Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych benzodwuazepiny, podstawionych w pozycji 1, o wzorze 1, w którym Bx oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe nitrowa, cyjanowa, nizszy rodnik alkoksylowyMub rodnik trójfluorometylowy, R5 i R* oznaczaja niezaleznie od siebie atom wodoru, chlorowca, nizszy rodnik alkilowy o 1-2 atomach wegla lub rodnik trójfluorometylowy, R4 oznacza nizszy rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla, rodnik cykloalkilowy o 3-6 atomach wegla, rodnik cykloalkilowy, w którym czesc cykloalkilowa zawiera 3-6 atomów wegla, a czesc alkilowa 1-4 atomów wegla, rodnik arylowy lub rodnik aryloalkilowy, m jest równe 1 lub 2, a n' jest liczba calkowita 2 lub 3 oraz ich soli.W zwiazkach o wzorze 1 atom chlorowca moze oznaczac atom fluoru, chloru, bromu lub jodu; rodnik alkilowy moze miec larteuch prosty lub rozgaleziony; nizszy rodnik alkilowy moze na przyklad oznaczac rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n-butylowy i 11 l-rzed.butylowy; nizszy rodnik alkoksylowy moze na przyklad oznaczac rodnik metoksylowy, etoksylowy, n-propoksylowy, izopropoksylowy, n-butoksylo- wy i lll-rzed.butoksylowy; rodnik cykloalkilowy moze oznaczac na przyklad rodnik cyklopropylowy, cyklobu- tylowy, cykloheksylowy i cyklopentylowy; rodnik cykloalkilowy moze oznaczac na przyklad rodnik cyklopro- pylometylowy, cyklobutylometylowy, cyklometylowy, cyklopentylometylowy, cykloheksylometylowy i cyklo- heksyloetylowy; rodnik arylowy moze oznaczac na przyklad rodnik fenyIowy, jedno- lub dwupodstawiony rodnik fenylowy, w którym podstawnikami w pierscieniu fenylowym moga byc atomy chlorowców, takie jak atom chloru, fluoru, bromu lub jodu, nizszy rodnik alkilowy, taki jak metylowy lub etylowy, nizszy rodnik alkoksylowy, taki jak metoksylowy lub etoksylowy, grupa nitrowa lub rodnik trójfluorometylowy; rodnik aryloaikiTowy moze oznaczac na przyklad, taki rodnik jak benzylowy lub fenyloetylowy; rodnik alkenylowy -Cn,H2n'" rna lancuch prosty lub rozgaleziony o 2 lub 3 atomach wegla, taki na przyklad jak rodnik etylenowy, 1-metyloetylenowy, 2-metyloetylenowy lub trójmetylenowy.2 94 512 Pochodne benzodwuazepiny o wzorze 1, podstawione w pozycji 1 oraz ich sole sa zwiazkami nowymi.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze zwiazki te oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole z kwasami nieorganicznymi i organicznymi maja cenne wlasciwosci farmakologiczne, szczególnie uspakajajace, rozluzniajace miesnie, spazmolityczne i nasenne.Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzodwuazepiny o wzorze 1 wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Rt, R4, Rs, R* m i n' maja znaczenie podane powyzej, a Z oznacza grupe ftaloilowa poddaje sie reakcji z pochodna hydrazyny, w obecnosci rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczaln¬ ików.Jako pochodne stosuje sie wodzian hydrazyny lub fenylohydrazyne, przy czym otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1.Odpowiednimi rozpuszczalnikami sa na przyklad metanol, etanol, izopropanol, woda i ich mieszaniny.Reakcje prowadzi sie w zakresie temperatur od pokojowej do temperatury wrzenia zastosowanego rozpuszczalni¬ ka.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie na przyklad nastepujace zwiazki: 1-/p-metylosurfónyloetylo/-5-fenylo-7-chloro-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon—2 170-metylosurfonyloetylo/-5-fenylo-7-cyjano-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 170-metylosurfonyloetylo/-5-fenylo-7-nitro-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 1 -/0-metylosulfonyloetylo/-5-fenylo-7-metoksylo-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 1-/0-metylosulfonyloetyloA5-fenylo-7-trójfluorometylo-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 17/3-metylosulfonyloetylo/-5-fenylo/7-bromo-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 1-/j3-metylosulfonyloetylo/-5-fenylo-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 17/3-metylo9ulfonyloetylo/-3-metylo-5-fenylo-7-chloro-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 1 -/p-metylosulfonyloetylo/-5-/2'-pirydylo/-7-chloro-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 170-metylosulfonyloetylo/-57o-fluorof^^ 1 -//J-metylosulfonyloetylo/-572'-pirydyloA7-bromo-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 