperaizynylo]- -etylo} -oksazolidynon-2.Produkt B: maleinian 3-{2-[4-(2-chloro-8-fluoro- -10,ll-dwuwodoro-dwubenzo[b,f]tiepinylo-10)-l-pi- perazynylo]-etylo}-oksazolidynonu-2.Produkt E: maleinian 3-{2-,[4-(10,ll-dwuwodoro- -2-metylo-8-(metylotio)-dwubenzo[b,f]tiepinylo-10)- -1-piperazynylo]-etylo}-oksazolidynonu-2.Jako substancje porównawcza zastosowano chlo- ropromazyne, uznany srodek dzialajacy hamujaco na osrodkowy uklad nerwowy i neuroleptyczny.Zwierzeta uwaza sie za znajdujace sie w stanie kataleptycznym, jezeli konczyny równoboczne po¬ zostaja przez co najmniej 10 sekund w polozeniu skrzyzowanym. Liczbe zwierzat znajdujacych sie w stanie kataleptycznym odnotowuje sie co 30 mi¬ nut w ciagu 6 godzin. ED 50 jest to dawka, przy której 50% zwierzat wykazuje katalepsje. Wyniki* Produkt / A B C D E Chloropromazyna ED 50, mg/kg 1 100 100 75 45 45 6 -• Tabela wykazuje, ze zwiazki A—E maja nie¬ wielkie dzialanie kataleptyczne lub nie maja go wcale w przeciwienstwie do chloropromazyny.Ponadto zwiazki A—E sa o wiele mniej tok¬ syczne od chloropromazyny, jak na to wskazuja ponizsze dane liczbowe dotyczaace toksycznosci ostrej przy badaniu na myszach. Liczby te od- 075 a nosza sie do czasu dzialania produktów wynosza¬ cego 24 godziny: Produkt V A B . c D E Chloropromazyna ED 50, img/kg p.o. 3750 900 t 1875 [ 450 f 3750 L 200 f W celu stwierdzenia dzialania hamujacego na osrodkowy uklad nerwowy i neuroleptycznych wlasnosci produktów koncowych poddano zwiazki, bedace ich reprezentatywnymi przedstawicielami, nastepujacym próbom.I. Próba z obracajacym sie pretem. W próbie z obracajacym sie pretem bada sie zdolnosc my- szy do Wykonywania skoordynowanych czynnosci ruchowych. Po doustnym podaniu im substancji badanej umieszcza sie myszy na poziomym, pó- woli obracajacym sie precie i mierzy sie czas do spadniecia. ED 50 jest to dawka, która powó- duje skrócenie czasu utrzymywania sie o 50°/* w porównaniu z czasem przed podawaniem da¬ nego zwiazku.Wyniki: Produkt A C D Chloropromazyna ¦,.. ED 50, mg/kg 7,3 2,1 i 1,0 [ | Produkty C i D sa w tej próbie wyraznie lep¬ sze od chloropromazyny, podczas gdy produkt A jest prawie zupelnie zblizony do chloroproma¬ zyny. 50 II. Oznaczanie kwasu homowanilinowego. Szczu¬ ry natryskuje sie substancja badana na 2 godzis ny przed zabiciem. Kwas homowanilinowy ekstra¬ huje sie z cieczy znad zhomogenizowanego mózgu octanem butylu, a nastepnie przeprowadza do roz- 55 tworu wodnego i utlenia zelazicyJankiem potaso-r wym do ^fluoryzujacego dimeru. Na podstawie zwiekszonego stezenia kwasu homowanilinowego mozna wyciagnac wniosek, ze substancja badana dziala tak jak chloropromazyna, to znaczy zwiek- w sza przemiane dopaminy w zwojach podstawo¬ wych. Zawartosc kwasu homowanilinowego w szczurach nie poddanych dzialaniu zwiazków czyn¬ nych przyjeto dowolnie za 100%.W próbie tej produkty A—E wykazuja bardzo 65 zblizone dzialanie do chlorppromazyny.95 075 J Produkt A B C D E chloropromazyna Dawka mg/kg p.o. 50 50 50 45 50 Wzrost zawar¬ tosci kwasu ho- mowanilinowego, •/• 295 270 235 300 255 320 III. Próba „wspinania sie na slup". Próba daje informacje o wplywie badanych zwiazków na za¬ chowanie sie szczurów. Szczury tresuje sie w ten sposób, aby przez wspinanie sie po pionowym slupie do komory doswiadczalnej unikaly urucha¬ mianego co kilka sekund po sygnale akustycz¬ nym (bodziec warunkowy) poprzez podloge z siat¬ ki bodzca elektrycznego (bodziec bezwarunkowy).Zahamowanie odruchu warunkowego okresla sie parametrem ED 50 (mg/kg p.o.), a zahamowanie odruchu bezwarunkowego — parametrem ED 10 (mg/kg p.o.).Parametr ED 50 (zahamowanie odruchu warun¬ kowego) jest miara sily dzialania neuroleptycz¬ nego substancji badanej. Iloraz ED 10 (ED 50) (stosunek hamowania odruchu bezwarunkowego do hamowania odruchu warunkowego) jest miara jakosci dzialania substancji badanej, przy czym wzrost tego ilorazu oznacza zwiekszona selektyw¬ nosc dzialania neuroleptycznego (slabsze uboczne ¦dzialanie neurotoksyczne).Wynik: Produkt C D E 1 Chloro- | promazyna ED 50 (hamowanie odruchu warunkowego) mg/kg p.o. 14 17 s 11,8 ED 10 Iloraz (sto- ED 50 sunek hamowania odruchu bezwa¬ runkowego do hamowania odruchu warunkowego) 23 7,6 12 2,5 Chociaz sila dzialania neuroleptycznego jest w przypadku produktów C, D i E nieco mniejsza w porównaniu z chloropromazyna, to jakosc (selek¬ tywnosc) dzialania neuroleptycznego produktów C, D i E jest o wiele lepsza niz w przypadku chlo- ropromazyny.[Produkty wytwarzania sposobem wedlug wyna¬ lazku moga znalezc zastosowanie jako srodki lecz- 40 45 50 55 60 65 nicze, np. w postaci preparatów farmaceutycz¬ nych, które zawieraja te produkty lub ich sole w mieszaninie z organicznym lub nieorganicznym obojetnym nosnikiem farmaceutycznym, nadaja¬ cym sie do podawania doustnego lub pozajelito¬ wego, jak np. woda, zeilatyoa, cukier imlekowy, skrobia, stearynian magnezu, talk, oleje roslinne, guma arabska, poliglikole alkilenowe, wazelina i inne. Te preparaty farmaceutyczne moga wy¬ stepowac w postaci stalej, np. jako tabletki, dra¬ zetki, czopki, kapsulki, lub w postaci cieklej, np. jako roztwory, zawiesiny lub emulsje. Moga one byc sterylizowane i/lub zawierac srodki pomoc¬ nicze, jak srodki konserwujace, stabilizujace, zwil¬ zajace lub emulgujace, sole w celu zmodyfikowa¬ nia cisnienia osmotycznego lub bufory. Moga one takze zawierac jeszcze inne substancje wartoscio¬ we pod wzgledem farmaceutycznym.Korzystne farmaceutyczne formy dozowania za¬ wieraja okolo 1—200 mg zwiazku o wzorze ogól¬ nym 1 lub jednej z jego soli. Korzystny zakres dozowania