PL94491B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych bifenylowych - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych bifenylowych o wzorze ogólnym 1, ich fizjologicznie dopuszczalnych soli z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami w przypadku gdy B oznacza grupe hydroksylowa.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 posiadaja wartosciowe farmakologiczne wlasciwosci, dzialaja one w szczegól¬ nosci przeciwzapaleniowo.We wzorze 1 Rt oznacza atom fluoru albo chloru, a B oznacza grupe hydroksylowa, metoksylowa lub etoksylowa.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie w nastepujacy sposób. Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym B oznacza grupe hydroksylowa, metoksylowa lub etoksylowa otrzymuje sie przez solwolize zwiazków o wzorze ogólnym 2r w którym Rx ma wyzej podane znaczenie, a Y oznacza dwuwartosciowa, nasycona 2-lub 3-czlonowa grupe.weglowodorowa ewentualnie podstawiona dalszymi grupami alkilowymi.Jezeli rozpuszczalnikiem jest alkohol, wówczas otrzymuje sie w obecnosci stezonego kwasu mineralnego, np. stezonego kwasu siarkowego lub bezwodnego chlorowodoru, w temperaturze do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika, zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym B oznacza odpowiednia grupe alkoksylo- wa. Jezeli dziala sie natomiast wodnym roztworem kwasu mineralnego, np. 3 n kwasem solnym na zwiazek o wzorze ogólnym 2, wówczas powstaja zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym B oznacza grupe hydroksylowa.Zwiazki o wzorze ogólhym 1, o ile nie zostaly wytworzone z optycznie czynnych produktów posrednich, wystepuja jako racematy, które latwo mozna rozdzielic za pomoca frakcjonowanej krystalizacji ich soli z optycznie czynnymi zasadami na ich aktywne optycznie skladniki. Szczególnie zaleca sie rozszczepianie racematów za pomoca chininy.Jezeli otrzymuje sie omówionym sposobem zwiazki o wzorze ogólnymi, w którym B oznacza grupe alkoksylowa, to mozna je przez zmydlenie, np. lugiem sodowym przeprowadzic w kwasy (B = grupa hydroksylo-2 94 491 wa) lub w ich sole, o wzorze ogólnymi. Z otrzymanych ewentualnie soli mozna uwolnic kwasy przez zakwaszenie kwasem mineralnym. Zmydlanie mozna katalizowac kwasem.Jezeli otrzymuje sie podanym wyzej sposobem kwas o wzorze ogólnym 1 (B = grupa hydroksylowa) to mozna go nastepnie w znany sposób przeprowadzic w jego ester.Kwasy o wzorze ogólnym 1, w którym 6 oznacza grupe hydroksylowa, mozna przeprowadzic w pozadane sole, np. z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami. Jako organiczne zasady stosuje sie szczególnie dwuetano- loamine, morfoline, cykloheksytoamine i piperazyne.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 otrzymuje sie przez reakcje halogenków o wzorze ogólnym 3, w którym X oznacza atom chlorowca z metalizowanymi heterocyklami o wzorze ogólnym 4, w którym Me oznacza atom metalu alkalicznego, zwlaszcza atom litu. Reakcja zachodzi zwlaszcza w eterze lub czterowodoro- furanie jako rozpuszczalniku, w temperaturze od —100°C do temperatury pokojowej, w atmosferze gazu ochronnego, wolnego od tlenu i dwutlenku wegla, korzystnie czystego argonu lub azotu.Metalizowane heterocykle o wzorze ogólnym 4 otrzymuje sie przez dzialanie srodkiem metalizujacym jak zwiazek metaloorganiczny, o wzorze ogólnym 5, lub 6, w których to wzorach Me oznacza atom metalu alkalicznego na heterocykl ó wzorze ogólnym 7.