Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych dwutiino[l,4][2,3-c]pirolu o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza rodniki: fenylowy, pirydylowy, pirydazynylowy, chinolilowy-2, -3, lub -4, lub naftyrydynylowy, ewentualnie podstawione jednym lub dwoma atomami lub grupami jednakowymi lub róznymi, takimi jak atomy chlorowca lub grupy alkilowe o 1—4 atomach wegla, grupy alkoksylowe, w których grupa alkilowa zawiera 1—4 atomy wegla, lub grupe cyjanowa lub nitrowa; R oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub rodnik alkenylowy o 2—4 atomach wegla lub rodnik hydroksyalkilowy, w którym grupa alkilowa zawiera 1—4 atomy wegla.Sposobem wedlug wynalazku pochodne o wzorze ogólnym 1, wytwarza sie, dzialajac 1-chlorokarbonylopi- perazyne o wzorze ogólnym 2, w którym R jest okreslone jak poprzednio, na sól alkaliczna, ewentualnie wytwo¬ rzona „in situ", z produktu o wzorze ogólnym 3, w którym A ma wyzej podane znaczenie.Na ogól reakcji dokonuje sie w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym takim, jak benzen, czterowodo- rofuran lub dwumetyloformamid, w temperaturze ponizej 50°C.Pochodna dwutiino [1,4] [2,3-c]pirolu o wzorze ogólnym 3 mozna otrzymac za pomoca czesciowej re¬ dukcji imidu o wzorze ogólnym 4, w którym A jest okreslony jak poprzednio.Na ogól redukcji dokonuje sie za pomoca borowodorku alkalicznego w roztworze wodnoorganicznym lub organicznym.Imid o wzorze ogólnym 4 mozna otrzymac za pomoca dzialania amina o wzorze ogólnym 5, w którym A jest okreslone jak poprzednio, na bezwodnik kwasu 5,6-dwuhydro-l,4- dwutiino-dwukarboksylowego-2,3.Na ogól reakcji dokonuje sie przez ogrzewanie w rozpuszczalniku organicznym takim, jak etanol lub tlenek fenylowy.Bezwodnik kwasu 5,6-dwuwodoro-l,4-dwutiino-dwukarboksylowego-2,3 mozna wytwarzac wedlug meto¬ dy opisanej przez H.R. Schweizera, Welv. Chim, Acta, 52, 2229 (1969).2 94 938 Nowe pochodne o wzorze ogólnym 1 mozna ewentualnie oczyszczac metodami fizycznymi takimi, jak destylacja, krystalizacja, chromatografia, lub chemicznymi na przyklad przez wytwarzanie soli, jej krystalizacje, a nastepnie rozklad w srodowisku alkalicznym; w czynnos'ciach tych natura anionu soli jest obojetna; jedynym warunkiem jest to, aby sól byla dobrze okreslona i latwo sie krystalizowala.Sole addycyjne wedlug wynalazku otrzymuje sie dzialaniem kwasów na nowe zwiazki we wlasciwych rozpuszczalnikach; jako rozpuszczalniki organiczne stosuje sie na przyklad alkohole, etery, ketony lub rozpusz¬ czalniki chlorowane; wytworzona sól po ewentualnym zatezeniu, wytraca sie ze swojego roztworu. Oddziela sie ja poprzez filtracje lubdekantacje. . ' Nowe pochodne wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, jak równiez ich sole addycyjne wykazuja intere¬ sujace wlasciwosci farmakologiczne. Okazaly sie one szczególnie czynne jako srodki uspokajajace, srodki prze- ciwkonwulsyjne, rozkurczowe i nasenne.U zwierzat (myszy) okazaly sie one aktywne w dawkach 5—100 mg/kg p.o., zwlaszcza w próbkach naste¬ pujacych: -wstrzasy elektryczne wedlug techniki podobnej do techniki Tedeschi i innych, J.Pharmacol., 125, 28 (1959); — konwulsja wywolana pentetrazolem wedlug techniki bliskiej technice Eyeretta i Richardsa J.PharmacoL, 81,402(1944); - supermaksymalny szok elektryczny wedlug techniki Swinyarda i innych J.Pharmacol., 106, 319 (1952).Szczególnie interesujacymi sa zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza rodnik fenylowy, 2-piry- dylowy, 2-pirydazynylowy, 2-chinolilowy, 2-naftyrydyn[l,8]ylowy, podstawiony ewentualnie atomem chlorow¬ ca, lub rodnikiem alkilowym, zawierajacym 1-4 atomów wegla, alkoksylowym, którego czesc alkilowa zawiera 1-4 atomów wegla, grupe cyjanowa lub nitrowa i R oznacza rodnik metylowy.W zastosowaniu medycznym uzywa sie nowych zwiazków badz w postaci zasad, badz w postaci soli farma¬ ceutycznie dopuszczalnych, tzn. nietoksycznych, w dawkach stosowanych.Jako przyklady soli addycyjnych farmaceutycznie dopuszczalnych mozna zacytowac sole kwasów mineral¬ nych takich, jak chlorowodorki, siarczany, azotany, fosforany, lub organicznych takich, jak octany, propioniany, bursztyniany, benzoesany, fumarany, maleiniany, winiany, teofilinóoctany, salicylany fenolftaleini8ny, metyle- no-dwu-0-oksynaftoesany, badz pochodne soli, wytworzona z tych kwasów.Przyklad I. 15,0g roztworu 6-/5-chloropirydylo-2/-5* hydrok«y*7-ók8ó-23,6,7-czterowodoro -dwu- tiino[l,4] [2,3-c]pirolu w 150 cm3 bezwodnego czterowodorofuranu potraktowano w ciagu 15 minut w tempera¬ turze okolo 10-50°C, chlorowodorkiem sodu w ilosci 1,44 g, po czym dodano w temperaturze 5dC roztworu 24,4 g l-chloroketo-4-metylopiperazyny w 200 ml bezwodnego czterowodorofuranu. Mieszanine reakcyjna mie¬ szano przez 4 godziny w temperaturze 5°C. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem (20mmHg) rozpuszczono osad w450ml eteru. Roztwór eterowy szybko wyekstrahowano dwukrotnie In roztworem kwasu metanosulfonowego z lodu, uzywajac w sumie 500 ml roztworu tego kwasu. Wodne roztwory zalkalizowano dodatkiem 100 ml 10 N lugu sodowego. Wydzielony przez wysolenie olej wyekstrahowano naj¬ pierw 250 ml chlorku metylenu, a nastepnie 300 ml eteru.Polaczone ekstrakty organiczne przemyto pieciokrotnie woda destylowana, stosujac lacznie 250 ml wody, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, potraktowano 0,1 g wegla roslinnego i odparowano. Otrzymane krysztaly (18,0 g, temperatura topnienia 170°C) rozpuszczono w 225 ml wrzacego etanolu. Po filtracji wrzacego roztworu, a nastepnie po trzygodzinnym ochladzaniu do 2°C, wytracajace sie krysztaly odsaczono, przemyto trzykrotnie, stosujac lacznie 45 cm3 oziebionego etanolu (z lodu) i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem mm Hg. Otrzymano 15,6 g 6-/5-chloropirydylo-2- /5-[4-metylopiperazynyl-2/karboksy]-7-okso-2,3,6,7- cztero- wodorodwutiino[ 1,4] [2,3-c]pirolu topniejacego w temperaturze 180°C.Surowiec wyjsciowy 6-/5-chloropirydylo-2/-5- hydroksy-7-okso-2,3,6,7- czterowodoro-dwutiino[l,4] [2,3- -cjpirol otrzymano w sposób nastepujacy: Bezwodnik kwasu 5,6-dwuwodoro-dwutiino-l,4-dwukarboksylowego-2,3 o temperaturze topnienia 113°C przygotowano wedlug H.R.Schweizera, Helv. Chim. Acta, 52, 2229 (1969). 