l7p-metylotulfonyloetyk)/-570-chlorofenylo/-7-chloro-1,3-dwuwodoro-2H-1,44Denzodwuazepinon-2 17j3-metylosulfonyloetylo/-5-/o-tolilo/-7-chloro-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwua7eplnon-2 17j3*metylosulfonyloetylo/-57o-chlorofenylo/-7-nitro-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-bonzodwuazepinon-2 17^metylosulfonyloetylo/-57o-trójfluorometylofenylo/^ 170-etylosulfonyloetylo/-5-feny lo/-7-chloro- ,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 l7|9-etylosulfonyloetylo/-5*fenylo-7-cyjano-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 170-etylosulfonyloetylo/-5-fenylo-7-nitro-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 17^-«tylosulfonyloetyloA5-fenylo-7-trójfluorometylo-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 . l7|3-etyiosulfonyfoetylo/-6-fenylo-7-bromo-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 170-etylosulfonyloetyk)/-5-/o-fluorofenylo/-7-chloro-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 170-etylosulfonyloetylo/-572'-pirydylo/-7-bromo-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 17/5-etylosulfonyloetylo/-5-/o-chlorofenylo/-7-chloro-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 17|3-etylosulfonyloetylo/-S-/o-tolilo/-7'Chloro-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 l70-etylosulfonyloetylo/-57o-chlorofenylo/-7-nitro-1,3-dwuwodoro-2H-1r4-benzodwuazepinon-2 17/3-propylosulfonyloetylo/-5-feny lo-7«chloro-1 ,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 170-propylosuIfonyloetylo/-5-feny lo/-7-nitro-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 17P-izopropylosulfonyloetylo/-57o-chlorofenylo/-7-chloro-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 17j3-izopropylosulfonyloetylo/-57o-tolilo/-7-chloro-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 17/3-izopropylosulfonyloetylo/-57o-chlorofenylo/-7-nitro-1f3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 177-metylosulfonylopropylo/-5-fenylo-7-chloro-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 177-metylosulfonylopropylo/-5-fenylo-7-nitro-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 177-metylosulfonylopropylo/-57o-fluorofenylo/-7-chloro-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 177-metylosulfonylopropyló/-57o-chlorofenylo/-7-chloro-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 l77-metylosulfonylopropylo/-57o-tolilo/-7-chloro:1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 177-metylosulfonylopropylo/-57o-chlorofenylo/-7-nitro-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 177-etylosulfonylopropylo/-5-fenylo-7-chloro-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 177-etylosulfonylopropylo/-5-fenylo-7-nitro-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 1-/7:etylosulfonylopropylo/-5-fenylo-7-trójfluorometylo-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 177-etylosu lfonylopropylo/-5-fenylo-7-bromo-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 1-/7-etylosulfonylopropylo/-572'-pirydylo/-7-chloro-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 1-/7-etylosulfonylopropylo/-57o'fluorofenylo/-7-chloro-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-294 512 3 1-/7-etylosulfonylopropyloA5V2r-pirydylo/-7-bromo-1,3^wuwodoro-2H-1/4-benzodwuazepinon-2 1-/7-etylosulfonylopropyloA57o-chlorofenylo/-7-chloro-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 177-etylosulfonylopropylo/-57o-tolilo/-7-chloro-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 177^tylosulfonylopropylo/-57o-chlorofenylo/-7-nitro-1r3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 177-etylosulfonytopropyloAB7o-trójfluorometylofenyloA7-chloro- 170-metylosulfinyloetylo/:5-fenylo-7-chloro-1,3-dwuwodoro-2H-1 ,4-benzodwuazepinon-2 17^metylosulfinyloetyldAB-fehylo-J-cyjano-l ,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 170-metylosulfihyloetylo/-B-f6nyto-7-nitro-1f3 17/J-metylosulfiiiyk)etylo/-5-fenylo-7-metok8ylo-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 17|^metylosulfinyloetyloA8-fenylo-7-trójflu6romety^ 17/3-metylosUlfinyloetyloA5-fenylo-7-bromo-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 17^metylosulfinylóityloAB-fenylo-1 #3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 