doustnego wynosi od okolo 0,1 mg/kg na dobe do okolo 7,5 mg/kg na dobe. Korzystny zakres dozowania pozajelitowego wynosi od okolo 0,01 mg/kg na dobe do okolo 0,75 mg/kg na dobe.Wymienione zakresy mozna rozszerzac w góre w dól w zaleznosci od indywidualnych potrzeb i prze¬ pisu specjalisty.W ponizszych przykladach wszystkie tempera¬ tury sa podane w stopniach Celsjusza.Przyklad I. 29 g 10-chloro-8-fluorO-10,ll- -dwuwodoro-dwubenzo[b,f]tiepiny w 130 cm3 chlo¬ roformu ogrzewa sie przez 20 godzin do wrze¬ nia pod chlodniica zwnotna z 45 g 3-2-i(l-pipera- zynyilo)-eitylo-aiksazolidynionu-2. Chloroform odjpa- rowuje sie, pozostalosc miesza sie z eterem i z 1 n wodorotlenkiem sodowym i odsacza sie nierozpu¬ szczalna zasade. Osad po odsaczeniu przemywa sie woda, suszy i przekrystalizowuje z etanolu. Uzy¬ skany w ten sposób 3-{2-[4-(8-fluoro-10,ll-dwuwo- doro-2-metylo-dwubenzo[b,f]tiepinylo-10)-l-pipera¬ zynylo]-etylo}-oksazolidynon-2 topi sie w tempe¬ raturze 174—175°.Przez reakcje zasady z kwasem metanosulfono- wym uzyskuje sie dwumetanosulfonian, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny etanolu i eteru topi sie w temperaturze 203°.Stosowana jako skladnik wyjsciowy 10-chloro- -8-fluoro-10,11-dwuwodoro-2-metylo-dwubenzo[b,f ]- tiepine mozna wytwarzac w nastepujacy sposób: Do roztworu 474,5 g wodorotlenku potasowego w 3600 cm3 wody dodaje sie w atmosferze azotu w temperaturze 50° 217 cm3 4-fluoro-(tiofenolu) i miesza sie przez 15 minut w temperaturze po¬ kojowej. Po dodaniu kilku gramów sproszkowa¬ nej miedzi i 536 g kwasu 2-jodo-5-metylobenzoe- sowego ogrzewa sie mieszanine przez 7 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reak¬ cyjna przesacza sie na goraco, zakwasza stezo¬ nym kwasem solnym i ponownie przesacza. Po¬ zostalosc przemywa sie woda do odczynu obojet¬ nego i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Uzy¬ skuje sie kwas 3-metylo-6-[(4'-fluoro-fenylo)-tio]- -benzoesowy o temperaturze topnienia 166—167°.» Do 3O0 g kwasu 3-metylo-6-[(4'-fluOTofenyil0)-itio]- -benzoesowego w 2000 cm3 absolutnego czterowo- dorofuranu wkrapla sie w atmosferze azotu, ogrze¬ wajac do wrzenia pod chlodnica zwrotna, 780 cm3 70°/e-owego roztworu dwuwodoro-dwu-(2-metoksy- etoksy)-glinianu sodowego w benzenie i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna jeszcze przez 1 godzine. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie do. temperatury 4°, zakwasza przez wkroplenie 1300 cm3 3 n kwasu solnego, nastepnie dodaje sie stezonego kwasu solnego i ekstrahuje benze¬ nem. Faze organiczna przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym, przesacza i odparowu¬ je. Uzyskuje sie alkohol 3-metylo-6-[(4'-.fluorofe- nylo)-tio]-benzylowy w postaci zóltego oleju. 337 g alkoholu 3-metylo-6-[(4'-fkiorofenyloMio]- -benzylowego rozpuszcza sie w 1*00: cm3 absolut¬ nego benzenu i ogrzewa do wrzenia pod Chlodni¬ ca zwrotna. Do reaktora wkrapla sie 190 cm3 chlorku tiónylu i ogrzewa do wrzenia jeszcze przez 45 minut. Mieszanine reakcyjna odparowuje «ie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc ekstra¬ huje sie wielokrotnie benzenem; ekstrakty benze¬ nowe odparowuje sie. Uzyskuje sie chlorek 3-me- tylo-6-[(4'-fluorofenyloHiobenzylu w postaci bru¬ natnego oleju. 115 g cyjanku potasowego w 150 cm3 wody ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna z 344 g chlorku 3-metylo-6-[(4'-fluorofenylo)-tio]- -benzylu w 450 cm3 etanolu przez 10 godzin. Na¬ stepnie oddestylowuje sie etanol pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc rozciencza sie woda i ekstrahuje benzenem. Faze benzenowa przemy¬ wa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i od¬ parowuje. Uzyskuje sie 3-metylo-6-[(4'-fluorofeny- lo)-tio]-fenylo-acetonitryl w postaci ciemnobrunat¬ nego oleju. 106 g 3-metylo-6-[(4,-fluorofenylo)-tioJ-fenylo- -acetonitrylu, 300 cm3 etanolu, 100 g wodorotlen¬ ku potasowego i 300 cm3 wody ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 5 godzin.Nastepnie oddestylowuje sie etanol pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie i ekstrahuje sie skladniki obojetne benze¬ nem. Roztwór wodny zakwasza sie stezonym kwa¬ sem solnym i ekstrahuje octanem etylu. Faze or¬ ganiczna przemywa sie woda, suszy nad siarcza* nem sodowym, przesacza i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Uzyskuje sie kwas 3-metylo- -6-[(4'-fluorofenylo)-tio]-fenylooctowy w postaci ciemnobrunatnego oleju, który po przekrystalizo- waniu z mieszaniny benzenu i heksanu topi sie w temperaturze 117°.Do 1810 g kwasu polifosforowego, ogrzanego w atmosferze azotu do temperatury 128°, dodaje sie szybko 173,6 g kwasu 3-metylo-6*[(4,-»fluorofenylo)- -tio]-fenylooctowego i miesza sie przez 10 minut w temperaturze 120—130°. Po dodaniu tluczonego lodu ekstrahuje sie calosc benzenem. Faze orga¬ niczna przemywa sie kolejno woda i nasyconym roztworem wodnym weglanu sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Uzyskuje sie 8-fluraro-2-rr*ety;k)-dWiUibesnzio{b,fJtaefcunom-1|Q(11H), który topi sie w temperaturze 103—104°. 075 Sporzadza sie zawiesine 103 g 8-fluoro-2-mety¬ lomwubenzo[b,fJtiepinonu-l0(11H) w 550 cm3 eta¬ nolu i dodaje sie do niej 24,3 g borowodorku so¬ dowego. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w cia- gu okolo 10 imimuit 4o wosnia ipod chlodnica zwroitina. Miieszanme .reakcyjna ekstrahuje sie cililo- ratamem po uprzednim dodamaiu wady. Faze or¬ ganiczna przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym !i odipaarowtije. Uzyskuje sie 8-&uiCtro-10,ill- io -dwuwodoro-2-metylo-dwubenzo{b,f]tiepinQM0 w postaci, oleju. 