51,0 g 6-/5-chloro-pirydylo-2/-5,7-dwuokso-2,3,6,7- czterowodoro- dwutiino[ 1,4] [2,3-c]pirolu o tempera¬ turze topnienia 205°C wytworzono, dzialajac 24,0 g 2-amino-5-chloropirydyna na 35,1 g bezwodnika kwasu ,6-dwuwodoro-dwutiino- 1,4-dwukarboksylowego-2,3 w tlenku fenylu, w temperaturze 200°C, w obecnosci 1 ml bezwodnego kwasu octowego.94938 3 49,8 g 6-/5-chloro-pirydylo-2/*5-hydroksy- 7-okso-2,3,6,7-czterowodoro- dwutiinof 1,4] [2,3-c]pirolu o tem¬ peraturze topnienia 200°C wytworzono, dzialajac 6,9 g borowodorku potasu na 51,0 g 6-/5-chloro-pirydylo-2/- -6,7- dwuokso-2,3,6, -erterowodoro-dwutiino[l,4] [2,3-c]pirolu w bezwodnym metanolu, w temperaturze okolo °C.Przyklad II. Roztwór 6,0 g 5-hydroksy-7-okso-6-/pirydylo-2/-2,3,6,7-czterowodoro-dwutiino[l,4] [2,3-c]pirolu w 60 ml bezwodnego czterowodorofuranu traktowano wciagu 17 minut w temperaturze 5—10°C iloscia 0,64 g wodorku sodowego, po czym dodano w temperaturze 5°C roztworu 11,0 g 1-chloroketo- 4-mety- lo-piperazyny w 80 ml bezwodnego czterowqdorofuranu. Mieszanine reakcyjna mieszano wciagu 4 godzin w temperaturze 5°C. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem 20 mm Hg, pozostaly osad rozpuszczono w 300 ml eteru. Roztwór eterowy przemyto trzykrotnie 1 n roztworem sody, stosujac lacznie 450 ml roztworu sody, a nastepnie trzykrotnie woda destylowana, stosujac lacznie 300 ml wody, po czym potraktowano 0,1 g wegla drzewnego, wysuszono nad bezwodnym weglanem potasu, przesaczono i odparowano rozpuszczalnik.Osad w ilosci 7,6 g o temperaturze topnienia 145°C rozpuszczono w 20 ml wrzacego etanolu. Po dwóch godzinach ochladzania do 2°C i wytraceniu sie krysztalów, osad odsaczono, przemyto dwukrotnie etanolem oziebionym na lodzie, stosujac lacznie 12 ml etanolu i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem 20mmHg.Otrzymano 3,9 g 5-/4-metylo-piperazynylo-l/karbonyloksy-7-okso-6/pirydylo -2/-2,3,6,7-czterowodofo- dwutii- no[ 1,4] [2,3-c]*pirol topniejacy w 150°C.Surowiec wyjsciowy, 5-hydroksy-7-okso-6/pirydylo-2/-2,3,6,7, -czterowodoro- dwutiino[l,4] [2,3-c]pirol wytworzono w sposób nastepujacy: - 92,0 g 5,7-dwuokso-6/pirydylo-2/-2,3,6,7- czterowodoro- dwutiino[ 1,4] [2,3-c]pirolu (temperatura top¬ nienia -"210 C), wytworzono dzialajac 37,6 g 2-aminopirydyny na 75,0 g bezwodnika kwasu 5,6-dwuwodorodwu- tiino-1,4- dwukarboksylowego-2,3 w tlenku fenylu w temperaturze 200°C, w obecnosci 0,7 cm3 bezwodnego kwasu octowego. -67,0 g 5-hydroksy-7-okso-6-/pirydylo-2/-2,3,6,7-czterowodoro-dwutiino[l,4] [2,3-c]pirolu o temperatu¬ rze topnienia 160°C wytworzono dzialajac 14,3 g borowodorku potasu na 92,0 g 5,7-dwuokso-6-/pirydylo-2/- -2,3,6,7*czterowodoro-dwutiino[ 1,4] [2,3-c]pirolu w metanolu bezwodnym w temperaturze okolo 20°C.Przyklad III. Roztwór 8,9 g 5-hydroksy-6/6-metoksypirydazynylo- 2/-7-okso-2,3,6,7- czterowodoro- -dwutiino[l,4] [2,3-c]pirolu traktowano przez 30 minut w 90 ml bezwodnego czterowodorofuranu, w temperatu¬ rze 15—20°C iloscia 0,87 g wodorku sodu po czym dodano w temperaturze 5°C roztwór 19,5 g l-chloroketo-4-me* tylopiperazyny w 120 ml bezwodnego czterowodorofuranu. Mieszanine reakcyjna mieszano przez 4 godziny w temperaturze 5°C. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem 20 mm Hg, osad rozpusz¬ czono w 150 ml 1 n wodnego roztworu kwasu metanosulfonowego oziebionego lodem. Roztwór kwasu przemyto szybko dwukrotnie eterem o lacznej ilosci 100 ml, po czym zalkalizowano przez dodanie 25 ml 10 N lugu sodowego.Wydzielony przez wysolenie olej wyekstrahowano trzy razy chlorkiem metylenu o lacznej ilosci 300 ml.Polaczone ekstrakty przemyto dwukrotnie woda destylowana o lacznej ilosci 100 ml, wysuszono nad bezwod¬ nym siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymano krysztalki (8,7 g; temperatura topnienia 196—198°C) roz¬ puszczono w 300 ml wrzacego etanolu. Po przefiltrowaniu wrzacego roztworu oraz po trzygodzinnym ochladza¬ niu do temperatury 2°C, pojawiajace sie krysztalki oddzielono droga filtracji, przemyto trzy razy etanolem ochlodzonym lodem o lacznej ilosci 45 ml oraz wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem 20 mm Hg. Otrzymano 7,7 g 6-/6-metoksypirydazynylo-3/-5[4-metylopiperazynylo- l/karboksylo]-7-okso -2,3,6,7-czterowodoro-dwu- tiino[l,4] [2,3-c]pirolu topniejacego w temperaturze 200°C.Wyjsciowy 5*hydroksy-6/6-metoksypirydazynylo-3/-7-okso- 2,3,6,7-czterowodoro- dwutiino[ 1,4] [2,3-c]pi- rol wytwarzano w sposób nastepujacy: - 16,0 g 5,7-dwuoksó-6-/6-metoksypirydazynylo-3/-23»6,7- czterowodoro- dwutiino[ 1,4] [2,3-c]pirolu o temperaturze topnienia 173°C otrzymano dzialajac 12,5 g 3-amino-6-metoksypirydazyny na 18,8 g bezwodni¬ ka kwasu 5,6 dwuwodoro-dwutiino-1,4-dwukarboksylowego-2,3 w tlenku fenylu w temperaturze 200°C, w obec¬ nosci 0,5 cm3 bezwodnego kwasu octowego. - 12,1 g 5*hydroksy-6/6-metoksypirydazynylo-3/-7-okso-2}3,6,7- czterowodoro- dwutiino[l,4] [2,3-c]piro- lu, o temperaturze wrzenia 206-208°C, wytworzono dzialajac 2,25 g borowodorku potasu na 16.0 g 5,7-dwu- okso-6/6-metoksypirydazynylo- 3/-2,3,6,7-czterowodoro-dwutiino[l,4] [2,3-c]pirolu w bezwodnym metanolu do temperatury okolo 20°.Przyklad IV. Zawiesine 18,5 g 5-hydroksy-7-okso-6-fenylo-2,3,6,7- czterowodoro-dwutiino[ 1,4] [2,3-c]pirolu w 100 ml bezwodnego toluenu traktowano przez 10 minut w temperaturze 20-30°C, iloscia 35 ml4 94 938 2,2 N metanolowego roztworu metylanu sodowego. Otrzymany