17j^rnetylosulfinyloetyloAB7o-fluorofenyloA7^^^ 17/J-metylotulfinyfoetylo/-5-/2'ipirydyloA7-bromo-1,3-dwuwcKdoro-2H-1,4-benzodwu^ 170-metyloiulfinyloetylo/-5-/o-chlorofenylo/-7-chloro-1 ,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 17^rrratylosulfinyloetyloAB7o-toliloA7-chloro-1,3^ 17j^metylosulfinyloetyloA67o-chlorofenyloA7-nitro-1 ,3-dwuwodoro-2H-1 r4-benzodwuazepinon-2 • 170-metylosu IfinyloetyloA57o-trójfluoro l7^-etylo$ulfinylo«tylo/-5-fenylo-7-chloro-1r3 17/J-etylosulfinyloetyloA6-fenylo-7-cyjano-1,3*dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 170-etylosulfinyloetyloA5-fenylo*7-nitro-1 ,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 l7/3-etylosulfinyloetylo/-5-fenylo-7-trójfluorometyloO,3 170-ety losulfinyloetyloAB-fenylo-7-bromo-1,3-dwuwodoro-2H-1 ,4-benzodwuazepinon-2 170^tylosulfinyioetyloA572'-pirydyto 17^tylosulfinylóetyloA57o-fluorofenyloA7-chloro-1,3-dwuwodoro^ 17^ylo$ulfinyloetyloA5-/2^pirydylo/-7-bromo-1#3-dwuwodoro-2H-1 Abenzodwuazepinon-2 170-etylosulfinyloetyloAB7ó-chlorofenyloA7-chloro-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 170-etyksulfinyloetyioAB7o-toliloA7-chloro-1,3-dwuwodoro-2H-1 ,4-benzodwuazepinon-2 170-etylosulfinyloetyloA5-/o-chlorofenylo/-7-nitro-1r3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 17P-etylosulfinyloetyloAB-/o-trójfluorometylofenyloA7-chloro-1#3-dwuwodoro-2H-1r4-benzodwuazepinor^ ^/^-propylisuIflnyloetyloAB^fenylo^-chloro-l^-dwuwodoro^H-IAbenzodwuazepinon^ 17/3-propylosulfinyloetyloA6fcfenylo-7-nitro-1r3 l7/3-propylosulfinyloetyloAB-/o-fluorofenyloA7-chloro-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 17|5-propylo$ulfinyloetyloA57o-chlorofenyloA7-chloro-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-b6nzodwuazepinon-2 17^-propylosulfinyloetyloAB7o-tollloA7-chloro-1,3 170-propylosulfinyloetyloA67o-chlorofenyloA7-nitro-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 170-izopropylosulfinyloetyloA57o-fluorofenyloA7-chloro-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 177-metylofulflnylopropyloAS*fenylo-7-chloro-1#3-dwuvvodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 l77-metylo$ulfinylopropyloAB-fenylo-7-nitro-1,3 177*rnetylosulfinylopropyloA5-fenylo-7-trójfluorornetylo/1#3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 177-metylosulfinylopropyloA5-fenylo-7-bromo-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 l77-metylosulf^nylopropyloA3-metylo-5-fenylo-7-chloro-1f3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 1-/7-metylosulfinylopropyloAB7o-fluorofenyloA7-chloro-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 177-metylosulfinylopropyloA572'-pirydyloA7-bromo-1,3-dwuwodoro-2H-1r4-benzodwuazepinon-2 177-metylosulfinylopropyloA5-/o-chlorofenyloA7-chloro-1,3-dwuwodoro-2H-1r4-benzodwuazepinon-2 177-metylosulfinylopropyloA57o-toliloA7-chloro-1f3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 177-metylosulfinylopropyloA57o-chlorofenyloA7-nitro-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 177-etylosulfinylopropyloAB-fenylo-7-chloro-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuezepinon-2 1/^-etylosulfinylopropyloA5-fenylo-7-nitro-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 177-etylosulfinylopropyloA5-fenylo-7-trójfluorometylo-1r3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 177-etylosulfinylopropyloA5-fenylo-7-bromo-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 177-etylosulfinylopropyloA5/o-fluorofenyloA7-chloro-1r3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 177-etylosulfinylopropyloA572'-pirydyloA7-bromo-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon:2 177-etylosulfinylopropyloA5-o-chlorofenyloA7-chloro-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 177-etylosulfinylopropyloA57o-toliloA7-chloro-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 177*etylosulfinyLopropyloA57o-chlorofenyloA7-nitro-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-24 94 512 177^tylo$ulfinylopropvlo/-57o-trójfluorometylofenylo/-7-chloro-1,3 170-metylosulfonyloetyloA57o,o'-dwufluorofenylo/-7-chloro-1,3-dw 170-metylosulfonyloetylo/-57o,o' 17/J-metyloiulfonyloetylo/-57o,o'-k$ylilo/-7-chloro-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 17j3-metylo«ulfonyloetylo/-57o-fluoro-p-chlorofenyloA7-chloro-1 f3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 17(J-etylosulfonyloetylo/-57o,o'-dwufluorofenylo/-7-chloro-1 ,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 17^tylosulfonyloetylo/-57o,o' 1Ty-etylosulfonyloetylo/-6-/o-fluoro*o:chlorofenylo/-7-chloro-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 177-izopropylosulfonyloetylo/-57o,o'-dwuchlorofenylo/-7-chloro-^ 177-metyfosulfonylopropylo/-57o,o' 177*tytosulfonylopropylo/-57o,o'«lwufluorofenylo/-7-chloro-1^^ 17?