Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia l-metylo-3,3-dwufenylo-4-hydroksyheksyloami- ny, jej pochodnej 0-acetylowej oraz soli tych zwiaz¬ ków, w którym to sposobie zwiazkami posrednimi sa nowe pochodne nitrowe, otrzymywane z amin drugorzedowych na drodze utleniania. Zwiazki wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie do otrzymywania srodków przeciwbólowych.Rawalay i Shechter, J. Org. Chem., 32, 3129 (1967) omawiaja utlenianie nadmanganianem w srodowi¬ sku obojetnym pierwszo-, drugo- i trzeciorzedo¬ wych amin, majacych atom wodoru przy weglu a w stosunku do azotu, w celu otrzymania odpo¬ wiednich aldehydów i/lub ketonów. Stwierdzaja oni, przykladowo, ze z metyloaminy i dwumetylo- aminy otrzymuje sie formaldehyd, z propyloaminy aldehyd propionowy, z benzyloaminy aldehyd benzoesowy, z cyklobutyloaminy cyklobutanon, z a-fenyloetyloaminy acetofenon, a z 2-heptyloami- ny heptanon-2. Produkty utlenienia zawierajace grupe nitrowa nie zostaly opisane.Klasycznym sposobem syntezy pierwszorzedo- wych amin alifatycznych jest synteza Gabriela, polegajaca na alkilowaniu ftalimidu potasu i na¬ stepnym hydrolitycznym odszczepieniu rodnika fta- lilowego. Pierwszorzedowe aminy alifatyczne mozna równiez otrzymywac na drodze redukcji alifatycz¬ nego zwiazku nitrowego metalem w kwasie sol¬ nym.Trudnosc generalnego stosowania tego sposobu polega na braku jednoznacznej syntezy wyjsciowe¬ go zwiazku nitrowego. Z pojawieniem sie silniej¬ szych reduktorów, takich jak wodorek litowogli- nowy, zaistniala mozliwosc otrzymywania pierwszo- rzedowych amin alifatycznych na drodze bezpo¬ sredniej redukcji odpowiednich amidów lub po¬ chodnych ketonów i aldehydów, takich jak oksy¬ my lub hydrazony. Stosowanie tego sposobu jest ograniczone trudnosciami w otrzymywaniu keto¬ nów, aldehydów lub kwasów, których pochodne azotowe moglyby byc redukowane wodorkiem lito- woglinowym do pierwszorzedowych amin. Sposób Rawalaya i Shechtera polega na jednoznacznej syntezie aldehydu lub ketonu na drodze utleniania aminy o pozadanym szkielecie weglowym. Otrzy¬ many keton lub aldehyd teoretycznie mozna na¬ stepnie przeprowadzic w odpowiednia amine pierwszorzedowa na drodze redukcji oksymu wo¬ dorkiem litowoglinowym.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku okresla wzór 1, w którym R oznacza atom wo¬ doru lub grupe acetylowa.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Rx oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, a R ma wyzej po¬ dane znaczenie utlenia sie nadmanganianem w srodowisku obojetnym do pochodnej nitrowej o wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znacze¬ nie.Otrzymana pochodna nitrowa o wzorze 3 reda- 9416494164 kuje sie metalem w kwasie otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym R ma wyzej podane znacze¬ nie, lub wodorkiem litowoglinowym, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza atom wo¬ doru. Zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru mozna równiez otrzymac na drodze hydrolizy kwasowej