roztwór odparowano w temperaturze ponizej lub równej 30°C pod zmniejszonym cisnieniem 20 mm Hg. Osad rozpuszczono w 200 ml bezwodnego toluenu i trak¬ towano przez 5 godzin w temperaturze 5°C roztworem 28,5 g 1 -chlóroketo-4-metylo- piperazyny w 100 ml bez¬ wodnego toluenu. Roztwór toluenowy przemyto iloscia 200 ml 1 N roztworu sody, 100 ml wody destylowanej, wysuszono nad weglanem potasu i odparowano w temperaturze nizszej, lub równej 50°C, pod zmniejszonym cisnieniem 20 mm Hg. - Otrzymana pozostalosc oleista (30,0 g) potraktowano 170 ml tlenku izopropylu. Po zdekantowaniu roz¬ puszczalnika, pozostala zywice rozpuszczono w 60 ml wrzacego etanolu. Po dwugodzinnym chlodzeniu do temperatury 2°C wytracone krysztalki oddzielono droga filtracji, przemyto dwa razy 10 ml etanolu oziebionego lodem i wysuszono pod cisnieniem zmniejszonym 20 mm Hg. Otrzymano 6,2 g 5-[/4-metylopiperazynylo-l/-kar- bonyloksy]- 7-okso-6-fenylo-2,3,6,7- czterowodoro-dwutiino[l,4] [2,3-c]pirolu topniejacego w temperaturze 140-142°C.Substancje wyjsciowa 5-hydroksy-7-okso-6-fenylo-2,3,6,7- czterowodoro- dwutiino[1,4] [2,3-c]pirol wytworzono w sposób nastepujacy: - 5,7-dwuokso-6*fenylo-2,3,6,7-czterowodoro -dwutiino[ 1,4] [2,3-c]pirol o temperaturze topnienia 184°C otrzymano wedlug H.R. Schweizera, Helv. Chim. Acta. 52, 2233 (1969). -94,2g 5-hydroksy-7-okso-6*fenylo-2,36,7- czterowodoro- dwutiino[l,4] [2,3-c]pirolu o temperaturze topnienia 166°C wytworzono dzialajac 15,0 borowodorku potasu na 97,7 g SJ-dwuokso-ó-fenylo^^óJ- czte¬ rowodoro- dwutlino[l,4j [2,3-c]pirolu w bezwodnym metanolu W temperaturze okolo 20°C.Przyklad V. Dzialajac jak w przykladzie II, lecz stosujac 14,0 g 5-hydroksy-6/5-rnetylOplrydyló-2/^ -okso-2,3,6,7- czterowodoro-dwutiino[l4] [2,3-c]pirolu, 1,45 g wodorku sodu oraz 16,25 g i-clilor0keto-4-rriety= lopiperazyny w 250 crna bezwodnego czterowodorofuranu w przeciagu 6 godzin w temperaturze 5°C, otrzymano 13,1 g 5*[/4-metylopiperazynylo-l/-karboksyloksy]-6/5-metylopirydylo-2/-7-okso- 2,3,6,7-ezterowodoro *dwutii- no[l,4] [2,3-c]pirolu topniejacego po krystalizacji z etanolu w temperaturze 169—170°C.Wyjfciowy 5-hydroksy-6/5-metylopirydylo-2/-7-okso-2,3,6,7-czterowodoro-dwutilnó[l ,4][2,3-c]pirol wytwo¬ rzono w apoiób nastepujacy: ^ 41,3 g 5,7-dwuokso-6/5-metylopirydylo-2/-23,6,7 -czterowodoro- dwutiino[l,4] [2,3-c]pirolu, o tempe¬ ratura topnienia 250°C Otrzymano dzialajac 21,6 g 2-arriifiO-5-metylopirydyny na 37,6 g bezwodnika kwasu ,6-dwuwodoro- dwutltao[l,4]dwukarbok«ylowego-2,3 w 100 ml tlenku fenylu w tempefaturz* 200bC w pfz*©!^ gu 2 godzin; w obecnosci 0,5 ml bezwodnego kwasu octowego. - 23,5 g 5*hydroksy-6/5-metylóplrydylo-2/-7^0kjiO-2,3,6,7- cztófOwodoro- dWUtlino[ 1,4] [2,3-cjpirolu o temperaturze topnienia 198-200°C otrzymano, dzialajac 4,3 g borowodorku potasu tta 27,8 g 5,7-dwuokso- -6/5 rnetylopirydyk2/- 2,3,6,7,-czterowodoro -dwutiino[ 1,4] [2,3-c]pirolu w 350 ml metanolu bezwodnego w temperaturze okolo 25°C.Przyklad VI. Dzialajac jak w przykladzie I, lecz wychodzac z 20,2 g 5-hydroksy-6/5-nitropirydylo- -2/-7okso-2,3,6,7- czterowodoro- dwutiino[ 1,4] [2,3-c]pirolu, 1,85 g wodorku sodowego oraz 21,2 g chlorokarbo- nylo-l-metylo-4-piperazyny w 300 cm3 czterowodorofuranu bezwodnego i prowadzac reakcje w czasie 4 godzin w temperaturze 5°C, otrzymano 11,0 g'5-[/4-metylopiperazynylo-l/-karbonyloksy]-6/5- nitropirydylo-2/-7-okso- -2,3,6,7- czterowodoro-dwutiino[ 1,4] [2,3-c]pirolu topniejacego po rekrystalizacji w mieszaninie dwumetyloform- amid-etanol w stosunku 1:1, w temperaturze245°C. s Wyjsciowy 5-hydroksy-6/5-nitropirydylo-2/-7-okso-2,3,6,7- czterowodoro- dwutiino[ 1,4] [2,3*c]pirol wytworzono w sposób nastepujacy: - 2-amino-5-nitro-pirydyne o temperaturze topnienia 186-188° C spreparowano wedlug W.T. Caldwella i E.C. Kornfelda, J.Am.Chem.Soc, 64, 1695 (1942). - 10,9 g 5,7-dwuoksy-6/5-nitropirydylo-2/-2,3,6,7- czterowodoro- dwutiino[ 1,4] [2,3-c]pirolu o temperatu¬ rze topnienia 288°C otrzymano dzialajac 13,9 g 2-amino-5-nitropirydyny na 18,8 g bezwodnika kwasu dwuwo- doro-5,6- dwutiino[l,4]dwukarboksyloWego-2,3 w 50 ml tlenku fenylu w 190°C w czasie 1/2 godziny, w obec¬ nosci 0,4 cm3 bezwodnego kwasu octowego. - 28,4 g 5-hydroksy-6/5-nitropirydylo-2/-7-okso-2,3,6,7- czterowodoro- dwutiino[ 1,4] [2,3-c]pirolu o tem¬ peraturze topnienia 200°C otrzymano, dzialajac 18,6 g borowodorku potasu na 36,0 g 5,7-dwuokso-6-/5-nitropi- rydylo-2/-2,3,6,7- czterowodoro-dwutiino[ 1,4] [2,3-c]pirolu w 1000 ml bezwodnego metanolu w temperaturze -30°C.Przyklad VII. Dzialajac jak w przykladzie II, lecz wychodzac z 14,6 g 6-/5-cyjano-pirydylo-2/-5-hy- droksy-7-okso-2,3,6,7- czterowodoro- dwutiino[ 1,4] [2,3-c]pirolu, 1,45 g wodorku sodu i 16,25 g 1-chloroketo- 4-metylopiperazyny w 250 ml bezwodnego czterowodorofuranu i prowadzac reakcje przez 6 godzin w tempera-94 938 5 turze 5°C, otrzymano 6.7 g 6-/5-cy janopirydyl < ^ 2/-5f /4 -mctyl opiperyzyl o- 1/karbonyloksy|-7-okso-2,3,6,7- czte- MHvn Substancje wyjsciowa 6-/5-cyjanopirydylo-2/-5hydroksy-7-okso-2,3,6,7- czterowodoro-dwutiino[ I,4] [2,3- ¦ -cjpirol wytworzono w sposób nastepujacy: 2-.imino-5-cyjanopirydyne o temperaturze topnienia 164°C otrzymano metoda P.Z.Gregory et coli., J.t'hem.Soc..