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne, w szczególnosci dobre dzialanie przeciwzapalenlowe.Nastepujace np. substancje poddano badaniom pod wzgledem ich absolutnego dzialania przeciwzapalenio- wego i ich toksycznosci: kwas3-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-maslowy =A kwas 3-(2'-chloro-4-bifenylilo)-maslowy =B Substancje te badano w porównaniu ze znanym fenylobutazonem na ich dzialalnosc tlumiaca stany zapaleniowe, takie jak obrzeki wywolane kaolinem i karragenem (lichen carragen ¦ mech islandzki) na tylnej lapie szczura oraz ich toksycznosc ostra po podaniu doustnej dawki szczurom. a) Obrzek na tylnej lapie szczura wywolany kaolinem.Obrzek wywolano metoda Hillebrechfa (Arzneimittel - Forsch. 4, 607 /1964/) przez wstrzykiwanie pod podeszwe lapy szczura 0,05 ml 10% zawiesiny kaolinu w 0,85% roztworze NaCl. Pomiary grubosci lapy prowadzono metoda Doepfner'a i Cerletti'ego (Int. Arch. Allergy Immunol. 12, 89/1958/). Samcom szczura PW49 o wadze 120-150 g podawano badane substancje za pomoca zglebnika przelykowo-zoladkowego na minut przed wywolaniem obrzeku. Po 5 godzinach od wywolania obrzeku mierzono wielkosc opuchlizny traktowanych badana substancja zwierzat i porównywano ja z opuchlizna u zwierzat kontrolnych. Przez graficzna ekstrapolacje otrzymanych wartosci procentowych przy róznych dawkach okreslono dawke, przy której wyttepuje 35% zmniejszenie opuchlizny (ED3 s). b) Obrzek tylnej lapy szczura wywolany karragenina.Obrzek wywolano metoda Winter'a I inn. (Proc. Soc. exp. Biol. Med. 111,544 /1962/) przez wstrzykiwanie pod podeszwe lapy szczura 0,6 ml 1% roztworu karrageniny w 85% roztworze NaCI. Badane substancje podawano na 80 minut przed wywolaniem obrzeku.Po 3 godzinach od wywolania obrzeku przeprowadzono pomiary jak w próbie obrzeku wywolanego kaolinem. c) Ostra toksycznosc.Ostra toksycznosc LDI0 oznacza sie po podanej doustnie dawce jednakowym ilosciom samców i samic szczura FW 49 o sredniej wadze 135 g. Substancje podawano zmieszane z ty loza.Obliczanie LDS0 przeprowadzono w miare mozliwosci metoda LichtffekTa iWilcoxon'a na podstawie liczby zwierzat, które po przyjeciu róznych dawek padly w ciagu 14 dni. d) Wskaznik terapeutyczny stanowiacy miare zakresu terapeutycznego oznaczono jako stosunek wartosci DLS0 przy doustnym podawaniu szczurom badanych zwiazków, do sredniej wartosci ED35 ustalonej przy badaniu zdolnosci przeciwdzialania stanom zapalnym wywolanym próba obrzeku kaolinowego i karrageninowe- go.Otrzymane w tych badaniach wyniki podane sa w nastepujacej tablicy.Wymienione wyzej zwiazki przewyzszaja znany fenylobutazon ich pozadanym dzialaniem przeciwzapale- niowym.Poniewaz toksycznosc ich nie wzrasta równolegle ze wzrostem ich dzialania przeciwzapaleniowego, przewyzsza wskaznik terapeutyczny nowych zwiazków wskaznik terapeutyczny fenylobutazonu dwukrotnie lub wiecej.94 491 Substancja Fenylo- butazon A B Obrzek kaolinowy ED35 doustnie mg/kg 58 19 18,5 Obrzek karrageninowy ED35 doustnie mg/kg 69 '10,5 .0 Tablica Srednia wartosc ED35 mg/kg 63,5 14,8 16,8 Ostra toksycznosc szczurów mg/kg 864 540 745 Granice przy 95% prawdopodobienstwie 793-942 422-691 596-931 