zwiazku o wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza grupe acetylowa.Zwiazki o wzorach 1—3, w których R i Ri maja wyzej podane znaczenie posiadaja dwa centra asy¬ metrii, moga wiec istniec w czterech postaciach diastereoizomerycznych, wystepujacych jako dwie pary racemiczne, to jest racemat a-dl (slabiej roz¬ puszczalny) i racemat (3-dl (lepiej rozpuszczalny).Czyste izomery optyczne czynne mozna otrzymywac wychodzac na przyklad z izomeru a-d lub a-l, które to izomery mozna otrzymywac znanym sposobem z a-d lub a-l-5-hydroksy-4,4-dwufenylo-2-alkilo- aminoheptanu na drodze utleniania azodwukarbo- ksylanem. a-d- i a-l-5-hydroksy-4,4-dwufenylo-2- -alkiloaminoheptan otrzymuje sie z odpowiednich pochodnych acylowych na drodze hydrolizy.Zwiazki o wzorze 1, otrzymywane sposobem we¬ dlug wynalazku, znajduja zastosowanie jako srod¬ ki przeciwbólowe.W nowym procesie prowadzonym sposobem we¬ dlug wynalazku, 5-hydroksy-4,4-dwufenylo-2-alkilo- aminoheptan lub 5-acetoksy-4,4-dwufenylo-2-alkilo- aminoheptan o wzorze 2, utlenia sie nadmangania¬ nem potasu w obojetnym roztworze wodnym. Obo¬ jetny odczyn roztworu (pH = 7) utrzymuje sie za pomoca srodka buforujacego, takiego jak siarczan wapnia lub inne, zwykle stosowane znane srodki buforujace, korzystnie jako srodowisko reakcji stosuje sie mieszanine III rz.-butanolu z woda.Mozna równiez stosowac wode zmieszana z innymi mieszajacymi sie z woda rozpuszczalnikami, nie utlenianymi przez nadmanganian.Jako odpowiednie rozpuszczalniki stosuje sie na przyklad aceton, keton metylowoetylowy i III rz.- alkofeol amylowy. W drugim etapie poddaje sie redukcji otrzymany na drodze utleniania nadman¬ ganianem nitroheptan o wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie. Redukcje przeprowa¬ dza sie metalem w kwasie, wodorkiem litowogli¬ nowym lub innym wodorkiem metalu, aczkolwiek produkty reakcji sa rózne, w zaleznosci od stoso¬ wanego czynnika redukujacego. Korzystnie stosu¬ je sie uklady redukujace, takie jak zelazo i kwas solny lub octowy, cyna i kwas solny lub cynk i kwas solny lub octowy. Redukujac zwiazek nitro¬ wy otrzymany z 5-acetoksy-4,4-dwufenylo-2-alkilo- aminoheptanu za pomoca metalu i kwasu mozna przerwac proces w takim etapie, by zachowac gru¬ pe acylowa.Z mieszaniny reakcyjnej wyodrebnia sie wów¬ czas o-acylowa pochodna l-metylo-3,3-dwufenylo- -4-hydroksyheksyloaminy. Jezeli jednak redukcje przeprowadzana w obecnosci wodnego roztworu kwasu przedluza sie, nastepuje hydrolityczne od- szczepienie grupy acylowej i jako produkt reakcji otrzymuje sie l-metylo-3,3-dwufenylo-4-hydroksy- heksyloamine. Stosujac jako czynnik redukujacy wodorek metalu, taki jak wodorek litowoglinowy, otrzymuje sie l-metylo^3f3-dwuferiyió-4-hydróksy- heksyloamine, niezaleznie od tego, czy wychodzi sie ze zwiazku nitrowego otrzymanego z 5-hydro- ksy-4,4-dwufenylo-2-alkiloaminoheptanu, czy tez z 5-acetoksy-4,4-dwufenylo-2-alkiloaminoheptanu, poniewaz w warunkach reakcji wodorek metalu, jezeli stosuje sie go w odpowiednim nadmiarze, redukuje