Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych nitrylu kwasu //-amino-w-benzylo- akrylowego o ogólnym wzorze 1, w którym R1, R2, R3 i R4 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa, alkoksylowa lub benzy- loksylowa, przy czym gdy R1 i R2 oznaczaja ato¬ my wodoru, wówczas R3 i R4 .razem moga ozna¬ czac grupe dwuoksymetylenowa, a grupa -NR5R6 oznacza drugorzedowa grupe aminowa, w której jeden z podstawników R5 lub R6 oznacza atom wo¬ doru a drugi oznacza grupe fenylowa, ewentual¬ nie podstawiona jednym lub kilkoma podstawni¬ kami, takimi jak. atom chlorowca, grupa alkilo¬ wa lub alkcfcylowa.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 maja wlasnosci przeoiwbakteryjne lub uodporniaja na dzialanie bakterii, przy czym nasilenie tych wlasciwosci za¬ lezy od podstawników w tych zwiazkach. Szcze¬ gólnie korzystne sa te zwiazki w których pier¬ scien benzenowy jest podstawiony tak, ze zawiera grupe 3,4-dwumetoksylowa, 3,4,5^trójmetoksylowa lub 2-metylo-4,5-dwumetoksylowa. Poza tym zwiaz¬ ki te moga byc stosowane do wytwarzania innych pochodnych i analogów. Moga one byc korzyst¬ nie przeksztalcone w benzylopirymidyny lub inne pochodne benzylowe stosowane jako produkty po¬ srednie przy wytwarzaniu benzylopirym.dyn lub innych zwiazków heterocyklicznych.Sposoby wytwarzania niektórych pochodnych nitrylu kwasu ^-amino-a-ibenzyloakrylowego zosta- ly ujawnione przez Stenbucka, Baltzl'ego i Hooda w J. Org. Chem., 1963, 28 1933 i w brytyjskim opisie patentowym nr 957797.Sposób podany w brytyjskim opisie patentowym nr 957797 dotyczyl wytwarzania 2,4-dwuamino-5- -benzylopirymidyn, w którym nitryle kwasu |3-ami- no-a-benzyloakrylowego stanowily produkty po¬ srednie. Otrzymywano je na drodze reakcji przed¬ stawionej schematem 1, miedzy aldehydem aro¬ matycznym i nitrylem podstawionego kwasu pro- pionowego, przy czym odpowiednie symbole oz¬ naczaly odpowiednio: Ar — grupe fenylowa ewen¬ tualnie podstawiona grupami alkoksylowymi i/lub alkilowymi i/lub atomami chlorowców, Y — gru¬ pe nukleofilowa, a Z — grupe Y albo grupe alko¬ ksylowa pochodzaca od alkoholu, stanowiacego roz¬ puszczalnik. Przykladowymi grupami nukleofilo- wymi byly grupy alkoksylowe, alkilotio, dwualki- loaminowe lub atomy chlorowców. Otrzymano mieszanine izomerów benzylowych i benzalowych, którar w tej postaci poddawano reakcji z guani¬ dyna otrzymujac 2,4-dwuamino-5-benzylopirymidy- ne.Wydajnosc tego procesu nie byla duza, a pro¬ dukt zawieral barwne zanieczyszczenia polime- ryczne, zwlaszcza gdy pierscien fenylowy w tych izomerach nie mial podstawnika w pozycji para.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie po¬ chodne nitrylu kwasu /?-amino-a-benzyloakrylowe- go o wzorze ogólnym 1, przez poddanie reakcji 93 9063 benzaldehydu o wzorze ogólnym 2, w którym R1, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie z ni¬ trylem kwasu /^amiinopropionowego o wzorze o- gólnym 3, w którym grupa -NR5R6 drugorzeiowa grupe aminowa, w której jeden z podstawników R5 lub R6 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza ewentualnie podstawiona grupe fenylowa, tzn. grupe anilinowa, przy czym pierscien fenyIowy w tej grupie moze zawierac jeden lub kilka pod¬ stawników takich jak atomy chlorowca, grupy al¬ kilowe lub alkoksylowe, ale najkorzystniejsze wlasnosci maja te zwiazki, w których pierscien ten nie jest podstawiony. Grupa -NR5R6 moze oz¬ naczac grupe nip. p-chloroanilinowa, 2,5-dwuchlo- roanilinówa i 3,4-dwuehloroanilinowa.