Wskaznik terapeutyczny Stosunek toksycznego dzialania do dzialania przeciwwysiekowego LD5o/ED35 13,6 36,5 44,3 Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 celem farmaceutycznego stosowania mozna przeprowadzic ewentualnie w polaczeniu z innymi substancjami czynnymi o wzorze ogólnym 1 w preparaty farmaceutyczne. Dawka jednost¬ kowa wynosi 50-400 mg, zwlaszcza 100—300 mg, dawka dzienna wynosi 100-1000 mg, zwlaszcza 150-600 mg.Przyklad I. Kwas3-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-maslowy. a) 4,4-dwumetylo-2-[2-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-1-propylo]-2-oksazolina.Do kolby trójszyjnej o pojemnosci 1000 ml, zaopatrzonej w mieszadlo, termometr do mierzenia niskiej temperatury i wkraplacz wprowadza sie 150 ml eteru, po wypelnieniu urzadzenia suchym, wolnym od tlenu i dwutlenku wegla azotem, przy dalszym wprowadzaniu azotu bezposrednio do kolby drobno sie kraje 2,99 g (0,33 mola) litu. Nastepnie podczas mieszania wkrapla sie wkraplaczem okolo 30 kropli roztworu 41,0g (0,299 mola) bromku n-butylu w 80 ml eteru i mieszanine reakcyjna oziebia sie za pomoca kapieli z suchego lodu i metanolu od temperatury -30° do —40° do temperatury —10°G. Po rozpoczeciu reakcji roztwór lekko metnieje, a na Hele ukazuja sie jasne plamy. Reszte bromku n-butylu dodaje sie w równomiernych porcjach i przy utrzymywaniu temperatury yyewnftrznej -10°C, wciagu 30 minut. Po zakonczeniu dodawania podczas mieszania wciajju 90 minut pozwala sie temperaturze powoli wzrosnac do 0°C. Przy utrzymaniu tej temperatury wkrapla sie roztwór 30,4 g (0,302 moja) bezwodnej dwuizopropyloaminy w 100 ml swiezo znad wodorku glinowolitowego destylowanego czterowog§r$furanu i utrzymuje przez dalszych 30 minut w temperaturze 0°C jednoczesnie mieszajac. W podobny sposób d@dlj9 sie nastepnie roztwór 34,0 g (0,30 mola) 2,4,4-trójmetylo-2- oksazoliny w 60 ml absolutnego czterowoq!9f§fur§nu, po czym roztwór 48,2 g (0,173 mola) 1 -bromo-2-(2'-fluo- ro-4-bifenylilo)-etanu w 100 ml suchego cztsrowpdorofuranu i miesza przez 90 minut w temperaturze 0°C.Otrzymana mieszanine saczy sie przez wate izklpna, przesacz odparowuje w prózni, a pozostalosc chromatogra- fuje na 2 kg zelu krzemionkowego, stosujac jako eluent zadana paru kroplami stezonego amoniaku mieszanine 8 czesci objetosciowych benzenu i 2 czesci objetosciowych octanu etylu. Przebieg oczyszczania za pomoca chromatografii kolumnowej analizuje sie na biezaco chromatogramem cienkowarstwowym. Przez odparowanie eluatu otrzymuje sie 15,5g (29% wydajnosci teoretycznej) bezbarwnego, bardzo lepkiego oleju. C20H22 PNO (311,40) wyliczono: C77,14. H7/I2 N 4,50 znaleziono: C77,00 H7,14 N 4,45 Widmo podczerwieni (w CH2CI)2 : C = N 1670/cm Widmo rezonansu jadrowego (CDCI3)CD3OD : 2,3-3,0) 8 H=m; aromatyczne H); 6,11 (2H-s); 6,5-7,1 (1 H-m); 7,45(2H-d); 8,64(3H-t); 8,78(3H-s); 8,89(3H-«). b) kwas 3-(2'-fluoro-4-blfenylilo)-maslowy. 