103 g 8-fluoro-10,ll-dwuwodoro-2-metylo*dwu- benzo[b,f]tiepinolu-10, 500 cm8 benzenu i 38,4 g drobno sproszkowanego chlorku wapniowego na- l5 syca sie gazowym chlorowodorem w temperatu¬ rze 15° i miesza przez noc. Osad odsacza sie, prze¬ mywa benzenem i odparowujc pod zmniejszonym cisnieniem. Uzyskuje sie 10-chloro-8-fluoro-10,ll- -dwuwodoro-2-metylo-dwubenzo[b,f]tiepine, która topi sie w temperaturze Przyklad II. W taki sam sposób, jak to po¬ dano w przykladzie I, uzyskuje sie z 10-chloro- -10,1I-dwuwodoro-3-*metoksy-8-(metylotio)-dwuben^ zo[b,f]tiepiny i 3-[2-(l*piperazynylo)-etylo]-oksazo- lidynonu-2 3-{2-[4-(10,ll-dwuwodoro-3-metoksy-8- -(metylotio)-dwubenzo[b,f]tiepinylo-10)-l -piperazy¬ nylo]-etylo}-oksazolidynon-2, który po przekrysta- lizowaniu z mieszaniny octanu etylu i eteru naf¬ towego topi sie w temperaturze 98—100°. Dwu- chlorowodorek topi sie w temperaturze 217—21$^ - po przekrystalizowaniu z etanolu.Stosowana jako skladnik wyjsciowy 10-chloro- -10,ll-dwuwodoro-3-metoksy-8-(metylotio)-dwuben- zofb,f]tiepine mozna wytwarzac, w nastepujacy 38 sposób: Sporzadza sie w temperaturze 0° zawiesine 150 g kwasu 4-metoksyantranilowego w 2000 cm3 wody i 80 cm3 stezonego kwasu solnego. Do tej zawie¬ siny wkrapla sie mieszajac w temperaturze 0—5°* 40 w ciagu 30 minut roztwór 62 g azotynu sodowego w 130 cm3 wody. Uzyskany w ten sposób roztwór soli dwuazoniowej miesza sie jeszcze przez 15 mi¬ nut w temperaturze 0—5°. Nastepnie wkrapla sier w temperaturze 3—6° w ciagu 45 minut roztwór n 164 g jodku potasowego w 700 cm3 5 n kwasu siarkowego. Calosc miesza sie w temperaturze po¬ kojowej przez 30 minut i nastepnie ogrzewa po¬ woli do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po 2 go¬ dzinach ogrzewania do wrzenia pod chlodnica w zwrotna chlodzi sie do temperatury pokójowej.Wytworzone brunatne krysztaly odsacza sie i prze*1 mywa woda do odczynu obojetnego. Osad suszy sie pod zmniejszonym cisnieniem. Uzyskuje sie- kwas 2-jodo-4-metoksy-benzoesówy w postaci bru- 55 natnych krysztalów, które topia sie w tempera¬ turze 174°. 411 g kwasu 2-jodo-4-metoksy-benzoesowego„ 4000 cm3 metanolu i 400 cm3 stezonego kwasu siarkowego ogrzewa sie do wrzenia pod chlodni- •* ca zwrotna przez 4 godziny. Roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, dodaje sie wody i ekstrahuje eterem. Faze organiczna przemywa sie kolejno roztworem wodnym tiosiarczanu sodo¬ wego i roztworem wodnym weglanu sodowego* &5 a nastepnie suszy nad siarczanem sodowym. Roz-11 twór przesacza sie, odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i destyluje. Uzyskuje sie 2-jodo- -4-metoksy-benzoesan metylu, który wrze w tem¬ peraturze 95—98°/0,04 mm. 205 g 2-jodo-4:metoiksy-benzoesanu metylu, 400 -cm3 metanolu, 390 cm3 wody i 95 g wodorotlen¬ ku potasowego miesza sie przez 30 minut w tem¬ peraturze 48°. Roztwór zageszcza sie nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem, po czym zakwasza sie rozcienczonym kwasem solnym. Uzyskany zól¬ ty krystaliczny kwas 2-jodo-4-metoksy-benzoeso- wy odsacza sie, przemywa woda do odczynu obo¬ jetnego i siiszy. Zwiazek ten topi sie w tempe¬ raturze 185°.Do roztworu 170 g wodorotlenku potasowego w 1600 cm3 wcdy dodaje sie w atmosferze azotu w temperaturze 50° 102 g 4-(metylotio)-(tiofenolu).Calosc miesza sie jeszcze przez 15 minut. Do mieszaniny dodaje sie 2,4 g sproszkowanej mie¬ dzi i 180 g kwasu 2-jodo-4-metoksy-benzoesowego i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 7 godzin. Mieszanine reakcyjna przesacza sie na goraco, zakwasza stezonym kwasem solnym, chlo¬ dzi i przesacza. Pozostalosc przemywa sie woda i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Uzyskuje sie kwas 4-metoksy-6-{[4'-(metylotio)-fenylo]-tio}- -benzoesowy o temperaturze topnienia 202—203°.Do 190 g kwasu 4-metoksy-6-{[4'-(metylotio)-fe- _ nylo]-tio}-benzoesowego w 1800 cm3 absolutnego czterowodorofuranu wkrapla sie w atmosferze azo¬ tu, ogrzewajac do wrzenia pod chlodnica zwrotna, 85.0 cm3 70%-owego roztworu dwuwodoro-dwu- -(2-metoksyetoksy)-glinianu sodowego w benzenie.Calosc ogrzewa sie do wrzenia jeszcze przez 30 minut. Po ochlodzeniu do temperatury 5° miesza¬ nine reakcyjna zakwasza sie przez dodanie 500 cm3 3 m kwasu solnego i stezonego kwasu solnego i ekstrahuje eterem. Faze organiczna przemywa sie kolejno woda, 2 n roztworem wodnym wo¬ dorotlenku sodowego i ponownie woda, suszy nad siarczanem sodowym, przesacza i odparowuje.Uzyskuje sie alkohol 4-metoksy-6-{[4'-(metylotio)- -fenylo]-tio}-benzylowy w postaci brunatnego ole¬ ju. 165 g alkoholu 4-metoksy-6-{[4'-(metylotio)-feny- lo]-tio}-benzylowego rozpuszcza sie w 550 cm3 absolutnego benzenu i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Do roztworu wkrapla sie w ciagu 45 minut 62 cm3 chlorku tionylu i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez dalszych minut. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc ekstra¬ huje- sie trzykrotnie benzenem. Po odparowaniu roztworu benzenowego uzyskuje sie chlorek 4-me- tylo-6-{[4'-(metylotio)-fenylo]-tio}-benzylu w po¬ staci ciemno brunatnego oleju. 51 g cyjanku potasowego w 110 cm3 wody ogrze¬ wa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 9 godzin ze 186 g chlorku 4-metylo-6-{[4'-(metylo- tio)-fenylo]-ltio} -benzylu w 270 cm3 etanolu. Eta¬ nol oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, po czym rozciencza sie pozostalosc woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje.Uzyskuje sie 4-metoksy-6-{[4'-(metylotio)-fenylo]- 075 12 -tio}-fenylo-acetonitryl w postaci ciemnobrunatne¬ go oleju. 