grupe acylowa do alkoholu.Inna sposoby redukcji zwiazków nitrowych do odpowiednich amin omawia Groggins w „Unit Pro- cesses Organie Synthesis", rozdzial „Amination by Reduction" (McGraw-Hill Book Company York P.A. 1938). Sposoby te mozna stosowac w miejsce wyzej omówionych, nie zmieniajac rodzaju pro- duktów reakcji.Produkty wyjsciowe stosowane w sposobie we¬ dlug wynalazku otrzymuje sie znanymi sposobami.Zastepujac alkilobenzyloamina o wzorze 4, w któ¬ rym Ri ma wyzej podane znaczenie, dwumetylo- amine stosowana zwykle w syntezie 4,4-dwufenylo- -6-aminoheptanonów-3. Otrzymuje sie N-benzylo- -N(Ci—C3)alkilo-4,4-dwufenylo-6-aminoheptanon-3, który nastepnie redukuje sie katalitycznie lub za pomoca alkoholanu metalu, ewentualnie acyluje i odbenzylowuje standardowymi sposobami, otrzy¬ mujac 5-hydroksy-4,4-dwufenylo-2-alkiloaminohep- tan lub 5-acetoksy-4,4-dwufenylo-2-alkiloamino- heptan. 8a Przyklad I. Wytwarzanie a-dl-5-acetoksy- -4,4-dwufenylo-2-nitroheptanu.Okolo 19,5 g chlorowodorku a-dl-5-acetoksy-4,4- -dwufenylo-2-alkiloaminoheptanu rozpuszcza sie w wodzie i otrzymany kwasny roztwór wodny alkali- zuje sie. Nierozpuszczalny w zasadowym roztworze a-dl-5-acetoksy-4,4-dwufenylo-2-alkiloaminoheptan w postaci wolnej zasady ekstrahuje sie eterem.Warstwe eterowa oddziela sie, suszy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc stano¬ wiaca wolna zasade a-dl-5-acetoksy-4,4-dwufenylo- -2-alkiloaminoheptanu rozpuszcza sie w 200 ml III rz.-butanolu i roztwór dodaje, w temperaturze okolo 5Ó°C, do mieszaniny 300 ml III rz.-butanolu i 500 ml wody, zawierajacej 23,7 g nadmanganianu 45 potasu i 12,9 g dwuwodzianu siarczanu wapnia. Ca¬ losc utrzymuje sie w temperaturze okolo 50°C, miesza w ciagu 30 minut, a nastepnie chlodzi.Mieszanine reakcyjna zakwasza sie nadmiarem 12 n kwasu solnego i dodaje kwasny siarczyn sodu, 50 w celu zredukowania dwutlenku manganu lub in¬ nych obecnych w niej srodków utleniajacych. Na¬ stepnie mieszanine reakcyjna ekstrahuje sie dwu¬ krotnie 500 ml eteru. Eterowy roztwór oddziela sie i przemywa kolejno 10% wodnym roztworem kwa- 55 su solnego, woda, nasyconym roztworem wodnym kwasnego weglanu sodu i woda, po czym suszy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac 17 g substancji w postaci oleju o odczynie obojetnym, zawierajaca a-dl-5-acetoksy-4,4-dwufe- 60 nylo-2-nitroheptan.Powyzszy olej poddaje sie chromatografii na zelu krzemionkowym, stosujac jako czynnik eluuja- cy mieszanine 1:9 octanu etylu z benzenem. Frak¬ cje, które w chromatografii cienkowarstwowej wy- 65 kazuja obecnosc szybko wedrujacego skladnika, la- 355 94164 6 mieszanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury pokojowej i oddestylowuje etanol pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Do pozostalosci dodaje sie nadmiaru % wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Nieroz- puszczalna w zasadowym roztworze wodnym a- -dl-l-metylo-3,3-dwufenylo-4-hydroksyheksyloamine ekstrahuje sie eterem. Warstwe eterowa oddziela sie, a roztwór wodny