PL94945B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób chlorohydrynowania zwiazków o wiazaniach nienasyconych, w tym takze zwiazków steroidowych o wiazaniach izolowanych badz sprzezonych.

Proces chlorohydrynowania zwiazków nienasyconych jest wazny w syntezie organicznej, gdyz otrzymane chlorohydryny latwo daja sie przeksztalcac w odpowiednie epoksydy, ketony itp. Przykladowo chlorohydryny steroidowe sa uzytecznymi pólproduktami w syntezie hormonów steroidowych i ich analogów. Mozna z nich z latwoscia otrzymac odpowiednie epoksydy dzialaniem zasad; mozna utleniac grupe alkoholowa do grupy ketonowej i dehydrohalogenowac tak otrzymane zwiazki do a^-nienasyconych ketonów; mozna równiez przez dehydratacje niektórych chlorohydryn uzyskac zwiazki posiadajace chlor przy podwójnym wiazaniu, jak np.: lek gestagenny-chlormadinon.

Znany jest sposób chlorohydrynowania olefin przez dzialanie kwasem podchlorowym lub N-chlorozwiazka- mi, przy czym te ostatnie w warunkach reakcji rozkladajac sie tworza kwas podchlorawy in statu nascendi. Do stosowanych w syntezie chlorohydryn N-clilorozwiazków naleza N-chloroamidy i N-chloroimidy kwasów kar- boksylowych, np.: N-chloroacetamid (S.Mori, J.Chem. Soc.Jap. 64, 981 /l943/), N-chloroimid kwasu burszty¬ nowego (R.Weichert at.al. Ber., 102, 2570 /l969/) oraz N-chloroamidy kwasów arylosulfonowych, np.: chlor¬ aminy B i T (M.Kocór, at.al. Buli. Acad. Pol.des Sci.Ser.Sci. Chim., XIV /2/, 79/1966/).

Mechanizm reakcji chlorohydrynowania polega na ataku dodatnio naladowanego chloru na podwójne wiazanie od strony z najmniejszymi zawadami przestrzennymi, utworzeniu przejsciowego cyklicznego jonu chlo- roniowego, który nastepnie ulega otwarciu w wyniku ataku ujemnego jonu wodorotlenowego (lub wody) zgodnie ze schematem zilustrowanym na przykladzie cholesterolu, przedstawionym na zalaczonym rysunku.

Znane sposoby chlorohydrynowania prostych zwiazków olefinowych daja zadowalajace wyniki pod wzgledem wydajnosci reakcji i czystosci otrzymywanych produktów, jednak wielofunkcyjne zwiazki steroidowe na ogól ulegaja podczas chlorohydrynowania reakcjom ubocznym i wtórnym, co prowadzi do znacznego obnize¬ nia wydajnosci produktu koncowego.

Stwierdzono, ze unika sie tych niedogodnosci, jesli do reakcji chlorohydrynowania stosuje sie jako N-chlo- rozwiazek bedacy zródlem dodatniego chloru, N-perchloromelamine tj. N,N\ N"-szesciochloro-2,4,6-trójami- no-l,3,5-trójazyne.2 94945 Wedlug wynalazku zwiazek nienasycony poddaje sie dzialaniu szesciochloromeiaminy w lagodnych warun¬ kach, tj. w mieszaninie rozcienczonego kwasu mineralnego i tetrahydrofuranu w temperaturze pokojowej. Pro¬ dukt reakcji wyodrebnia sie w znany sposób np. przez ekstrakcje rozpuszczalnikiem organicznym np. chlorofor¬ mem, benzenem, eterem etylowym itp. i nastepnie przez standardowa obróbke fazy organicznej.

Na ogól przez zageszczenie tej fazy pod zmniejszonym cisnieniem uzyskuje sie pierwszy rzut krystalicznej chlorohydryny (do 35%), po czym chromatografia lugów macierzystych dostarcza dodatkowo okolo 25% chlo- rohydryny obok malych ilosci powstajacych z niej lub równolegle innych produktów reakcji.