160 g 4-metoksy-6-{[4'-(metylotio)-fenylo]-tio}- -fenyloacetonitrylu, 330 cm3 etanolu, 162 g wo- dorotlenku potasowego i 330 cm3 wody ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 8 go¬ dzin. Nastepnie odparowuje sie etanol pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w okolo 2000 cm3 wody. Roztwór ekstrahuje sie ete- io rem i ekstrakt eterowy odrzuca sie. Roztwór wod¬ ny chlodzi sie i zakwasza stezonym kwasem sol¬ nym. Roztwór ekstrahuje sie benzenem i faze benzenowa przemywa sie woda, suszy nad siar¬ czanem sodowym, przesacza i odparowuje. Uzy- skuje sie surowy kwas 4-metoksy-6-{[4'-(metylo- tio)-fenylo]-tio}-fenylooctowy, który po przekry- stalizowaniu z mieszaniny benzenu i heksanu topi sie w temperaturze 125°. 29,3 g kwasu 4-metoksy-6-{[4'-(metylotio)-feny- lo]-tio}-fenylooctowego ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 17 godzin ze 150 g kwasu polifosforowego i 600 cm3 toluenu. Mie¬ szanine reakcyjna chlodzi sie do okolo 60° i de- kantuje roztwór toluenowy. Pozostalosc zadaje sie toluenem i ogrzewa do wrzenia mieszajac. Do pozostalosci wodnej dodaje sie lodu i wody i ekstrahuje sie toluenem. Polaczone roztwory to- luenowe przemywa sie kolejno woda i roztworem wodnym wodorotlenku sodowego, suszy nad siar- czanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Uzyskuje sie 3-metoksy-8-(metylotio)- -dwubenzo[b,f]tiepinon-10(HH) w postaci czerwo¬ nego oleju. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny acetonu i heksanu uzyskuje sie ten produkt w postaci krysztalów, które topia sie w tempera¬ turze 127°.Sporzadza sie zawiesine 17,8 g 3-metoksy-8-(me- tylotio)-dwubenzo[b,f]tieninonu-10(HH) w 150 cm3 etanoli i dodaje sie przez 90 minut, nastepnie do- 40 daje sie wody i ekstrahuje eterem. Faze orga¬ niczna przemywa sie woda, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje. Uzyskuje sie 10,11- -dwuwodoro-3-metoksy-8-(metylotio)-dwubenzo- -[b,f]-tiepinol-10 o temperaturze topnienia 122— 45 —124°. ,7 g 10,1 I-dwuwodoro-3-metoksy-8-(metylotio)- -dwubenzo[b,f]tiepinolu-10, 250 cm3 benzenu i 6 g drobno sproszkowanego chlorku wapniowego na¬ syca sie w temperaturze 15° w ciagu 2,5 godziny 50 gazowym chlorowodorem i nastepnie miesza je¬ szcze przez 3 godziny. Po dodaniu 0,8 g wegla aktywnego osad odsacza sie i przemywa benze¬ nem. Faze benzenowa odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Uzyskuje sie 10-chloro-10,ll- 55 -dwuwodoro-3-metoksy-8-(metylotio)-dwubenzo[b,f]- tiepine o temperaturze topnienia 120—123°. .Przyklad III. W taki sam sposób, jak to po¬ dano w przykladzie I, uzyskuje sie z 8,10-dwu- chiliaro-HO, 11 - dwiuwodoro-3-matoksy-diwubenzo,[b,f ]- 00 'tiiiepiny i 3-i[2-i(l-ipiperazyinyilo)-,eityilo]-oksazoMy!no- mu-2 3-{2-i[4-(8-ichjljorO'-/li0J 11-dwuwadoiro-3-imetoiksy- dw,uibenzoi[lb,f]tiiepimylo-li0) -1-piperazynylo] ^ettylo) - -oksazolidynon-2, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego topi 65 sie w temperaturze 182—185°. Dwumetanosulfo-n nian topi sie po przekrystalizowaniu z, mieszaniny etanolu i eteru etylowego w temperaturze 148— —150°.Stosowana jako skladnik wyjsciowy 8,10-dwu- chloro-10,ll-dwuwodoro-3-metóksy-dwubenzo[b,f]- tiepine mozna wytwarzac w taki sam sposób jak w przykladzie II, wychodzac z kwasu 2-jodo-4- -metoksy-benzoesowego i 4-chloro-(tiofenolu). Uzy¬ skuje sie jako pólprodukty: kwas 4-metoksy-2-[(4-chlorofenylo)-tio]-benzoeso- wy o temperaturze topnienia 195—198°, alkohol 4-metoksy-2-[(4-chlorofenylo)-tio]-benzy- lowy o temperaturze topnienia 69—70°* chlorek 4-metoksy-2-[(4-chlorofenylo)-tio]-benzy- lu o temperaturze topnienia 61-^54°, 4-metoksy-2-[(4-chlorofenylo)-tio]-fenylo-acetoni- tryl w postaci brunatnego oleju, kwas 4-metoksy-2-[(4-chlorofenylo)-tio]-fenylo- octowy o temperaturze topnienia 117—118°, 8-chloro-3-metoksy-dwubenzo[b,f]tiopinon-10(llH) o temperaturze topnienia 132—134°, 8-chloro-10,ll-dwuwodoro-3-metoksy-dwubenzo- [b,f]tiepinol-10 o temperaturze topnienia 105—107°.Uzyskana 8,10-dwuchloro-10,ll-dwuwodoro-3-me- toksy-dwubenzo[b,f]tiepina topi sie w temperatu¬ rze 100—102°.-Przyklad IV. Przez reakcje 2,10-dwuchloro- -8-fluoro-10,ll-dwuwodoro-dwubenzo[b,f]tiepiny z 3-((l-piiperazynylo)-ietyilo]-ioikisa3olidynioinem-2 w po¬ dobny sposób jak podano w przykladzie I otrzy¬ muje sie 3-{3-[4-(2-chloro-8-fluoro-10,ll-dwuwodo- ro-dwubenzo[b,f]tiepinylo-10)-l-piperazynyloj-etylo}- -oksazolidynon-2, przeprowadza sie go przez rea¬ kcje z kwasem maleinowym w odpowiedni malei- nian, który topi sie w temperaturze 164—166°.Stosowana jako substancje wyjsciowa l-(2-chlo- ro-8-fluoro-10,ll-dwuwodoro-dwubenzo[b,f]tiepiny- lo-10)-piperazyne mozna wytwarzac w nastepuja¬ cy sposób: Do roztworu 214 g wodorotlenku potasowego w 2000 cm3 wody dodaje sie w atmosferze azotu w temperaturze 50° 122 g 4-fluoro-(tiofenolu) i mie¬ sza sie przez 15 minut. Po dodaniu 3,0 g sprosz¬ kowanej miedzi i 3,69 g kwasu 5-chloro-2-jodo- benzoesowego ogrzewa sie mieszanine reakcyjna do wrzenia pod chlodnica zwrotna jeszcze przez 7 godzin. Calosc przesacza sie na goraco i za¬ kwasza sie przesacz stezonym kwasem solnym.Uzyskany osad odsacza sie, przemywa woda do odczynu obojetnego i odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Uzyskuje sie kwas 3-chloro-6- -[(4'-fluorofenylo)-tio]-benzoesowy o temperaturze topnienia 176—177°.Do 264 g kwasu 3-chloro-6-[(4'-fluorofenylo)-tio]- -benzoesowego w 2000 cm3 absolutnego czterowo- dorofuranu wkrapla sie w atmosferze azotu przy wrzeniu pod chlodnica zwrotna 450 cm3 70%-owego roztworu dwuwodoro-dwu-(2-metoksyetoksy)-glinia¬ nu sodowego w benzenie, a nastepnie ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna jeszcze przez minut. Po ochlodzeniu do temperatury 10° za¬ kwasza sie mieszanine reakcyjna przez dodanie 1000 cm3 3 n kwasu solnego, po czym dodaje sie stezonego kwasu solnego i ekstrahuje eterem. Faze organiczna przemywa sie kolejno woda, 2 n wod- 075 14 nym roztworem wodorotlenku godowego i znowu woda do odczynu obojetnego, suszy nad siarcza¬ nem sodowym, przesacza i odparowuje. Uzyskuje sie alkohol 3-chloro-6-[(4'-fluorofenylo)-tio]-benzy- Iowy w postaci brunatnego oleju. 