(1947), 87. - 49,6 g 6-/5-cyjanopirydylo-2/-5,7-dwuokso-2,3,6,7-czterowodoro- dwutiinoj 1,4] [2,3-c]pirolu o tempera¬ turze topnienia 27S°C otr/.yniano, dzialajac 32,0 g 2-amino-5-cyjanopirydyny na 50,5 g bezwodnika kwasu .6 du u\vodoro-dwutiino[ 1,4] dwukarboksylowego-2,3 w 1 50 cm3 tlenku fenylu, w temperaturze 200°C w prze¬ ciagu 2 godzin, w obecnosci 0,5 cm3 bezwodnego kwasu octowego. - 35.0 g 6-/5-cyjanopiiydylo-2/5-liydroksy-7-okso-2,3,6,7- czterowodoro- dwutiino[l,4](!2,3-c]pirolu o temperaturze topnienia 236°C otrzymano dzialajac 6,6 g borowodorku potasu na 43,5 g 6-/5-cyjanopirydylo- -2/-5,7-dwuokso- 2;3,6,7-czterowodoro-dwutiino[l,4][2,3-c]pirolu, w 450 ml bezwodnego metanolu, w tempera¬ turze okolo 25°C.Przyklad VIII. Dzialajac jak w przykladzie I, lecz wychodzac z 15,5 g 5-hydroksy-6-/3-nitrofenylo/- -7-okso-2,3,6,7-czterowodoro- dwutiinof 1,4] |2,3-c]pirolu; 1,45 g wodorku sodu i 24,3 g l-chloroketo-4-metylo- -piperazyny w 250 cm3 czterowodorofuranu bezwodnego i prowadzac reakcje 3 godziny w temperaturze 5°C, otrzymano 12,9 g 5-[/4-metylopiperazyny1o-l/karbonyloksy]- 6-/3-nitrofenylo/-7-okso-2,3,6,7- czterowodoro- -dwutiino[l,4J [2,3-c]pirolu topniejacego w temperaturze 180°C po rekrystalizacji w octanie etylowym.Substrat wyjsciowy, 5-hydroksy-6-/3-nitrofenylo/-7-okso-2,3,6,7- czterowodoro-dwutiino[1,4] [2,3-c]pirol wytworzono w sposób nastepujacy: - 6-/3-nitrofenylo/-5,7-dwuokso-2,3,6,7- czterowodoro-dwutiino [1,4] [2,3-c]pirol o temperaturze 214°C otrzymano metoda opisana przez H.R.Scbweizera. Helv.Chim. Acta, 52, 2233 (1969). - 55,5 g 5-hydroksy-6/3-nitrofenylo/-7-okso-2,3,6,7- czterowodoro- dwutiino[ 1,4] [2,3-c]pholu o tempera¬ turze topnienia 220°C otrzymano dzialajac 11,0 g borowodorku potasu na 68,0 g 6-/3-nitrofenylo/-5,7-dwuokso^ -2,3,6,7- czterowodoro-dwutiino[l,4] [2,3-c]pirolu w 800 ml bezwodnego metanolu w temperaturze okolo 25°C.Przyklad IX. Dzialajac jak w przykladzie I, lecz wychodzac z 15,0 g 6/3-chlorofenylo/ 5-hydroksy- -7-okso-2,3,6,7- czterowodoro- dwutiino[l,4] [2,3-c]pirolu, 1,32 g wodorku sodu i 12,5 g l-chloroketo-4- metylo- piperazyny w 200 ml bezwodnego czterowodorofuranu i prowadzac reakcje póltorej godziny w temperaturze °C, otrzymano 8,9 g 6-/3-chlorofenylo/-5[/4- metylopiperazynylo- l/karbonyloksy]*7-okso-2,3,6,7- czterowodo* ro-dwutiino[l,4] [2,3-c]pirolu topniejacego w 140°C, po rekrystalizacji w ukladzie octan etylu - tlenek izopropy¬ lu w stosunku objetosciowym 1:1.Substrat wyjsciowy, 6-/3-chlorofenylo/-5-hydroksy-7-okso-2,3,6,7-czterowodoro- dwutiino[l,4] [2,3-cJpiroI otrzymano w sposób nastepujacy: - 39,1 g 6-/3-chlorofenylo/-57-dwuokso-2,3,6,7-czterowodoro- dwutiino[l,4] [2,3-c]pirolu o temperaturze topnienia 160°C otrzymano dzialajac pod chlodnica zwrotna 19,7 g 3-chloroaniliny na 28,2 g bezwodnika kwasu ,6-dwuwodoro-dwutiinoil4]dwukarboksylowego-2,3 w 225 ml bezwodnego etanolu w czasie 6 godzin, w obec¬ nosci 0,45 ml bezwodnego kwa$u octowego. - 23,0 g 6-/3-chlorajfanylo/-5-hydroksy-7-okso-2,3,6,7- czterowodoro- dwutiino[ 1,4] [2,3-cJpirolu o tempe¬ raturze topnienia 172°C otrzymano dzialajac 3,6 g borowodorku potasu na 26,0 g 6-/3-c-chlorofenylo/-5)7-dwu- okso- 2,3,6,7-czterowodoro*dwutiino[l,4] [2,3-c]pirolu w 250 ml bezwodnego metanolu w temperaturze okolo °C. ' _ _ ._ _ ; ¦ , ¦ "¦ ' : _ , Przyklad X. Dzialajac jak w przykladzie I, lecz wychodzac z 18,0 g 6-/4-chlorofenylo/-5-hydroksy-7- -okso-2,3,6,7-czterowodoro-dwutiino[l,4] [2,3-c]pirolu, 1,6 g wodorku sodu i 15,0g 1-chloroketo-4-metylopipe- razyny, w 240 cm3 bezwodnego czterowodorofuranu, wciagu pól godziny w temperaturze 5°C, otrzymano 17,1 g 6-/4-chlorofenylo/-5 [/4-metylopiperazynylo-l/ karbonyloksy]-4-ok$o-2,3,6,7- czterowodoro-dwutiino[ 1,4] [2,3- -cjpirolu topniejacego w 178°C, po rekrystalizacji w acetonitrylu.Substancje wyjsciowa, 6-/4-chlorofenylo/-5-hydroksy-7-okso-2,3,6,7- czterowodoro-dwutiino[ 1,4] [2,3-c]- pirolu wytworzono w sposób nastepujacy: - 6-/4-chlorofenylo/-5,7-dwuokso-2,3,6,7-czterowodoro-dwutiino- [1,4] [2,3-c]pirol o temperaturze topnie¬ nia 180°C otrzymano metoda opisana przez H.R.Schweizera, Helv. Chim. Acta, 52, 2233 (1969). - 24,5 g 6-/4-chloro-fenylo/-5-hydroksy-7-okso-2,3,6,7- czterowodoro- dwutiino[ 1,4] [2,3-c]pirolu o tem¬ peraturze topnienia 198°C, otrzymano dzialajac 4,0 g borowodorku potasu na 30,0 g 6-/4-chlorofenylo/-5,7-dwu- okso-2,3,6,7- czterowodoro-dwutiino[l,4] |; c]pirolu, w 300 ml bezwodnego metanolu, w temperaturze okolo °C.6 94 938 Przyklad Xl. Do zawiesiny 1,35 g wodorku sodu w 250 ml bezwodnego czterowodorofuranu dodano w czasie pól godziny, w temperaturze 15-20°C, 9,0 g 6-/7-chlorochinolilo-2/-5-hydroksy-7-okso-2,3,6,7-cztero- wodoro-dwutiino[l,4] [2,3-c]pirolu. Mieszanine reakcyjna rozcienczono 50 ml dwumetyloformamidu bezwodne¬ go. Po 30 minutach dodano na nowo przy temperaturze 15°C, 9,0 g 6-/7-chlorochinolilo-2/-5-hydroksy-7-okso- -2,3,6,7-czterowodoro-dwutiino[l,4] [2,3-c]pirolu, po czym w temperaturze 5°C, 25,0 g l-chloroketo-4-metylopi- perazyny w roztworze-150 ml czterowodorofuranu bezwodnego. Mieszanine reakcyjna mieszano cztery godziny w temperaturze 5°C. Po odparowaniu czterowodorofuranu pod zmniejszonym cisnieniem 20 mm Hg mieszanine reakcyjna potraktowano 500 ml wody. Powstaly osad zywicy oddzielono droga filtracji i przeniesiono do 350 ml 2 N wodnego roztworu kwasu metanosulfonowego, ochlodzonego na lodzie. Roztwór wodny oziebionego lodem kwasu przefiltrowano, a nastepnie zalkalizowano przez dodanie 10 N lugu sodowego.Wydzielony na skutek wysalania olej wyekstrahowano trzykrotnie chlorkiem metylenu, stosujac lacznie 600 ml chlorku metylenu. Roztwór organiczny przemyto trzykrotnie (lacznie 450 ml) woda destylowana, wysu¬ szono nad bezwodnym siarczanem sodu, potraktowano 1,0 g wegla odbarwiajacego i odparowano. Otrzymana pozostalosc czesciowo skrystalizowana (13,3 g) rozpuszczono w 170 ml wrzacego acetonitrylu. Po dwóch godzi¬ nach ochladzania do temperatury 2°C, wytracone krysztaly oddzielono droga filtracji, przemyto dwukrotnie (lacznie 40 ml) acetonitrylem oziebionym lodem i wysuszono pod cisnieniem zmniejszonym 20 mm Hg. Otrzy¬ mano 6,9 g 6-/7-chlorochinolilo-2/-5 [/4-metylopiperazynylo- l/karbonyloksy]-7-okso-2,3,6,7-czterowodoro -dwutiino[1,4] [2,3-c]pirolu topniejacego w temperaturze 192?C.Substancje wyjsciowa, 6-/7-chlorochinolilo-2/-5-hydroksy-7-okso-2,3,6,7- czterowodofo-dwutiino[ 