[Etódniki alkilowe luib alkoksylowe wystepujace w zwiazkach o wzorze 1 moga zawierac 1—1 ato¬ mów wegla i oznaczaja na przyklad .rodniki me¬ tylowe, etylowe, propylowe luib butylowe, izobu- tylowe, Illrz.-butylowe i odpowiadajace im gru¬ py alkoksylowe. Podstawnikami chlorowcowymi sa atomy chloru, bromu, fluoru lub jodu. Ko¬ rzystnie jest, igdy grupa -NR5R6 zawiera nie wie¬ cej niz 12 atomów wegla a szczególnie cenne sa te zwiazki o wzorze 1, w którym pozycja para w rodniku fenylowym jest podstawiona grupa ben- zyloksylowa, a zwlaszcza alkoksylowa taka, jak metoksylowa. Korzystnie, gdy podobne lub iden¬ tyczne grupy alkoksylowe sa podstawione w sasied¬ nich pozycjach pierscienia fenylowego. Korzystne wlasciwosci maja równiez te zwiazki, w ktcrych grupa alkolksylowa, na przyklad metoksylowa wy¬ stepuje w pozycji para-, zas w pozycji orto znaj¬ duje sie rodnik alkilowy, na przyklad metylowy.Reakcja miedzy benzaldehydem a nitrylem kwa¬ su /?-aminopropionowego, przedstawiona schema¬ tem 2, zachodzi w obecnosci zasady w srodowisku polarnego, aprotycznego lub nieaprotycznego, nie- wodnego rozpuszczalnika rozpuszczajacego o(ba re¬ agenty.Jako rozpuszczalniki aprotyczne stosuje sie a- mid kwasu szesciometylofosforowego i amid kwa¬ su NjN-dwumetylooctowego, ale najlepsze wyniki otrzymuje sie stosujac jako rozpuszczalnik sulfo- tlenek dwumetylu. Jako zasady stosuje sie wodo¬ rotlenki, alkoholany, zwlaszcza nizsze, korzystnie metanolany lub Illrz.butanolany • i -zwiazki me- tylosulfinylowe metali alkalicznych, na przyklad sodu lub potasu, albo takie, w których zamiast metalu alkalicznego kationem jest czwartorzedowy zwiazek amoniowy, na przyklad kation N-benzy- lo-N,N,N-trójmetyloamoniowy. Zasade stosuje sie korzystnie w ilosciach zblizonych do ilosci kata¬ litycznych, to jest Wynoszacych mniej niz 0,3 rów¬ nowaznika molowego w stosunku do ilosci uzyte¬ go aldehydu. Reakcje prowadzi sie w temperatu¬ rze wyzszej niz 6iO°C, -korzystnie w temperaturze 90m13iO°C. W tych warunkach bardzo dobra wy¬ dajnosc uzyskuje sie stosujac jako rozpuszczalni¬ ki jsulfotlenek dwumetylu.Bardzo dobra wydajnosc otrzymuje sie równiez jezeli reakcje prowadzi sie w obecnosci 0,5'—2 równowazników molowych zasady w temperaturze okolo 20°C lub w .temperaturze okolo 2iO°C lub w temperaturze podwyzszonej do okolo 60°C. W J 906 4 tych warunkach zamiast sulfotlenku dwumetylu mozna stosowac inne polarne rozpuszczalniki apro-v tyczne, zwlaszcza amid kwasu szesciometylofosfo- rowego. Jako zasade korzystnie stosuje sie Illrz.- -butanolan potasu w srodowisku sulfotlenku dwu¬ metylu, jezeli wytwarza sie zwiazki anilinowe pod¬ stawione w pozycji /?.Jak wspomniano powyzej zwiazki w których grupa /^-aminowa -NR5R6 jest igrupa anilinowa, ewentualnie podstawiona w pierscieniu fenylowym w wyzej opisany sposób, mozna wytwarzac przez reakcje pochodnej aldehydu benzoesowego z od¬ powiednim nitrylem kwasu /?-anilinopropionowego w polarnym, nieaprotycznym rozpuszczalniku, w obecnosci zasady. Jako rozpuszczalnik stosuje sie na przyklad alkanol i reakcje prowadzi w pod¬ wyzszonej temperaturze, mianowicie w tempera¬ turze 40.»