244 g alkoholu 3-chloro-6-[(4'-fluorofenylo)-tio]- -benzylowego rozpuszcza sie w 800 cm3 absolut¬ nego benzenu i doprowadza do temperatury wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna; Do tego* roztworu: wkrapla sie w ciagu 40 minut 97,5 cm3 chlorku tionylu, po czym ogrzewa siej do wrzenia jeszcze przez 30 minut. Mieszanine .reakcyjna odparowu¬ je sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc obrabia sie trzykrotnie benzenem i odparowuj efc Uzyskuje sie chlorek 3-chloro-6-[(4'-chlorofenylo)- -tio]-benzylu w postaci brunatnego oleju.Do 81 g cyjanku potasowego w 160 -cm* wody dodaje sie 255 g chlorku 3-chloro-6-[(4'-chlorofe~ nylo)-tio]-benzylu w 400 cm3 etanolu i ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 9 go¬ dzin. Etanol odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozciencza sie woda i eks¬ trahuje eterem. Ekstrakt eterowy przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparo¬ wuje. Uzyskuje sie 3-chloro-6-[(4'-fluorofenylo)-tio]- -fenyloacetonitryl w postaci ciemnobrunatnego oleju. . 234 g 3-chloro-6-[(4'-fluorofenylo)-tiof-fenyloace- tonitrylu, 500 cm3 etanolu, 254 g wodorotlenku potasowego i 500 cm3 wody ogrzewa sie do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna przez 18 godzin. Eta¬ nol odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem* pozostalosc rozpuszcza sie w1'wodzie i ekstrahuje sie skladniki obojetne eterem1.'Roztwór wodny za¬ kwasza sie stezonym kwasem solnym i ekstrahuje benzenem. Faze benzenowa przemywa sie woda suszy nad siarczanem sodowym, przesacza i odpa¬ rowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Uzyskuje ^ sie surowy kwas 3-chloro-6-[(4'-fluorofenylo)-tio]- -fenylooctowy w postaci ciemnobrunatnego oleju.Po przekrystalizowaniu z mieszaniny benzenu i he~ ksanu uzyskuje sie produkt w postaci krysztalów,, które topia sie w temperaturze 93°. 45 990 g kwasu polifosforowego ogrzewa sie w at¬ mosferze azotu do temperatury 120°, dodaje sie szybko 99 g kwasu 3-chlciro-6-![(4,-fluioir;Ofienyilo)-itio]- -fenylooctowego i miesza przez 5 minut w tem¬ peraturze 120°. Po dodaniu tluczonego lodu eks~ 50 trahuje sie calosc chloroformem. Faze organiczna przemywa sie kolejno woda, wodnym roztworem wodorotlenku sodowego i woda, suszy nad siar¬ czanem sodowym i. odparowuje. Uzyskuje sie 2- -chloro-8-fluoro-dwubenzo[b,f]tiepinon-10(HH), kto- 55 ry topi sie w temperaturze 132°.Sporzadza sie zawiesine 60 g 2-chloro-8-fluorov -dwubenzo[b,f]tiepinonu-10(llH) w 330 cm3 etano¬ lu i dodaje sie 13,9 g borowodorku sodowego. Mie¬ szanine miesza sie przez 1 godzine w temperatu- 60 rze pokojowej, dodaje sie w}ódy i ekstrahuje sie eterem. Faze organiczna przemywa sie woda, su¬ szy nad siarczanem magnezowym i odparowuje.Uzyskuje sie 2-chloro-8-fluoro-10,ll-dwuwodoro- -dwubenzo[b,f]tiepinol-10, który topi sie w tern- 65 peraturze 90°.•eon 58*3? g 2-cM€»r^8^ILa»r©^(^II-dwHwod«jr<^dw«^ B«nroffr,f]M*ept»cfe-10?, 30$ em* beraenu i- ST gr cfeaftno sproszkowanego* eWorku wapnia nasyca* sie gazowym eliforuwodorem w tempera-Uwrze 13^ w ciagu 2 godzin. &*?skafny osad* odsacza sie, prze- mywe beissenem i odparowwje pod zraroejszosiym eisróenwm. Uzyskuj* sse ^IS-dwiachllOCo-F-fktor©^ -SM^-dwmttttc^^ w postara bfadycb krysatal&w; które topia sie w tempera- tan***—IBP.Przyklad V. 1EJB g l^-chlo^-ft-fluoro-lt,!!- sie dc* wntnm pe& t&todinca zwrotna przes 39 go¬ dzin z 35»cm3 etttareformct i 2ES g M^-d-P^pe- razypyk^etykyJ^kfea4e< kcyjna c*i|)aw*uc we pod znwitejsaonym cisnie- nstm. Pozostalosc pncndsnu sie Jak w pnykla- dale V. NlcAMfrjMsgBzaiga zwiode prz«*n-y*talizo**u- jeacz etwaahi. Utyskuje sie 3-(24M&-ifaM*r»- -*fr,ll-cHptiwodt^a^iie^^dwut^ozo|b^lt^inyI»- -l^l-ptperazyny^efrk)}^itt7oiidynoE^ który topi sie; w tesnpenrtftroe $7^—175°. Maleinian po przekrystoKzowapin x micsasflinty acetonu i eteru topi sie w teinpeiaterae *&r*mf.Stonowana jak* sfcladmk wyjsciowy Ift-chkKo- tiepine mozna wytwarzac, wychodzac z kwasu 2- -jodo^-inetyto-benzoesowego i 4-flurro-(tiofenolu), w analogiczny sposób, Jak to opisano w przykla¬ dzie IV, Uzyskuje sie jako pólprodukty: Kwas 4-me4ylo-2-[(4'-fluorafenylo)^tio}-beiizoeso- wy-o temperaturze topnienia 185—18ft°K alkohol 4Hrne4ylo-2-[(4'-fluorofenylo)-tioJ-benzylo- wy w postaci pomaranczowego oleju* chlorek 4-metylo-2-I(4'-fluorofenylo)-tio]-benzylu w postaci czerwonobrunatnego oleju* 4^metylo-2-{(4'-fluoro£enylo)-tio]-fenylo-acetoni- tryl w postaci brunatnego oleju* kwas 4-metylo-2-[(4,-fluorofenylo)-tio]-fenylooctó- wy o temperaturze topnienia 135—137° po prze¬ krystalizowaniu z mieszaniny acetonu i niskowrza¬ cego eteru naftowego, 8-fluoro-3-metylo-dwubenzo[b,f]tiepinon-l0(UH) o temperaturze topnienia 96—99° po przekrystalizo- waniu z etanolu, 8-fluoro-3-metylo-10,ll-dwuwodoro-dwubenzo- fb,fjtiepinol-10 w postaci brunatnego oleju, Uzyskana IfO-chloro-iS-fluiOirio-ilO, 11-dwuwodoriO-3- -metylodwubenzo[b,f]tiepina ma postac brunatnego oleju, który krystalizuje po pewnym