ponownie ekstrahuje eterem.Roztwory eterowe laczy sie i jednokrotnie prze- mywa eterem, a nastepnie ekstrahuje nadmiarem % roztworu wodnego kwasu solnego, co powo¬ duje przejscie utworzonej w reakcji pierwszorzedo- wej aminy do kwasnego roztworu wodnego.Warstwe eterowa odrzuca sie. Roztwór wodny alkalizuje sie 14 n wodnym roztworem wodorotlen¬ ku amonu, a wytracona a-dl-lametylo-3,3-dwufe- nylo-4-hydroksyheksyloamine ekstrahuje do 300 ml eteru. Zasadowa warstwe wodna ponownie ekstrahu¬ je sie eterem. Polaczone ekstrakty eterowe jedno- krotnie przemywa sie woda, suszy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac w pozo¬ stalosci okolo 0,5 g substancji oleistej zawierajacej a-dl-l-metylo-3,3-dwufenylo-4-hydroksyheksyloami- ne. Powyzsza substancje oleista rozpuszcza sie w eterze, a przez roztwór eterowy przepuszcza natimiar bezwodnego gazowego chlorowodoru, co powoduje wytracenie chlorowodorku a-dl-1-metylo- -3,3-dwufenylo-4-hydroksyheksyloaminy, który od¬ sacza sie. Produkt ma temperature topnienia 182°C (z rozkladem).Analiza elementarna: Wartosci obliczone,dla C19H25NO-HCl: C 71,34%, H 8,19%, N 4,38%.Wartosci znalezione: C 71,60%, H 8,09%, N 4,06%.Przyklad IV. Alternatywny sposób wy¬ twarzania heksyloaminy.Do roztworu 0,76 g wodorku litowoglinowego w 100 ml czterowodorofuranu wkrapla sie, mieszajac, 40 roztwór 3,5 g a-dl-3-acetoksy-4,4-dwufenylo-6- -nitroheptanu w 100 ml czterowodorofuranu. Po zakonczeniu wkraplania, mieszanine miesza sie w ciagu nocy, w temperaturze pokojowej. Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie ostroznie na- 45 sycony wodny roztwór chlorku amonu, w celu roz¬ lozenia nadmiaru wodorku litowoglinowego oraz soli nieorganicznych. Mieszanine reakcyjna przesa¬ cza sie, a przesacz dwukrotnie ekstrahuje 100 ml eteru. Polaczone ekstrakty eterowe wytrzasa sie 50 z 10% wodnym roztworem kwasu solnego. Do kwasnego roztworu przechodzi rozpuszczalna w nim a-dl-l-metylo-3,3-dwufenylo-4-hydroksyheksy- loamina. czy sie i pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje z nich rozpuszczalnik, otrzymujac w pozostalosci 7 g substancji w postaci oleju, który latwo krysta¬ lizuje z mieszaniny eteru z heksanem. Otrzymany a-dl-5-acetoksy-4,4-dwufenylo-2-nitroheptan, po re¬ krystalizacji z heksanu ma temperature topnie¬ nia 126—127°C.Analiza elementarna: Wafrtosci obliczone: C 70,96%, H 7.09%, N 3,94%, O 18,01%, Wartosci znalezione: C 70,96%, H 7,30%, N 3,85%, O 18,13%, Utleniajac a-dl-5-hydroksy-4,4-dwufenylo-2-alki- loaminoheptan nadmanganianem w srodowisku obojetnym, wyzej opisanym sposobem, otrzymuje sie a-dl-5-hydroksy-4,4-dwufenylo-2-nitroheptan.Przyklad II. Wytwarzanie a-dl-l-metylo-3,3- -dwufenylo-4-acetoksyheksyloaminy.Do mieszaniny 2,85 g nylo-2-nitroheptanu i 5 g sproszkowanego zelaza w 50 ml etanolu wkrapla sie, mieszajac, 100 ml 5 n kwasu solnego. Po zakonczeniu wkraplania mie¬ szanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 2 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna, a nastepnie w ciagu nocy utrzymuje