1,4] [2,3- -c]pirol wytworzono w sposób nastepujacy: - 2,7-dwuchlorochinoline otr^mano metoda opisana przez R.E.Lutza et celi. J.Amer.ChemSoc, 68,1322 (1946). - 10 g 2-amino-7-chlorochinoliny o temperaturze topnienia 175°C wytworzono przez ogrzewanie w auto¬ klawie, w temperaturze 125°C, w przeciagu 25 godzin mieszaniny 36,7 g 2,7-dwuchlorochinoliny oraz 700 ml 16 N wody amoniakalnej. - 5,6g 6-/7-chlorochinolilo-2/-5,7-dwuokso-2,3,6,7-czterowodoro- dwutiino[l,4] [2,3-c]pirolu ©tempera¬ turze topnienia 250°C wytworzono dzialajac 3,6 g 2-amino-7-chlorochinolina na 3,8 g bezwodnika kwasu ,6-dwuwodoro- dwutiino[l,4]dwukarboksylowego-2,3 w 10 ml tlenku fenylu, w temperaturze 200°C w przecia¬ gu 45 minut,, w obecnosci 0,05 ml bezwodnego kwasu octowego. - 5,3 g 6-/7-chlorochinolUo-2/-5-hydroksy*7-okso-2,3,6,7- czterowodoro- dwutiino[l,4] [2,3-c]pirolu o temperaturze topnienia 222°C otrzymano, dzialajac 0,65 g borowodorku potasu na 5,6 g 6-/7-chlorochinolilo- -2/-5,7-dwuokso- 2,3,6,7-czterowodoro-dwutiino[l,4] [2,3-c]pirolu w 60 ml bezwodnego metanolu w temperatu¬ rze okolo 25°C. - Przyklad XII. Zawiesine 1,11 g wodorku sodu w 120 ml bezwodnego czterowodorofuranu potrakto¬ wano wciagu 20 minut w temperaturze 10-15°C iloscia 11,6 g 6-/5*cMoropirydylo-2/-5-hydroksy*7-okso-2,3& 7- czterowodoro-dwutiino[l,4] [2,3-c]pirolu, po czym dodano w temperaturze 50C, roztwór 20,4 g 1-chloroke- to-4-etylopiperazyny w 160 ml bezwodnego czterowodorofuranu. Mieszanine reakcyjna mieszano 4 godziny w temperaturze 5°C. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem 20 mm Hg, osad rozpusz¬ czono w 400 ml eteru. Roztwór eterowy przemyto dwukrotnie (lacznie 300 ml) 1 N roztworem sody( oziebio¬ nym lodem, trzykrotnie (lacznie 300 ml) woda destylowana, potraktowano 0,2 g wegla odbarwiajacego," wysu¬ szono nad bezwodnym siarczanem sodu, przefiltrowano iodparowano. * Osad (13,8 g, temperatura topnienia 140°C) rozpuszczono w 25 ml wrzacego etanolu. to trzygodzinnym ochladzaniu do temperatury 2°C, wytracone krysztaly oddzielono poprzez filtracje, przemyto dwukrotnie (lacznie 20 ml) etanolem z lodu i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem 20 mm Hg. Otrzymano 4,9 g 6-/5-chloropirydylo-2/- 5[/4-etylopiperazynylo-1 /karbonyloksy]-7-okso-2,3,6,7-czterowodoro- dwutiino[ 1,4]» [2,3-c]pirolu topniejacego w temperaturze 163°C.Substrat, 6-/5-chloropirydylo-2/-5-hydroksy-7-okso-2,3,6,7- czterowodoro-dwutiino[ 1,4] [2,3-c]pirol wytworzono tak, jak to opisano w przykladzie I. l-chloroketo-4-etylopiperazyne mozna wytwarzac dzialaniem 58,4 g fosgenu na 40,0 g 1-etylopiperazyny w 700 ml toluenu, w temperaturze 0—50°C, po wyizolowaniu dwuchlorowodorku (temperatura topnienia 240°C), uwalnia sie zasade w znany sposób i poddaje ja destylacji. Otrzymuje sie 25,7 g l-chloroketo-4-etylopi- perazyny o temperaturze wrzenia 87°C (przy 0,2 mm Hg).Przyklad XIII. Postepujac w sposób opisany w, przykladzie XII, lecz wychodzac z odpowiednich substratów wytworzono 6-/5-chloropirydylo-2/-5[/4- izopropylopiperazynylo-l/karbonyloksy]-7-okso-2,3,6,7- czterowodoro-dwutiino[l,4] [2,3-c]pirol o temperaturze topnienia 156°C.94938 7 Przyklad XIV. Postepujac w sposób opisany w przykladzie XII, lecz wychodzac z odpowiednich sub- stratów wytworzono 5[/-4-allilopiperazynylo/karbonyloksy]- 6/5-chloropirydylo-2/-7-okso-2,3,6,7- czterowodo- ro-dwutiino[ 1,4] f2,3-c]pirol o temperaturze topnienia po rekrystalizacji z etanolu, 130°C.Przyklad XV. Postepujac jak w przykladzie XII, lecz wychodzac z odpowiednich substratów otrzy¬ mano 6-/5-chloropirydylo-2/-5J[/4-/2-hydroksyetylo/piperazynylo-1 jkarbonyloksyl-7-okso-2,3,6,7- czterowo^r doro-dwutiino[l,4] [2,3-c]pirol o temperaturze topnienia, po rekrystalizacji z acetonitrylu, 154°C.Przyklad XVI. Do zawiesiny 0,8 g wodorku sodu w 125 ml bezwodnego dwumetyloformamidu dodano w temperaturze 0°C 8,45 g 5-hydroksy-6/naftyrydyn [l,8]ylo-2/-7-okso-2,3,6,7-czterowodoro-.cltoutii- no[l,4] [2,3-c]pirolu. Mieszanine reakcyjna mieszano pól godziny w temperaturze 0°C, po czym dodano 8,45 g l-chlofoketo-4-metylopiperazyny w roztworze 50 ml dwumetyloformamidu bezwodnego. Po dwóch i pól godzi¬ nach mieszania w temperaturze 5°C, mieszanine reakcyjna rozcienczono w 500 ml wody z lodem. Wytracony osad oddzielono przez filtracje, przemyto czterokrotnie (lacznie 200 ml) woda destylowana, dwa razy (lacznie 50 ml) eterem, po czym rozpuszczono w 300 ml chlorku metylenu.Warstwe organiczna przemyto czterokrotnie (lacznie 160 ml) woda destylowana, wysuszono nad bezwod¬ nym siarczanem sodu, potraktowano 0,2 g wegla odbarwiajacego i odparowano. Gdy tylko pozostaly roztwór osiagal objetosc 50 ml, dodano 200 ml wrzacego acetonitrylu. Po dwugodzinnym ochlodzeniu do temperatury 2°C Wytracone krysztaly oddzielono droga filtracji, przemyto trzykrotnie (lacznie 15 ml) acetonitrylem mrozo¬ nym i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem 20mmHg. Tak wyizolowane.krysztalki (8,0 g) rozpuszczono w 270 ml wrzacego acetonitrylu, dodano 0,2 g wegla odbarwiajacego i przefiltrowano. Po 24-godzinnym ochla¬ dzaniu do temperatury 2°C wytracone krysztaly oddzielono droga filtracji, przemyto trzykrotnie (lacznie 10 ml) zamrozonym acetonitrylem i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem 20 mm Hg. W ten sposób otrzymano 5,8 g -[/4-metylo-piperazynylo- l/kafbonyloksy]-6/naftyrydyn[1,8]ylo-2/-7-okso-2,3,6,7- czterowodoro- dwutii- no[l,4] [2,3-c]pirolu topniejacego w temperaturze 255°C.Substancje wyjsciowa 5-hydroksy-6-/naftyrydyn[l,8]ylo-2/-7-okso-2,3,6,7- czterowodoro-dwutiino[ 1,4] [2,3-c]pirol wytworzono w sposób nastepujacy: - 2-amino-naftyrydyne{l,8] o temperaturze topnienia 142°C otrzymano metoda opisana przez W.W.Pad- dleralTh.J.Kress,aJ.Org.Chem.l 33,1384(1968). - 16,0 g 5,7-dwuokso-6*naftyrydyn[ 