2,00 g (0,00643 mola) 4,4-dwumetylo-2-(2-)2'-fluoro-4-bifenylilo(-1-propylo)-2-oksazoliny rozpuszcza sie w 20 ml 3% kwasu solnego i ogrzewa do wrzenia przez 30 minut pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu rozciencza sie 100 ml wody i wyczerpujaco ekstrahuje eterem. Wyciagi eterowe przemywa jeszcze raz woda, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje w prózni. Pozostalosc w postaci oleju rozciera sie z cykloheksanem, az do utworzenia sie krysztalów, po czym dwukrotnie przekrystalizowuje z cykloheksanu. Temperatura topnienia 99°C, wydajnosc 1,21 g (73% wydajnosci teoretycznej).W ten sam sposób otrzymuje sie nastepujace zwiazki:4 94 491 Kwas 3-(4'-fluoro-4-bifenylilo)-maslowy, o temperaturze topnienia 141—143°C (z etanolu) Kwas 3-(2'-chloro-4-bifenylilo)-maslowy, o temperaturze topnienia 128—129°C, Kwas S-P^chloro^-bifenyliloJ-maslowy, o temperaturze topnienia 106—108°C.Przyklad II. Rozdzielanie racemicznego kwasu 3-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-maslowego na optycznie czynne skladniki. 77,5 g (0,3 mola) kwasu 3-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-maslowego rozpuszcza sie w 1,5 I etanolu I zadaje roztworem 97,2 g (0,3 mola) chininy (do rozszczepiania racematu „Merck" w 1,5 I etanolu. Otrzymuje sie bezbarwny osad A, który odsacza sie i przesacz B.Osad A przekrystalizowuje sie 15 razy z etanolu (razem 30 I), przy czym otrzymuje sie prawoskretny kwas 3-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-maslowy, o temperaturze topnienia 87-88°C (z cykloheksanonu) [a]fc° = + 34,5°.Wydajnosc 5,5 g.Przesacz B uwalnia sie od rozpuszczalnika i pozostalosc rozpuszcza w 500 ml goracego metanolu. Przy oziebianiu wydziela sie osad, który odsacza sie i odrzuca. Przesacz traktuje sie w ten sam sposób 4-krotnie metanolem, który nastepnie odparowuje sie, a pozostalosc rozpuszcza sie w 500 ml cieplego octanu etylu, z którego po pozostawieniu wytraca sie osad. Osad ten odsacza sie i przekrystalizowuje z octanu etylu (okolo 500 ml). Otrzymuje sie lewoskretny kwas 3-(2'-fluoro-4-bifenyl Ho)-maslowy, o temperaturze topnienia 85-87°C (z cykloheksanu) [ PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych bifenylowych o wzorze ogólnym 1, w którym Rt oznacza atom fluoru albo chloru, a B oznacza grupe hydroksylowa, w postaci racematu lub optycznie czynnych izomerów oraz ich soli z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2/ w którym Rt ma wyzej podane znaczenie, a Y oznacza dwuwartosciowa, nasycona dwu- lub 3-czlonowa grupe weglowodorowa ewentualnie podstawiona dalszymi grupami alkilowymi, w wodzie w obecnos¬ ci kwasu mineralnego rozszczepia sie solwolitycznie, utworzony zwiazek o wzorze ogólnymi, w którym B ewentualnie otrzymany w postaci racematu, za pomoca frakcjonowanej krystalizacji Jego soli z optycznie czynnymi zasadami, rozdziela sie na jego optycznie czynne skladniki i ewentualni otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w znany sposób przeprowadza sie w jego sole z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami.
2. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych bifenylowych o wzorze ogólnym 1, w którym Rs oznacza atom fluoru albo chloru, a B oznacza grupe metoksylowa lub etoksylowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R] ma wyzej podane znaczenie, a Y oznacza dwuwartosciowa nasycona dwu- lub 3. -czlonowa grupe weglowodorowa ewentualnie podstawiona dalszymi grupami alkilowymi poddaje sie solwolizie w alkoholu, w obecnosci stezonego kwasu mineralnego.94 491 D CH3 r,^v^~V.!h-ch,- wzór i cHj-cob *i CH- rwuw ^ WZÓR 2 CHj-C Y V WZÓR
3. 3. MeHoC WZÓR A Aryl — Me WZÓR 5 Alkyl — Me WZÓR 6 O—Y CH3"V WZÓR 7 PL