czasie.Przyklad VI. W sposób podany w przykla¬ dzie V uzyskuje sie z 2,10-dwuchloro-10,ll-dwuwo- doro-8-(metylotio)-dwubenzo[b,f]tiepiny i 3-[2-(l-pi- perazynylo)-etyJio]-otesazo]ddynjO(nu-2 3- {2-[4-(2-chlo- ro-10,ll-dwuwodoro-8-(metylotio)-dwubenzo[b,f]tie- pinylo-10)-l-piperazynylo]-etylo} -oksazolidynon-2, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny octanu etylu i niskowrzacego eteru naftowego topi sie w temperaturze 90—92°. Sól z 1,8 mola chlorowodo¬ ru topi sie w temperaturze 203—205°.Stosowana jako substancja wyjsciowa 2,10-dwu- chloro-10,ll-dwuwodoro-8-(metylotio)-dwubenzo- rb,f]tiepime mozna wytwarzac, wychodzac z kwa¬ su 2-jodo-5-chlorobenzoesowego i 4-(metylotio)- -(tiofenolu), w analogiczny sposób, jak to opisano w przykladzie rv. Jako pólprodukty uayskuje sie: kros 5-«hl©Ki*-2-{[#-(Hietyk^^ zoesowy o temperaturze topnienia 170—180°, alkoferf 5-«fitor©-2-{p/^metykrtio)-fei^Vof4io<}- -benzylowy w postaci €zerwe*Nferwtattteg& oleju, chUwefc 5^hI«*©-2-{[4Mmetylotic^l^ -benzylu w postaci czerwonobrunatneg© olc$uv -€hloro-2-{P^metykrferoMeiaylc^ttoj-fenyle-ace- tonitryl w postaci ciemnego czerwoneferuifeatnege; * oleju, kwas 5^htoro-2-{f4'-|»^yiIie*io)^^ looctewy o temperaturze topnienia 112^113° po przekrystalizowaniu z mieszaniny octami etylu i niskowrzacego etery* naftowego, * 2-chloro-8-(metylotk^-dw^ben»ofb^]tief»nom-10t- .-(11H) e temperaturze topnienia 1T3—$75° po prze¬ krystalizowaniu z ksylenu, 2-ehkyro-lC^lI-dwvwodoro-8-(metyo*i€^-dwube«- zo[b,f]tiepin©l-l0 w postaci zóltych krysztalów.» Uzyskana 2,l«^lwwhkro-ItJl-dwwwodacir-8- -(metylotio)-dwulDenaofb*f)tiepina ma postac suro¬ wego oleju, który mozna stosowac w powyzszej reakcji bez dalszego oczyszczania.Przyklad VII. W sposób podany w przykla- ** dzie V uzyskuje sie z 10-chloro-10,ll-£wuwodoro- -3-metylo-8-(metylotio)-dwubenzo[b,f]tiepiny i 3-[2- -(1-piperazynylo)-etykoksazoKdynonu-2 3-{2-E4- -(10,11-dwttwodoro-S-metylo^a-^metylotioHlwuben • zofb,f}tiepinyk-l 0}-l-piperazynyR)}-etylo}-ofcsazoli- 38 dynon-2, który po przekrystalizowaniu z etanolu topi sie w temperaturze 140—143°. Maleinian top* sie w temperaturze 151—153° po przekrystalizo¬ waniu z mieszaniny acetonu i eteru.Stosowana jako skladnik wyjsciowy 10-chlóro- ** -10,ll-dwuwodoro-3-metylo-8-(rnetylotio)-dwuben zofb*fftiepine mozna wytwarzac w analogiczny sposób, jak to opisano w przykladzie III, wyeho- , dz$c z kwasu 2-jodo-4-metylobenzoesowego i 4- -(metylotio)-(tiofenolu). Jako pólprodukty uzysku- * je sie: kwas 4*metylo-2- {[4Vmetylatio)-fenylo]-tio} -ben¬ zoesowy o temperaturze topnienia 250—255°, alkohol 4-meiylo*2-{[4%(metylotioMenylo}-tio}- -benzylowy w postaci zóltego olejju* który po pew- 45 nym czasie krystalizuje, chlorek 4-metylo-2-{[4'-(metylotio)-fenylo]-tio}- -benzylu w postaci brunatnego oleju, 4-metylo-2- {[4'-(metylotio)-fenylo)-tio}-fenylo-ace- tonitryl w postaci brunatnego oleju* 50 kwasi 4-metylo-2{(4'^meAylo(t^)-le3fiylo]-tóo}-fe¬ nylooctowy o temperaturze topnienia 140—142° po przekrystalizowaniu z mieszaniny acetonu i ni¬ skowrzacego eteru naftowego, 3-metylo-8-(metylotio)-dwubenzo[b,f]tiepinon-10- 55 (UH) o temperaturze itojpn&enia 1-03—114° po prze¬ krystalizowaniu z etanolu i 10,ll-dwuwodoro-3- -metylo-8-(metylotio)-dwubenzo[b*f]tiepinol-10 w postaci czerwonobrunatnego oleju.Uzyskana 10-chlori)-10,ll-dwuwodoro-3-metyio-b- eo -(metylotio)-dwubenzo[b,f]tiepina ma postac zóltej krystalicznej masy, która mozna stosowac w po* wyzszej reakcji bez dalszego oczyszczania.Przyklad VIII. W sposób podany w przy¬ kladzie V uzyskuje sie z 10-chloro-10,ll^dwuwodo- °5 ro-2-metylo-8-(metylotio)-dwubenzo[b,f]tiepiny i 3-H -(l^l-dwuwodoro^iwty z^f]jtieiHn#l0-:iiQ)--l^^ dynon-2, który po przekrystalizowaniu z gaie&za- niny o^taaau etylu i i^kpjwrzajcego eteru naftowe¬ go topi sie w tejpaperaturze 122^123°. Ma^inJaA tojp* sie w tempeiaturae 156—155° po, p*z£ksys,ta- liaowasniu z iraejsza-nsny acetony i, eteru. l}wum£- tanosulfonian krystalizuje z m^eazajtiny metanolu i eteru i topi sie w temperaturze 2M^213° (z,wia- zek ten zawiera l,54«/« wo4y).Stosowana jako skladnik wyjsciowy ^cfelpro- ^^t*dwuwxd^o^-mety]£MM^ty]io^ zo[b,f]tiepine mozna wytwarzac w analogiczny spo~ sób* jak to opisana, w |^ykted»zie IV, wyc&o4zac z kwasu 2-lo4Q^we^te^tt%o^^we^ i 4W.W*y- ioUoMttofen«au)K «Jafco p&ftrodukty v^stou# sjfe:; kwas 5-m*ty^£*{^Xn^tyto&o^ zoesowy q te«^e*atourae/ topnienia I5$-H,5fl°, a4feohc4 5Knst#to*2- {^%fn^y3|citioH«i^^ttQ}- -benzytawy w postaci z6*te$o oleju, który pa pew¬ nym czasie krystalijsmie, chlorek 5-metylo-2- {[4'-(me*ylQtieMen$la^Uo.)- -benzylu w postaci brunatnego oleju, 5t-me.tylo-2-{[4,"(raetylotiQ)-fenylpj-tio} -ienylo-ace- tonitryl w postaci czerwonego oleju* kwas 5-raetylo-2-{[4^(metyIo.UQ)-fenylp]--tio}-fe¬ nylooctowy 0 temperaturze topnienia $9^92° po przekrystaUzowaniu z rniesz^niny octanu etylu i niskowrzacego eteru naftowego, ^metylo-a-(m#tylotio)-ólwubenzQ{b,f]tiepirion^lO- (UH) o temperaturze topnienia lQ8h-Ul° po prze¬ krystaUzowaniu z etanolu, X0,n-4wuwodcvrQ-3-me1eylo-8.