1,8]ylo-2/-2,3,6,7-czterowodoro- dwutiino[ 1,4] [2,3-c]pirolu o tempe¬ raturze topnienia 200°C otrzymano dzialajac 8,65 g 2-amino-naftyrydyny[l,8] na 22,0 g bezwodnika kwasu 5,6- / -dwuwodoro-dwutiino[l,4]dwukarboksylowego-2,3 wytworzonego metoda H.R.Schweizera, Helv.Chem.Acta, 52, 2229, (1969) w 70 ml tlenku fenylu, w temperaturze 150°C w czasie 1/2 godziny, w obecnosci 0,4 cm3 bezwod - nego kwaju octowego. - 13,0 g 5-hydroksy-6-/naftyrydyn[ 1,8]ylo-2/-7-okso-2,3,6,7- czterowodoro-dwutiino[1,4] [2,3-c]pirolu o temperaturze topnienia 260°C wytworzono dzialajac 2,15 g borowodorku sodowego na 18,0 g 5,7-dwuokso-6-/ naftyrydyit[l8]ylo-2/-2,3,6,7-czterowodoro- dwutiino[ 1,4] [2,3-c]pirolu w 200 ml bezwodnego czterowodorofu- ranu i dodajac stopniowo 80 ml bezwodnego metanolu w temperaturze nie przekraczajacej 40°C.Przyklad XVII. Do zawiesiny 1,2 g wodorku sodowego w 120 ml bezwodnego dwumetyloformamidu dodano w temperaturze 0°C ll,9g 6-chloro-5-naftyrydyh[l,8jylo- 2/-5-hydroksy-7-okso-2,3,6,7- czterowodoro- -dwutiino[l,4] [2,3-c]pirolu. Mieszanine reakcyjna mieszano Jedna godzine w temperaturze 5°C, po czym dodano 16,6 g roztworu l-chloroketo4-metylo-piperyzyny w 80 ml bezwodnego dwumetyloformamidu. Po 2,5 godzi¬ nach mieszania przy 5°C, stracone krysztaly oddzielono przez filtracje i przemyto dwa razy 60 ml eteru. Tak wydzielony produkt rozpuszczono w 200 ml 2 N wodnego roztworu kwasu metanosulfonowego z lodu. Kwasny roztwór wodny przemyto 80 ml eteru i zalkalizowano dodaniem w nadmiarze 10 N lugu sodowego.Wysolona ciecz oleista wyekstrahowano dwa razy (laczna iloscia 400 ml) chlorku metylenu, Warstwe organiczna przemyto trzykrotnie (laczna iloscia 240 ml) woda destylowana, wysuszono nad bezwodnym siarcza¬ nem sodu, potraktowano 0,2 g wegla odbarwiajacego i odparowano. Otrzymane krysztaly (10,1 g, temperatura topnienia 238°C) rozpuszczono we wrzacej mieszaninie 200 ml acetonitrylu z 180 ml chlorku metylenu; po oddestylowaniu chlorku metylenu oraz po godzinnym ochladzaniu do 2°C wytracone krysztaly oddzielono droga filtracji, przemyto dwa razy (laczna iloscia 40 ml) acetonitrylem i wysuszono pod zmniejszonym cisnie¬ niem 20mmHg. W ten sposób otrzymano 8,0 g 6-/5-chloro-naftyrydyn[l,8]ylo-2/5 [/4-metylopiperazynylo- -1/karbonyloksy]- 7-okso-2,3,6,7-czterowodoro-dwutiino[l,4] [2,3-c]pirolu topniejacego w temperaturze 240°C.Wyjsciowy 6-/5-chloronaftyrydyn[l,8]ylo-2/-5-hydroksy-7- okso-2,3,6,7-czterowodoro -dwutiino[ 1,4] [2,3- -cjpirol wytworzono w sposób nastepujacy: - 2-amino-5-hydroksynaftyrydyne[l,8] (temperatura topnienia 300-305°C) wytworzono wedlug S.Carbo- nFego et coli., Gazz. Ital., 101,136 (1971).8 94938 - 21,6 g 5,7-dwuokso-6/5-hydroksynaftyrydyn[l,8]ylo- 2/-2,3,6,7-czterowodoro«dwutiino[l,4] [2,3-c]pi - rolu(temperatura topnienia 373°C) wytworzono dzialajac 13,8 g 2-amino-5-hydroksynaftyrydyny[ 1,8] na 32,0 g bezwodnika kwasu 5,6-dwuwodoro-dwutiino[l,4]dwukarboksylowego-2,3 w 250 ml mieszaniny dwufenylu z tlenkiem fenylu (26,5-73,5 wagowo) w temperaturze 200°C 2 godziny, w obecnosci 0,5 ml bezwodnego kwasu octowego. - 12,9 g 6-/5-chloronaftyrydyno[ 1,8]ylo-2/-5,7-dwuokso-2,3,6,7- czterowodoro-dwutiino[ 1,4] [2,3-c]pi - rolu o temperaturze topnienia 269°C wytworzono dzialajac 10,0 g pieciochlorku fosforu i 30,0 cm3 tlenochlorku fosforu na 13,6 g 5,7-dwuokso-6-75-hydroksy-naftyrydyn[l,8]ylo-2/-2,3,6,7-czterowodoro- dwutiino[ 1,4] [2,3-c]- pirolu w temperaturze okolo 100°C przez jedna godzine. - 10,6 g 6-/5-chloronaftyrydyn[l,8]ylo-2/5-hydroksy-7-okso-2,3,6j7- czterowodoro-dwutiino[ 1,4] [2,3-c]- pirolu o temperaturze topnienia 266-268°C otrzymano dzialajac 1,40 g borowodorku sodowego na 12,90 g 6-/5-chloronaftyrydyn [l,8]ylo-2/-5,7-dwuokso-2,3,6,7-czterowodoro -dwutiino[ 1 ,4] [2,3-c]pirolu w 120 ml bez¬ wodnego czterowodorofuranu i dodajac stopniowo 48 ml bezwodnego metanolu w temperaturze nieprzekraczaja- cej37°C.Przyklad XVIII. Dzialajac jak w przykladzie XVII, lecz wychodzac z 8,5 g 6*/7-chloronaftyrydyn- [l,8]ylo - 2/5-hydroksy-7-okso-2,3,6,7-czterowodoro- dwutiino[ 1,4] [2,3-c]pirolu, 0,7 g wodorku sodowego i 11,9 g 1-chloroketo -4-metylopiperazyny, w 150 ml bezwodnego dwumetyloformamidu w przeciagu 4 godzin w temperaturze 5°C oraz rozcienczajac mieszanine reakcyjna 1500 cm3 lodowatej wody, otrzymano 0,76 g vfijl- ¦ -cMoronaftyiydyn[l,8]ylo-2/-5-[/4-metylopiperazynylo-l/kar^^ [ 1,4] [2,3-c]pirolu topniejacego po rekrystalizacji w acetonitrylu w temperaturze 280°C.Wyjsciowy 7-chloro-6/naftyrydyn[ 1,8]ylo-2/-5-hydroksy-7- okso-2,3,6,7-czterowodoro- dwutiino[l,4] [2,3- -cjpirol wytworzono w sposób nastepujacy: - 2-amino-7-hydroksynaftyrydyne[1,8] (temperatura topnienia powyzej 360°C) wytworzono metoda opi¬ sana przez S.Carboni'ego et coli., Andi.Chim. (Roma), 54, 883 (1964). - 13,0 g 5,7-dwuokso-6-/7-hydroksynaftyrydyn[l,8]ylo-2/-2,3,6,7- czterowodoro- dwutiino[l,4] [2,3-c]pi* rolu o temperaturze topnienia 342°C wytworzono dzialajac 8,0 g 2-amino-7-hydróksynaftyrydyne[l,8] na 18,8 g bezwodnika kwasu 5,6-dwuwodoro-dwutiino[l,4]dwukarboksylowego-2,3 w 150 ml mieszaniny dwufenylu i tlen¬ ku fenylu (26,5-73,5 wagowo) w temperaturze 230°C w ciagu 2 godzin w obecnosci 0,4 ml bezwodnego kwasu octowego. - 9,7 g 6-/7-cWoronaftyrydyn[l,8]ylo-2/-5,7-dwuokso-2,36,7- czterowodoro-dwutiino[l,4] [2,3-c]pirolu o temperaturze topnienia 250°C wytworzono dzialajac 45 ml tlenochlorku fosforu na 10,6 g 5,7-dwuokso-6/7- -hydroksynaftyrydyn [l,8]ylo-2/-2,3,6,7-czterowodoro- dwutiino[ 1,4] [2,3-c]pirolu w temperaturze okolo 100°C w przeciagu 1 godziny i 45 minut w obecnosci 1,9 ml bezwodnego dwumetyloformamidu. -l,4g 6-/7-chloronaftyrydyn[l,8]ylo-2/-5-hydroksy-7-okso-2,3,6,7- czterowodoro- dwutiino[ 1,4] [2,3-c]- pirolu o temperaturze topnienia 315°C wytworzono dzialajac 0,4 g borowodorku potasu