Sposób wedlug wynalazku jest równiez uzyteczny do otrzymywania chlorohydryn z bardziej skomplikowa¬ nych ukladów steroidowych, których nie mozna uzyskac innymi metodami wzglednie wydajnosci ich otrzymy¬ wania sa bardzo niskie.

Przyklad I. 3-octan 5 a-chlorocholestan-3 0, 60-diolu(l).

Do energicznie mieszanego roztworu 1,29 g (3 mole) octanu cholesterolu w 60 ml tetrahydrofuranu i 40 ml 1 N kwasu siarkowego wkroplono roztwór 240 mg (4,3 milirównowaznika) szesciochloromeiaminy rozpuszczonej w 30 ml tetrahydrofuranu w szesciu porcjach w ciagu 1 godz. i 20 min. w temperaturze pokojowej. Czesc tetra¬ hydrofuranu odparowano w prózni pompy wodnej, pozostalosc rozcienczono woda i ekstrahowano chlorofor¬ mem trzy razy po 50 ml CHC13. Polaczone warstwy organiczne przemyto dwukrotnie woda, osuszono bezwocj- nym siarczanem magnezu, przesaczono i odparowano do sucha rozpuszczalnik w prózni. Pozostalosc krystalizo¬ wano z metanolu, otrzymujac 480 mg (33% wyd.) chromatograficznie czystego zwiazku 1.

Chromatografia odparowanych do sucha lugów macierzystych dostarczyla dodatkowo 221 mg (18% wyd.) zwiazku 1 oraz 40 mg (3% wyd.) izomerycznej chlorohydryny tj. 3-octanu 6 0-chlorocholestan-3 0, 5a-diolu (2).

Temperatura topnienia zwiazku 1 : 199^201°C; temperatura topnienia zwiazku 2 : 186-189°C.

Przyklad II. 17-propionian 7a-chloroandrosta-l ,4-dien-6j3, 17j3-diol-3-onu (3).

Do energicznie mieszanego roztworu 1.02 g (3 mole) propionianu androsta-1,4,6- trien-170-ol-3-onu w 50 ml czterohydrofuranu i 40 ml 1 N kwasu siarkowego wkroplono roztwór 300 mg (5.4 milirównowaznika) w 60 ml czterohydrofuranu w szesciu porcjach, w czasie 2,5 do 3 godzin w temperaturze pokojowej.

Mieszanine poreakcyjna przerobiono w identyczny sposób jak w przykladzie I, uzyskujac z niej przez krystalizacje z metanolu 41 5 mg tj. 35% wydajnosci zwiazku 3, czystego chromatograficznie. Chromatografia lugów macierzystych dala dodatkowo 300 mg (25% wydajnosci) produktu. Temperatura topnienia 200-203°C, wszystkie dane spektralne tego zwiazku sa zgodne z proponowana struktura zwiazku 3.

Przyklad III. 6j3-hydroksy-7a-chlorocholesta-l ,4-dien-3-on (4).

Otrzymany w identyczny sposób zwiazek o temperaturze topnienia 230—232°C; wydajnosc laczna 60%.

Przyklad IV. 17-propionian 7a-chloroandrost-4-en-6j3, 170-diol-3-onu (5).

Otrzymany jak poprzednio, nie krystalizuje z mieszaniny poreakcyjnej, wydajnosc po chromatografii 27%, temperatura topnienia 166-168°C.

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób chlorohydrynowania zwiazków o wiazaniach nienasyconych przez dzialanie N-chlorozwiazkiem, bedacym zródlem dodatniego chloru, znamienny tym, ze jako N-chlorozwiazek stosuje sie N,N\N"-sze- sciochloro-2,4,6-trójamino-l,3,5-trójazyne. HaCOCO^^^jT^ "3UUCU' \^\y^\ HsCOCO Cl OH0 Schemat Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Ceno 45 zl