-(metylotio)-dwuben- zo[b,f]tlepinol-lQ w postaci czerwonego oleju.Uzyskana 10-chloro-10,U-dwuwodoro^2-metylp-$- -(metylotio)-dwubenzo[b,f]tiepiria ma postac suro¬ wej krystalicznej masy, która rAo^na stosowac w powyzszej reakcji bez dalszego oczyszczania.Przyklad IX. 25 g M3^hlGro-a^fluoro-14Ul- -dwAiWrQdorochvuibeTizo{b,^ miesza sie w ciagu 5 .godzin w temperaturze wrze¬ nia z 25,6 g N-(2-chloroetylo)-oksazolidynonu, 20 g weglanu potasowego, 0,4 g jodku sodowego i 2KM) cm3 toiuJenu. Mieszanine reakcyjna chlpdzi sie, dodaje sie wody i ekstrahuje benzenem. Roz¬ twór benzenowy przemywa sie kwasnym wegla^ nem sodowym i woda, suszy nad siarczanem so¬ dowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Uzyskuje sie 3-{2-[4-(3-chloro^8-fluoro-10,ll- -dwuwodoro-dwubenzo{b,f]tiepinylo-10)-l-piperazy- nylo]-etylo}-ioksazolidynion w postaci brunatnego oleju, który rozpuszcza sie w etanolu i zadaje roz¬ tworem kwasu maleinowego w etanolu. Przez ochlodzenie i dodanie acetonu • i eteru uzyskuje sie maleiniafli 3- {2-[4-(3-chloro-8^fluioro^lO*! 1-dwu- wodoro-dwubenzo[b,f]tiepinylo-l OM-piperazynylo]- -etylo}-oksazolidynonu o temperaturze topnienia 143—146°.Stosowana jako skladnik wyjsciowy 1-(3-chloro- -8-fluoro-10,11-dwuwodoro^dwubenzo[b,f]tiepinylo- -10)-piperazyne mozna wytwarzac w taki sam sposób, jak to opisano w przykladzie IV, wycho¬ dzac z kwasu 4-chloro-2-jodobenzoesowego i 4-fluo- ro-(tiofenolu). Jako pólprodukty uzyskuje sie: MMII » 1A 1* aa 40 50 cu W kwas 4--clptoror3rG(4'-fWo^eienjylo)rtio]-.benzoesowy o temjperaturz# topnienia #&=-3J4°, aJU^pho^ ^cMoiao^^ wy- o, temperaturze topnienia 96—$7°, chlojcejfi ^JWoror^r^^^W^rgjCenyl^K^benzj^ w postaci bwwtnego oleju, 4-cMwon^4\A^wo^ trylu, w postaci czarnego olej,u, kwas 4-chloro-2^(4/-ftuQrQ|enylo)^tip^fenyliopct9^ wy o temperaturze topnienia &7^Q0°, S^Mora-^-flupr^^ o temperatturze %aen^ia ^0^61°,, 3-^lore^-^]^C£0~lC^^ tjiecwftol-ia o tem^e^atHrze topnienia ^3^-11$°, b^nz^b^Jptiepina O tem^ca^wfz.e t?o^«ien\a Wi+- ^J^t^pJteyr4-(;&TC^^ ro-dw^keja*e|b,qtie^ w n^siaci z&tego pjkeju.Uj^afcana 1-^rcWo^%^4lUOr^^l\t4wmwp09J^ -4wul*ejftz^,f#iejpin^ ma poa$a£ bjwatnegp pleju, który wm* preerabias be$ danego wz^s^cz^nia.Przyklad X. Do 15,4 g l0-chloxo-$-fluoro- -10,11-dwuwodoro-3-metoksy-dwubenzo[b,f]tiepiny dodaje sie 41 g 3-[2-(1-piperazynylo)-etylo}-oksa- zoHdynonu-2 i miesza przez 10 minut w tempe¬ raturze 120—130° (temperatura mieszaniny). Do ochlodzonej mieszaniny dodaje sie 2 n lugu sodo¬ wego i ekstrahuje sie chloroformem. Roztwór chlo¬ roformowy przemywa sie woda do odczynu obo¬ jetnego i wytrzasa z rozcienczonym roztworem kwasu metanosulfonowego. Roztwór w kwasie al- kalizuje sie lugiem sodowym i ekstrahuje sie za¬ sade chloroformem. Roztwór organiczny przemy- wa sie woda, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z acetonu. Uzyskuje sie 3-{2^4-(8-fluoro-10,ll- -dwuwodoro-3-metoksy-dwubenzo[b,f}tiepinylo-10)- -1-piperazynylo]-etylo}^oksazolidynon-2 o tempera- turze topnienia 177—179°. Odpowiedni maleinii&i topi s}e w temperaturze 212—214°.Stosowana jako sklactoiK wyjsciowy 10-cWpco-8- --fluoro-10,ll-4wuwodoro-3-metoksy-4wubenzp[b,fl- tiepine mozna wytwarzac w taki sam sposób* Jak to opisano w przykladzie IV. Jalcp pólprodukty uzyskuje sie: kwas* 4^metoHsy-2-[(4'-fluprofenylo)-tio]-benzpe- sowy o temperaturze topnienia 200—202°, alkohol 4-metpksy-2-[(4'-fluQrofenylo)TtiQ]TbenzyT Iowy w postaci zóltego oleju, chlorek 4Tmetoksyr2-[(4/-fluoro^epylo)TtiQ]-benzyi lu w postaci brunatnego oleju, 4^rnetoksy-2-[(4^fluorpfenylo)-tio]-fenylo-acetoni- tryl w ppstaci brunatnego pieju, kwas 4-metoksy-2-[(4,-fluprpfenylo)-tio]-fenylp- octowy o temperaturze topnienia 7$—§1°, 8-fluoro-3-metoksy-dwubenzp[b,f]tiepinon-10(llH) o temperaturze topnienia 112—H4°, 8-fluoro-10,ll-dwuwodoro-3rmetoksy-dwubenzo- [b,f]-tiepinol-10 w postaci zóltego oleju.Uzyskana 10-chloro-8-fluoro-10,ll-dwuwodorp-3- -metoksydwubenzo[b,f]tiepina topi sie w tempera¬ turze 74—76°.95 075 19 Przyklad XI. Do 17 g 3,10-dwuchloro-7-fluo- ro-10,11-dwuwodoro-dwubenzo[b,f]tiepiny dodaje sie 45,5 g 3-[2-(l-piperazynylo)-etylo]-oksazolidyno- nu-2 i miesza przez 8 minut w temperaturze 120— —130° (temperatura mieszaniny reakcyjnej). Do mieszaniny dodaje sie 2 n lugu sodowego i eks¬ trahuje sie eterem. Roztwór eterowy przemywa sie do odczynu obojetnego i wytrzasa z rozcienczonym roztworem kwasu metanosulfonowego. Roztwór w kwasie alkalizuje sie lugiem sodowym i ekstra¬ huje chlorkiem metylenu. Roztwór organiczny przemywa sie woda i suszy nad siarczanem ma¬ gnezowym. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z acetonu. Uzyskuje sie 3-{2-[4-(3-chloro-7-fluoro- -10,ll-dwuwodoro-dwubenzo[b,f]tiepinylo-10)-l-pi- perazynylo]-etylo}-oksazolidynon-2 o temperaturze topnienia 168—170°, który przeprowadza sie za po¬ moca kwasu metanosulfonowego w dwumetano- sulfonian o temperaturze topnienia 191—193°. • Stosowana jako skladnik wyjsciowy 3,10-dwu- chloro-7-fluoro-10,11-dwuwodoro-dwubenzo[b,f]tie- pine mozna wytwarzac w taki sam sposób, jak to opisano w przykladzie III, wychodzac z kwa¬ su 4-chloro-2-jodo-benzoesowego i 3-fluoro-(tiofe- nolu). Jako pólprodukty uzyskuje sie: kwas 4-chloro-2-[(3'-fluorofenylo)-1io]-benzoesowy o temperaturze topnienia 183—185°, alkohol 4-chloro-2-[(3'-fluorofenylo)-tio]-benzylo¬ wy w postaci oleju, chlorek 4-chloro-2-[(3'-fluorofenylo)-tio]-benzylu w postaci oleju, 4-chloro-2-[(3'-fluorofenylo)-tio]-fenylo-acetoni- tryl w postaci oleju, kwas 4-chloro-2-[(3'-fluorofenylo)-tio]-fenyloocto- wy o temperaturze topnienia 117—119°, iS-chlioro^-fluoro-dwuten^otbjfJtie-pinjan-lOOilH) o temperaturze topnienia 145—148°, 3-chloro-7-fluoro-10,ll-dwuwodoro-dwubenzo[b,f]- tioprinol-lO o temperaturze topnienia 103—105°.Uzyskana 3,10-dwuchloro-7-fluoro-10,U-dwuwo- doro-dwubenzo[b,f]tiepina topi sie w temperaturze 117—118°.Przyklad XII. Do 11,6 g 10-chloro-8-fluoro- -10,1I-dwuwodoro-3-trójfluorometylo-dwubenzo- [b,f]tiepiny dodaje sie 27,8 g 3-[2-(l-piperazynylo)- -etylo]-oksazolidynonu-2 i miesza przez 10 minut w temperaturze 115—120°. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie i dodaje sie 2 n lugu sodowego. Pro¬ dukt wydzielony w postaci oleju ekstrahuje sie eterem, roztwór organiczny przemywa sie woda do odczynu obojetnego i wytrzasa z rozcienczo¬ nym roztworem wodnym kwasu metanosulfono¬ wego. Roztwór wodny alkalizuje sie lugiem sodo¬ wym i ekstrahuje eterem. Roztwór eterowy prze¬ mywa sie woda, suszy nad siarczanem magnezo¬ wym i odparowuje. Uzyskuje sie .3-{2-[4-(8-fluoro- -10,H-dwuwodoro-3-trójfluorometylo-dwubenzo[b,f]- tie$inylo-10)-l -piperazynylo]-etylo}-oksazolidynon-2 w postaci zóltego oleju, który przeprowadza sie w dwumetanosulfonian o temperaturze topnienia 149—151° przez dodanie kwasu metanosulfono¬ wego.Stosowana jako skladnik wyjsciowy 10-chloro- -8-fluoro-10,11-dwuwodoro-3-trójfluorometylo-dwu- benzo[b,f]tiepine mozna wytwarzac w taki sam sposób, jak to opisano w przykladzie III, wycho¬ dzac z kwasu 2-jodo-4-trójfluorometylo-benzoeso- wego i 4-fluoro-(tiofenolu). Uzyskuje sie jako pól¬ produkty: kwas 2-[(4'-fluoirofenyio) -41 o]-4-ffcrój £luiotromety/lo- -benzoesowy o temperaturze topnienia 161—163°, alkohol 2-[(4'-fluorofenylo)-tio]-4-trójfluorometylo- benzylowy io rbemiperaiturze wtrzemia 10$—125°A), 1 mm Hg i temperaturze topnienia 53,5—55°, io chlorek 2-[(4'-fluorofenylo)-tio]-4-trójfluoromety- lobenzylu w postaci oleju, 2-[(4'-fluorofenylo)-tio]-4-trójfluorometylo-fenylo- -acetonitryl o temperaturze^ wrzenia 114—120°/0,3 mm Hg, kwas 2-[(4'-fluorofenylo)-tio]-4-trójfluorometylo- -fenylooctowy o temperaturze topnienia 117—119°, 8-fluoro-3-trójfluorometylo-dwubenzo[b,f]tiepinon- -10(11H) o temperaturze topnienia 88—89°, 8-fluoro-10,ll-dwuwodoro-3-trójfluorometylo- 2& -dwubenzo[b,f]tiepinol-10 w postaci zóltego oleju.Uzyskana 10-chloro-8-fludro-10,ll-dwuwcdoro-3- -trójfluorometylo-dwubenzo[b,f]tiepina topi sie w temperaturze 73—75°.Przyklad XIII. 20 g 2,10-dwuchloro-10,ll- -dwuwodoro-7-metylo-dwubenzo[b,f]tiepiny miesza sie przez 20 godzin w temperaturze wrzenia z 41 g 3-[2-(l-piperazynylo)-etylo]-oksazolidynonu-2 i 400 cm3 chloroformu. Roztwór chlodzi sie i prze¬ mywa kolejno 2 n lugiem sodowym i woda. Faze organiczna dekantuje sie i ekstrahuje rozcienczo¬ nym kwasem metanosulfonowym. Roztwór w kwa¬ sie alkalizuje sie lugiem sodowym i wydzielony olej wytrzasa sie z eterem. Roztwór eterowy prze¬ mywa sie woda, suszy nad siarczanem magnezo- wym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Uzyskuje sie 3-{2-[4-(2-chloro-10,ll-jiwuwodoro-7- -metylo-dwubenzo[b,f]tiepinylo-l0)-l -piperazynylo]- -etylo}-oksazolidynon-2 o temperaturze topnienia 161—163°, który przez reakcje z kwasem metano- 40 sulfonowym przeprowadza sie w odpowiedni dwu¬ metanosulfonian o temperaturze topnienia 187— —189°.Stosowana jako skladnik wyjsciowy 2,10-dwu- chloro-10,ll-dwuwodoro-7-metylo-dwubenzo[b,f]tie- 45 pine mozna wytwarzac w taki sam sposób, jak to opisano w przykladzie III, wychodzac z kwasu -chloro-2-jodobenzoesowego i 3-metylo-(tiofenolu).Jako pólprodukty uzyskuje sie: kwas 3-chloro-6-[(3'-metylofenylo)-tio]benzoesowy 50 o temperaturze topnienia 163—166°, chlorek 3-chloro-6-[(3'-metylofenylo)-tio]-benzylu w postaci brunatnego oleju, 3-chloro-6-[(3'-metylofenylo)-tio]-fenylo-acetoni- tryl w postaci brunatnego oleju, 55 kwas 3-chloro-6-[(3'-metylofenylo)-tio]-fenyloocto- wy o temperaturze topnienia 112—114°, 2-chloro-7-metylo-dwubenzo[b,f]tiepinon-10(llH) o temperaturze topnienia 113—115°, 2-chloro-10,ll-dwuwodoro-7-metylo-dwubenzo- 60 [b,f]tiepinol-10 o temperaturze topnienia 136—138°.Uzyskana 2,10-dwuchlorp-10,ll-dwuwodoro-7-me- tylo-dwubenzo[b,f]tiepina topi sie w temperaturze 145—147°.Przyklad XIV. W sposób podany w poprzed- 65 nim przykladzie otrzymuje sie nastepujace zwiazki:95 075 21 l-{2-[4-8-(chloro-10,ll-dwuwodoro-2-metylo-dwu- benziOn[ib,f]ti€(p!ijnyik)-10)-1-pilparazynylo]-eltylio} -pino- lidynon-2 o temperaturze topnienia 163—164°C. Ma- leinian topi sie w temperaturze 179—180°. 3-{2-[4-(8-chloro-10,ll-dwuwodoro-2-metylo-dwu- benzo- [b„fJitiepiinylo- HO) -1-piperazynylo]letyio}-oksa- zolidynon-2, który po przekrystalizowaniu z mie¬ szaniny octan etylu z eterem naftowym topi sie w temperaturze 184—186°. Maleinian topi sie po przekrystalizowaniu z mieszaniny metanolu z ete¬ rem w temperaturze 174—175°. 3-{2-[4-(2-chloro-7-fluoro-10,ll-dwuwodoro-dwu- benzo[b,f]-tiepinylo-10)-l-piperazynylo]-etylo}-oksa- zolidynon-2, którego maleinian po przekrystalizo¬ waniu z mieszaniny etanolu z eterem topi sie w temperaturze 172—174°. l-{2-[4-(10,ll-dwuwodoro-3-metoksy-8-(metylotio)- -dwubenzo[b,f]tiepinylo-10)-l-piperazynylo]-etylo}- -pirolidynon-2. Jego chlorowodorek topi sie w tem¬ peraturze 202°. 1-{2-[4-(l 0,11 -dwuwodoro-3-metoksy-8-(metylotio)- -dwubenzo[b,f]tiepinylo-10)-l-piperazynylo]-etylo}- -3-metylo-imidazolidynon-2, którego chlorowodorek topi sie w temperaturze 191°. 1- {2-[4-(l 0,11-dwuwodoro-3-metoksy-8-(metylotio)- -dwubenzo[b,f]tiepinylo-10)-l-piperazynylo]-etylo}- -benzimidazolinon-2, którego chlorowodorek topi sie w temperaturze 250°. l-{2-[4-(10,ll-dwuwodoro-3-metoksy-8-(metylotio)- -dwubenzo[b,f]-tiepinylo-10)-l-piperazynylo]-etylo}- -piperydynon-2, którego chlorowodorek topi sie w temperaturze 199°. 3-{3-[4-(10,ll-dwuwodoro-3-metoksy-8-(metylotio)- -dwubenzo[b,f]tiepinylo-10)-1-piperazynylo]-propy- lo}-oksazolidynon-2, którego chlorowodorek topi sie w temperaturze 180—181°. 3-{2-[4-(10,ll-dwuwodoro-3-metoksy-8-(metylotio)- -dwubenzo[b,f]tiepinylo-10)-l-piperazynylo]-propyJo- -tiazolidynon-2, którego chlorowodorek topi sie w temperaturze 211—212°. PL