na 1,7 g 6-/7-chloronaf- tyrydyn[l,8]ylo- 2/-5,7-dwuokso-2,3,6,7-czterowodoro- dwutiino[l,4] [2,3-c]pifolu w 16 ml bezwodnego meta¬ nolu temperaturze okolo 25—30°C.Przyklad XIX. Dzialajac jak w przykladzie XVII, lecz wychodzac z 16,7 g 6-/2-chloro*4-metylonafty- rydn[l,8]ylo-7/5-hydroksy-7-okso-2,3,6,7- czterowodoro- dwutiino[l,4] [2,3-c]pirolu, 1,65 g wodorku sodowego i 22,0 g l-chloroketo-4-metylopiperazyny w 280 ml bezwodnego dwumetyloformamidu w przeciagu 4 godzin, w temperaturze 5°C oraz rozcienczajac mieszanine reakcyjna 2800 ml wody lodowatej, otrzymano 11,7 g ^-/2-i -chloro-4-metylonaftyrydyn[l,8]ylo-7/-5-[/4-metylopiperazynylo-l/karbonyloksy]-7-okso-2,3,6,7-czterowodoro- -dwutiino[l,4] [2,3-c]pirolu topniejacego po rekrystalizacji w acetonitrylu w temperaturze 233°C.Wyjsciowy 6-/2-chloro-4-metylonaftyrydyn[l,8] ylo-7/-5-hydroksy-7- okso-2,3,6,7- czterowodoro-dwutii- no[ 1,4] [2,3-c]pirol wytworzono w nastepujacy sposób: - 7 amino-2-hydroksy-4-metylonaftyrydyne[1,8] o temperaturze topnienia powyzej 400°C wytworzono wedlug O.Seide'go, Chem. Ber,, 59, 2465 (1926). - 14,3 g 5,7-dwuokso-6-/2-hydroksy-4-metylonaftyrydyn[l,8]ylo-7/2,3,6,7- czterowodoro-dwutiino[ 1,4] [2,3-c]pirolu (temperatura topnienia 305°C) otrzymano dzialajac 10,0 g 7-amino-2-hydroksy4*metylonaftyry-- dyny[l,8] na 21,4 g bezwodnika kwasu 5,6-dwuwodoro-dwutiino[l,4]dwukarboksylowegow 170 ml mieszaniny dwufenylu i tlenku fenylu (wagowo 26,5-73,5) do temperatury 230°C w czasie 4 godzin, w obecnosci 0,4 cm3 bezwodnego kwasu octowego. - 36,6 g 6/2-chloro-4-metylonaftyrydyn[ 1,8]ylo-7/-5,7- dwuokso- 2,3,6,7-czterowodoro-dwutiinof 1,4] [2,3-c]pirolu (temperatura topnienia 280°C) wytworzono dzialajac 23,5 g pieciochlorku fosforu i 70 ml tleno¬ chlorku fosforu na 35,2 g 6-/2-hydroksy-4-metylonaftyrydyn[l,8]ylo- 7/-2,3,6,7-czterowodoro- dwutiino[ 1,4] [2,3-c]pirolu w temperaturze topnienia okolo 100°C w przeciagu 2 godzin.94 938 9 - 16,8 g 6-/2-chloro-4-metylonaftyrydyn[l,8]ylo- 7/-5-hydroksy- 7-okso-2,3,6,7-czterowodoro- dwutii- no[l,4] [2,3-c]pirolu (temperatura topnienia 300°C) wytworzono dzialajac 2,1 g borowodorku sodowego na .0 g 6-/2-chloro-4-metylonaftyrydyn[l,8]ylo-7/-5,6- dwuokso-2,3,6,7-czterowodoro- dwutiino[ 1,4] [2,3-cjpiro- lu w 200 ml bezwodnego czterowodorofuranu i dodajac stopniowo 80 ml bezwodnego metanolu w temperaturze okolo 30°C.Przyklad XX. Dzialajac jak w przykladzie XVII, lecz wychodzac z 5,25 g 5-hydroksy-6/7-metoksy¬ naftyrydyn[1,8]ylo-2/ -7-okso-2,3,6,7- czterowodoro-dwutiino[ 1,4] [2,3-c]pirolu, 0,45 g wodorku sodowego i 4,85 g l-chloroketo-4-metylopiperazyny w 100 ml bezwodnego dwumetyloformamidu w czasie 3 godzin, do °C i rozcienczajac mieszanine reakcyjna 500 ml wody lodowatej, otrzymano 5,0 g 6-/7-metoksynaftyrydy- no[ l,8]ylo-2/-5[/4-metylopiperazynylo- 1 /karbonyloksy]-7-okso-2,3,6,7-czterowodoro-dwutiino[ 1,4] [2,3-c]piro- lu topniejacego w temperaturze 240°C, po rekrystalizacji w acetonitrylu.Wyjsciowy 5-hydroksy-6/7-metoksynaftyrydyn[ 1,8]ylo-2/- 7-okso-2,3,6,7- czterowodoro-dwutiino[ 1,4] [2,3-c]pirol wytworzono w sposób nastepujacy: - 2-acetyloamino-7-chloronaftyrydyne[l,8] o temperaturze topnienia 251—253°C otrzymano sposobem opisanym przez S.Carbonfego et coli., Gazz. Chim. Ital., 95, 1492 (1965). - 1,0 g 2-amino-7-metoksynaftyrydyny[l,8] (temperatura topnienia 156°) wytworzono dzialajac 1,8 g me¬ tylami sodowego na 2,2 g 2-acetyloamino-7- chloronaftyrydyne[l,8] w 40 ml bezwodnego metanolu w przeciagu 1 godziny, pod chlodnica zwrotna. - 18,9 g 5,7-dwuokso-6-/7-metoksynaftyrydyn[l,8]ylo-2/-2,3,6,7- czterowodoro-dwutiino[ 1,4] [2,3-c]piro- lu o temperaturze topnienia 295°C wytworzono dzialajac 11,4 g 2-amino-7-metoksynaftyrydyna[l,8] na 24,5 g bezwodnika kwasu 5,6-dwuwodoro-dwutiino[l ,4]dwukarboksylowego-2,3 w 70 ml tlenku fenylu w temperaturze 140ÓC, w czasie 1/2 godziny, w obecnosci 0,4 ml bezwodnego kwasu octowego. - 15,1 g 5-hydroksy-6-/7-metoksynaftyrydyn[l,8]ylo-2/7-okso-2,3,6,7- czterowodoro- dwutiino[l,4] [2,3* c|pirolu (temperatura topnienia 255°C) wytworzono dzialajac 2,1 g borowodorku sodowego na 18,9 g 5,7-dwu- okso-6-/7-metoksynaftyrydyn [l,8]ylo-2/-2,3,6,7- czterowodoro-dwutiino[ 1,4] [2,3-c]pirolu w 200 ml bezwodne¬ go czterowodorofuranu i dodajac stopniowo 80 ml bezwodnego metynolu w temperaturze nie przekraczajacej 40°C.Przyklad XXI. Dzialajac jak w przykladzie XVI, lecz wychodzac z 5,9 g 5-hydroksy-6-/7-metylonaf- tyrydyn[ 1,8]ylo*2/-2,3,6,7- czterowodoro- dwutiinO[ 1,4] [2,3-c]pirolu, 1,40 g wodorku sodowego i 11,5 g Uchlo- roketo-4-metylopiperazyny w 77 ml bezwodnego dwumetyloformamidu w czasie 3 godzin, w temperaturze 5°C I trzymano 22 g 6-/7-metylonaftyrydyn[l,8jylo-2/-5-[/4- metylopiperazynylo-l/karbonyloksy]-7-okso-2,3,6,7- -czterowodoro-dwutiino[ 1,4] [2,3-c]pirolu topniejacego w temperaturze 233°C po rekrystalizacji z etanolu.Wyjsciowy 5-hydroksy*6/7-metylonaftyrydyn[1,8]ylo-2/-7-okso-2,3,6,7- czterowodoro-dwUtiino[ 1,4] [2,3- ¦c]pirol wytworzono w sposób nastepujacy: - 2-amino-7-metylonaftyrydyne[1,8] (temperatura topnienia 186—187°C) otrzymano sposobem opisanym przez E.U.Browna, J.Org.Chem. 30, 1607 (1965). - 145 g 6-/7-metylonaftyiydyn[l,8]ylo-2/-5,7-dwuokso-2,3,6,7- cztefowodoro-dwutiino[l,4] [2,3-c]pirolu (temperatura topnienia 285°C) otrzymano dzialajac 12,0 g 2-amino-7-metyIonaftyrydyna [1,8] na 17,4 g bez¬ wodnika kwasu 5,6-dwuwodoro-dwutiino[l,4]dwukarboksylowego-2,3 w 75 ml tlenku fenylu w temperaturze 140°C W przeciagu 3,5 godzin, w obecnosci 1,5 cm3 bezwodnego kwasu octowego.