*tylosulfonylopropylo/-57o,o'-dwuchlorbfenylo/-7-chloro-1,3-dwuwodóro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 17^metylisulfinyloetylo/-57o,o'-dwufluorofenylo/-7-ch^ 17^metyllsulfinyloetylo/-57o,o' 170*rmtylOiylfinyloetylo/-5-/oto'*kfylilo/-7-chloro-1f3 170*tylosurfonyloetylo/-57o-metylo-p*chlorofenylo/-7-chloro-1 #3-2H-dwuwodoro-1 ,4-benzodwuazepinon-2 170-metylosulfonyloetylo/-57p-metylo-o-chlorofenyl^^^ 17^tylosurflnyloetylo/-57o,o'-dwufluorofenylo/-7-chloro- 17^tylosulfinyloetylo/-57o,o'-dwuchlorofenylo/-7-cM 177-metylpsulfihylopropyto/-67o,o'-dwuchlorof^^ 177-etylosulfinylopropylo/-57o,o'-dwufluorofenylo/-7-chloro-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 l77-etylosulf[nylopropylo/-57o,o' Pochodne benzodwuazepiny o wzorze 1 tworza farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.Odpowiednimi kwasami nieorganicznymi i organicznymi sa: kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, azotowy, octowy, maleinowy, fumarowy, winowy, bursztynowy, cytrynowy, kamforosulfonowy, etanosulfono- wy, askorbinowy, mlekowy itp.Pochodne benzodwuazepiny o wzorze 1 lub ich dopuszczalne sole addycyjne z kwasami maja zastosowanie jako srodki uspakajajace, rozluzniajace miesnie, nasenne i przeciwkonwulsyjne.Przykladowo, 17^-metylosulfonyloetyk)/-57o-fluorofenyloA7-chloro-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuaz- epincn-2 i 173-metylosulfirryloetylo/-5-fenylo-7-chioro-1f3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 wykazuje wlasnosci antykonwulsyjne, rozluzniajace miesnie i wlasciwosci kwasu szesciobarbitalowego przy nizszej toksy¬ cznosci. , Wlasciwosci farmakologiczne zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku sa znacznie silniejsze od wlasciwosci pokrewnych im zwiazków chemicznych, na przyklad chlorodwuazepinotlenku, czyli 2-metyloamino-6-fenylo-7-chloro-3H-1/4-benzodwuazepinon-4-tlenku.Dwuazepiny i ich sole otrzymywane sposobem wedlug wynalazku podaje sie doustnie lub pozajelitowe Dawke terapeutyczna dostosowuje sie do indywidualnych potrzeb i stosuje sie je w postaci stalej i cieklej, w takich formach jak tabletki, drazetki, kapsulki, zawiesiny, roztwory, eliksiry itp.Przyklad, Do mieszaniny 1 g 27n-ftalimidoacetylo-N-0-metylosulfonyloetylo/-amino-5-chloro-2'-fluor- obenzofenonu, 15 ml chlorku metylenu i 15 ml etanolu dodaje sie roztwór 2 g wodzianu hydrazyny w 2 ml wody t miesza sie w temperaturze pokojowej. Nastepnie mieszanine reakcyjna zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, po czym rozciencza woda, alkalizuje wodnym roztworem amoniaku i ekstrahuje eterem. Warstwy eterowe laczy sie, suszy bezwodnym siarczanem sodowym i odpedza sie rozpuszczalnik. Pozostalosc krystalizuje sie z malej ilosci eteru izopropylowego i otrzymuje sie 17^metylosulfonyloetylo/-57o-fluorofenylo/-7-chloro-1,3-dwuwodo- ro-2H»1,4-benzodwuazepinon~2, który rekrystalizuje sie z eteru izopropylowego i chlorku metylenu, przy czym otrzymuje sie bezbarwne pryzmy o temperaturze topnienia 155-156°C.Analogicznie otrzymuje sie nastepujace zwiazki: 17fr-metylosulfonyloetylo/-5-fenylo-7-chloro-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 o temperaturze topnienia 160-161 °C. l70-metylosulfinyloetylo/-5-fenylo-7-chloro-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 o temperaturze topnienia 166—167° C. 170-etylosulfonyk)etylo/-5-/o-fluorofenylo/-7-chloró-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2, tempe¬ ratura topnienia 122,5-123°C. chlorowodorek 17/J-n-propylosulfonyloetylo/-57o-fluorofenylo/-7-chloro-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodw- uezapinonu-2, temperatura topnienia 186,5-187°C (rozklad) chlorowodorek 170-izo-propylosulfonyloetylo/-57o-fluorofenylo/-7-chloro-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzod- wuazepinonu-2, temperatura topnienia 200,5-201,2°C (rozklad).94 512 5 PL