w temperaturze pokojowej.Pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowuje sie etanol, a roztwór wodny alkalizuje zimnym 10% roztworem wodnym wodorotlenku sodu. Nieroz¬ puszczalna w zasadowym roztworze wodnym a- -dl-l-metylo-3,3-dwufenylo-4-acetoksyheksyloamine ekstrahuje sie dwoma porcjami po 300 ml eteru.Polaczone ekstrakty eterowe przemywa sie woda, a nastepnie wytrzasa z nadmiarem 10% roztworu kwasu solnego, co powoduje przejscie heksyloami- ny do kwasnego roztworu wodnego.Warstwe wodna oddziela sie i alkalizuje 14 n roz¬ tworem wodnym wodorotlenku amonu. Wydzielona wolna heksyloamine ekstrahuje sie 300 ml eteru.Ekstrakt eterowy oddziela sie, przemywa wóda i suszy. Po oddestylowaniu eteru pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie substancje oleista za¬ wierajaca a-dl-l-metylo-3,3-dwufenylo-4-acetoksy- heksyloamine. Powyzszy olej rozpuszcza sie w ete¬ rze, do roztworu dodaje nadmiaru eterowego roz¬ tworu kwasu maleinowego, co powoduje krystali¬ zacje maleinianu a-dl-1-metylo-3,3-dwufenylo-4- -acetoksyheksyloaminy, który oddziela sie przez saczenie. Po rekrystalizacji z mieszaniny metanolu z octanem etylu, powyzszy produkt ma tempera¬ ture topnienia 165—166°C.Analiza elementarna: Wartosci obliczone: dla C21H27N02-C4H404 (441,524): C 68,01 H 7,08 N 3,17 O 21,74.Wartosci znalezione: C 68,24 H 7,31 N 3,16 O 22,03.Ten sam produkt otrzymuje sie zastepujac w redukcji kwas solny lodowatym kwasem octowym.Przyklad III. Wytwarzanie a-dl-1-metylo- -3,3-dwufenylo-4-hydroksyheksyloaminy.Mieszanine 3,00 g a-dl-5-acetoksy-4,4-dwufenylo- -2-nitroheptanu, 100 ml etanolu, 100 ml 5 n wodne¬ go roztworu kwasu solnego i 5 g sproszkowanego zelaza ogrzewa sie w ciagu okolo 8 godzin, miesza¬ jac, do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastepnie Warstwe eterowa oddziela sie i odrzuca. Kwasna warstwe wodna alkalizuje sie nadmiarem 14 n wo¬ dorotlenku amonu. Nierozpuszczalna w zasadowym roztworze wodnym a-dl-l-metylo-3,3-dwufenylo-4- hydroksyheksyloamine ekstrahuje sie eterem.Ekstrakt eterowy oddziela sie, jednokrotnie prze¬ mywa woda i suszy. Po odparowaniu eteru pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie okolo 0,9 g a-dl-1-metylo-3,3-dwufenylo-4-hydroksyheksyloami- ny w postaci oleju. Otrzymana substancje oleista rozpuszcza sie w eterze, a do roztworu dodaje nad- 40 45 50 55 607 94164 8 miar eterowego roztworu kwasu maleinowego, co powoduje wytracenie maleinianu a-dl-l-metylo-3,3- -dwufenylo-4-hydroksyheksyloaminy, który odsacza sie. Po rekrystalizacji z mieszaniny metanolu z octanem etylu, powyzszy produkt ma temperatu¬ re topnienia 156^158°C.Analiza elementarna: Wartosci obliczone dla C19H25NO -C^C^ (399,487): C 69,15 H 7,32 N 3,51 O 20,00.Wartosci znalezione: C 69,12 H 7,41 N 3,21 O 19,89.Redukcja a-dl-4,4-dwufenylo-5-hydroksy-2-nitro- heptanu sposobami opisanymi w przykladach III i IV daje a-dl-l-metylo-3,3-dwufenylo-4-hydroksy- heksyloamine, która wyodrebnia sie i oczyszcza w postaci maleinianu lub innej odpowiedniej soli. PL