- ItU g 5-hydroksy-6-/7-metylonaftyrydyn[l,8]ylo-2/-7-okso- 2,3,6,7- czterowodoro-dwutiino[l,4] [2,3- -cjpirolu (temperatura topnienia 275°C) otrzymano, dzialajac 1,7 g borowodorku sodowego na 14,5 g 6-/7-mety- lonaftyrydyn [l,8]ylo-2/5,7-dwuokso-2,3,6,7-czterowodoro -dwutiino[l,4] [2,3-c]pirolu w 150 ml bezwodnego czterowodorofuranu, dodajac stopniowo 60 ml bezwodnego metanolu w temperaturze nie przekraczajacej 44°C.Przyklad XXII. Dzialajac jak w przykladzie XVII, lecz wychodzac z 11,8 g 5-hydroksy-6-/5-metylo- naftyrydyn[ll8]ylo-2/- 7-okso-2,3,6,7-czterowodoro- dwutiino[ 1,4] \* 3-c]pirolu, 1,1 g wodorku sodowego illi$g chioroketo- 4-metylopiperazyny w 250 ml bezwodnego dwumetyloformamidu w przeciagu -. godzin w temperaturze 5°C i rozcienczajac mieszanine reakcyjna iloscia 750 ml wody lodowatej, otrzymano 4,5 g 6V5r;( *metylontftyrydyn[l,8]ylo-2/-5[/4-metylopiperazynylo4/karbonyloksy]-7-okso-2,3,6,7-czterowodoro-dwutn^ -[1»4] [2»3*c]pirolu topniejacego w temperaturze 200°C po rekrystalizacji w etanolu.Wyjsciowy 5-hydroksy-6-/5-metylonaftyrydyn[ 1,8]ylo-2/ -7-okso- 2,3,6,7-czterowodoro-dwutiino[1,4] [2,3-c]pirol wytworzono w sposób nastepujacy: - 2-amino-5-metylonaftyrydyne[l,8] (temperatura topnienia 297°C) otrzyrnanó stosujac metode opisana przez E.U.Browna J.Org.Chem., 30, 1609 (1965).10 94 938 — 15,1 g 6-/5-metylonaftyrydyn[l,8]ylo-2/-5,7 -dwuokso-2,3,6,7- czterowodoro-dwutiino[ 1,4] [2,3-c]piro- lu (temperatura topnienia 275°C) otrzymano, dzialajac 9,6 g 2-amino-5-metylonaftyrydyna[1,8] na 22,8 g bez¬ wodnika kwasu 5,6-dwuwodoro-dwutiino[l,4] dwukarboksylowego-2,3 w 50 ml tlenku fenylu w temperaturze 140°C, w czasie 3 godzin, w obecnosci 0,5 cm3 bezwodnego kwasu octowego. — 11,0 g 5-hydroksy-6-/5-metylonaftyrydyn[l,8]ylo-2/7-okso -2,3,6,7- czterowodoro-dwutiinof 1,4] [2,3-c]- pirolu (temperatura topnienia 280°C) wytworzono dzialajac 1,85 g borowodorku sodowego na 16,0 g 6-/5-rnety- lonaftyrydyn[l,8]ylo- 2/-5,7- dwuokso-2,3,6,7-czterowodoro-dwutiino[l,4] [2,3-c]pirolu w 200 ml bezwodnego czterowodorofuranu i dodajac stopniowo 80 ml bezwodnego metanolu w temperaturze titeprzekraczajacej 40°C.Przyklad XXIII. Dzialajac jak w przykladzie XVI, lecz wychodzac z 15,0 g 5-hydroksy-6-2,4-dwume- ty!onaftyrydyn[l,8]ylo- 7-okso-2,3,6,7- czterowodoro-dwutiino[ 1,4] [2,3-c]pirolu, 1,15 g wodorku sodowego i 13,8 g l-chloroketo-4-metylopiperazyny w 250 ml bezwodnego dwumetyloformarnidu w przeciagu 4 godzin w temperaturze 5°C, otrzymano 1,9 g 6-/2,4-dwumetylonaftyrydyn[l,8]ylo-7/ -5-[/4-metylopiperazynylo-l/kar- bonyloksy]-7-okso- 2,3,6,7-czterowodoro-dwutiiho[l,4] [2,3-c]pirolu topniejacego po rekrystalizacji z etanolu w temperaturze 223—224°C.Wyjsciowy 5-hydroksy-6-/2,4-dwumetylonaftyrydyn[l,8]ylo- 7/-7- okso-2,3,6,7-czterowodoro-dwutiino- [1,4] [2,3-c]pirol wytworzono w sposób nastepujacy: — 7-amino-2,4-dwumetylonaftyrydyne[l,8] (temperatura topnienia 225—226°C) wytworzono metoda J.Berszteina et coli., J.Am.Chem. Soc, 69, 1151 (1947). — 25,0 g 6-/2,4-dwumetylonaftyrydyn[l,8]ylo-7/ -5,7-dwuokso- 2,3,6,7-czterowodoro -c]pirolu (temperatura topnienia 275—280°C) wytworzono dzialajac 17,3 g 7-amino-2,4-dwumetylonaftyrydyna- [1,8] na 22,5 g bezwodnika kwasu 5,6-dwuwodoro-dwutiino[l,4]dwukarboksylowego -2,3 w 100 ml tlenku feny¬ lu w temperaturze 170°C, w czasie jednej godziny; w obecnosci 2,0 ml bezwodnego kwasu octowego. — 21,5 g 5-hydroksy-6/2,4-dwumetylonaftyrydyn[l,8]ylo-7/-7-okso- 2,3,6,7-czterowodoro-dwutiino[l,4] [2,3-c]pirolu (temperatura topnienia 330°C), wytworzono dzialajac 2,7 g borowodorku sodowego na 24,0 g 6-/2,4- dwumetylonaftyrydyn[l,8]ylo -7/-5,7-dwuokso-2,3,6,7-czterowodoro -dwutiino[l,4] [2,3-c]pirolu w 250 ml bezwodnego czterowodorofuranu i dodajac stopniowo 100 ml bezwodnego metanolu w temperaturze nie przekraczajacej 50°C.Przyklad XXIV. Dzialajac jak w przykladzie XVII, lecz wychodzac z 1,05 g 5-hydroksy-6/5-meto- ksynaftyrydyn[l,8]ylo -2/-7-okso-2,3,6,7- czterowodóro-dwutiino[ 1,4] [2,3-c]pirolu, 0,09 g wodorku sodowego i 1,0 g l-chloroketo-4-metylopiperazyny i prowadzac reakcje bezwodnego dwumetyloformarnidu w czasie 4 go¬ dzin w temperaturze 5°C oraz rozcienczajac mieszanine reakcyjna iloscia 200 ml wody lodowatej, otrzymano 0,23 g 6-/5-metoksynaftyrydyn[l,8]ylo-2/-5[/4- metylopiperazynylo/karbonyloksy]-7- okso-2,3,6,7-czterowodo- ro-dwutiino [1,4] [2,3-c]pirolu topniejacego po rekrystalizacji z acetonitrylu w temperaturze 268°C.Wyjsciowy 5-hydroksy-6/5-metoksynaftyrydyn[l,8]ylo- 2/-7-okso- 2,3,6,7- czterowodoro-dwutiino[l,4] [2,3-c]pirol wytworzono w sposób nastepujacy: — 2-acetyloamino-5-chloro-naftyrydyne[l,8] (temperatura topnienia 265°C) otrzymano metoda opracowa¬ na przez S.Carboni'ego et coól., Gazz.Chim.ltal., 101, 137 (1971). — 7,5 g 2-amino-5-metoksynaftyrydyne[l,8] (temperatura topnienia 240°C) otrzymano dzialajac 10,8 g metylenu sodowego na 11,0 g 2-acetylo- amino-5- chloronaftyrydyne[l,8] w 100 ml bezwodnego metanolu w czasie 6 godzin pod chlodnicazwrotna. v — 8,8 g 6,5-/metoksynaftyrydyn[l,8]ylo-2/-5,7 -dwuokso-2,3,6,7- czterowodoro-dwutiino[ 1,4] [2,3-oJpiro - lu (temperatura topnienia 315°C) otrzymano dzialajac 7,35 g 2-amino-5-metoksynaftyrydyna [1,8] na 16,0 g bezwodnika kwasu 5,6-dwuwodoro-dwutiino[l,4] dwukarboksylowego-2,3 w 75 ml tlenku fenylu, w ciagu 2 go^ dzin w temperaturze 150°C, w obecnosci 0,3 ml bezwodnego kwasu octowego. — 8,3 g 6-/5-hydroksy-5-metoksynaftyrydyn[l,8]ylo-2/-7-okso- 2,3,6,7-czterowodoro-dwutiino[l,4] [2,3-c] pirolu (temperatura topnienia 315°C) dzialajac 1,0 g borowodorku sodowego na 9,0 g 6,5-metoksynaftyrydyn- [l,8]ylo- 2/-5,7-dwuokso-2,3,6,7-czterowodoro -dwutiino[ 1,4] [2,3-c]pirolu w 80 ml bezwodnego czterowodoro¬ furanu i dodajac stopniowo 32 ml bezwodnego metanolu w temperaturze okolo 25—30°C.Przyklad XXV. Postepujac w sposób opisany w przykladzie XXIV, lecz wychodzac z odpowiednich substratów otrzymano 6-/2-metoksy-4-metylonaftyrydyn[ 1,8]ylo- 7/-5[/4-metylopiperazynylo-l/karbonyloksy]- -7-okso- 2,3,6,7-czterowodoro-dwutiino- [1,4] [2,3-c]pirol o temperaturze topnienia 232-234°C. PL