—8iOaC. Jako alkanol stosuje sie korzyst¬ nie metanol zwlaszcza, gdy uzyta pochodna alde- hydu benzoesowego jest podstawiona jedna lub kilkoma grupami metoksylowymi, poniewaz w ta¬ kich warunkach mozliwa jest wymiana pomiedzy rozpuszczalnikiem i podstawnikami. Jako zasady stosuje sie te, które podano wyzej, przy czym stosuje sie je w ilosci wiekszej niz na przyklad 1 równowaznik molowy w stosunku do aldehydu, zwlaszcza gdy reakcje prowadzi sie w temperatu¬ rze zblizonej do dolnej granicy temperatur poda¬ nych wyzej.Produkty otrzymywane sposobem- wedlug wy¬ nalazku nic zawieraja zanieczyszczen izomerem benzalowym, sa nieoczekiwanie trwale i zacho¬ wuja swoja budowe, a równoczesnie sa podatne do reakcji w róznych warunkach. Izomery benzy- lowe tych zwiazków nie maja wcale lub prawie wcale tendencji do przechodzenia w izomery ben- zalowe, omówione w brytyjskim opisie patento¬ wym nr 957797.Zawartosc izomeru benzalowego w zwiazkach o wzorze 1 otrzymanych sposobem wedlug wynalaz¬ ku jest z reguly mniejsza niz 10%, przewaznie wy¬ nosi mniej niz*; 0,5%, a w niektórych przypadkach ponizej 0,33"%. Ma to duze znaczenie w praktyce, gdyz stwierdzono, ze w przypadku gdy zwiazek o wzorze 1 stosuje sie jako pelprodukt do wytwa¬ rzania benzylopirydyny, to jezeli zanieczyszczenie izomerem benzalowym jest Wieksze niz 10% wów¬ czas wplywa ono ujemnie na jakosc otrzymanej benzylopirymidyny i wydajnosc procesu, a mia- 50 nowicie produkt ma zabarwienie purpurowe lub zólte i oczyszczenie produktu tak, aby nadawal sie do celów farmaceutycznych jest bardzo klo¬ potliwe. Zastosowanie do dalszej przeróbki benzy¬ lowego produktu posredniego w miejsce miesza- 55 niny izomerów benzylowych i benzalowych podno¬ si wydajnosc wytwarzanej na przyklad 2,4-dwua- mino-5-(3,4,5-trójmeto;ksybenzylo)pirymidyny z 28% .... jak to podaje patent brytyjski 957797 do 7!0%.Ponadto otrzymuje sie produkt bialy o wysokim oo stopniu czystosci,, co ma ogromne znaczenie w swietle wymagan stawianych srodkom farmaceu¬ tycznym. Nitryl kwasu ^-anilino:a-3,4,5-trójmeto- ksybenzyloakrylowego jest korzystny jako produkt wyjsciowy do wytwarzania zwiazku zwanego tri- 65 methoprim, gdyz nitryle kwasu /?-anilino-a-benzy-5 loakrylowego przewaznie reaguja z guanidyna szybciej niz inne pochodne /^-aminowe o wzorze 1.Posredni produkt ^-anilinowy mozna poza tym wytwarzac latwo z unikniecidm równoczesnego wy¬ twarzania izomeru benzalowego w ilosciach daja¬ cych sie wykrywac analitycznie, przy czym pro¬ dukt ten mozna dalej przerabiac na pochodne, 2,4-dwuamiino-5-benzylopiryrnidyny, uzyskujac bardzo wysoka wydajnosc, uniknac calkowicie lub prawie calkowicie powstawania polimeru. Jest rzecza wazna, ze reakcja z guanidyna przebiega w lagodnych warunkach i czas trwania procesu wytwarzania produktu posredniego i nastepnie produktu ostatecznego mierzy sie w godzinach, a nie w tygodniach, jak to ma czesto 'miejsce przy stosowaniu sposóbiw znanych.Wynalazek jest blizej wyjasniony w nastepuja¬ cych przykladach, w których wydajnosc produk¬ tów jest podana w procentach wydajnosci teore¬ tycznej, a czystosc produktów w procentach ozna¬ czonych metoda analizy widma w swietle ultra¬ fioletowym.Przyklad I. 98 g aldehydu 3,4,5-trójmeto- ksybenzoesowego, 85 g nitrylu kwasu /?-anilino- propionowego i 175 ml sulfotlenku dwumetylu o- grzewano w temperaturze 125°C i do mieszaniny dodano stopniowo roztwór 5 g metanolanu sodu w 90 ml etanolu, przy czym temperatura wzrosla do 13i9°C. Mieszanine utrzymywano w tej tempera¬ turze w ciagu 17 minut, a nastepnie ochlodzono, dodano wody az do powstania trwalego zmetnie¬ nia i zaszczepiono krysztalami nitrylu kwasu /- -andl.ino-e«-3,4,5-trójmetoksylbenzyloakrylowego, po czym dodano 400, ml wody i odsaczono produkt.Osad mieszano z GOO ml lodowatej wody i odsa¬ czano w temperaturze okolo 5°C, a nastepnie osad zmieszano w tej samej temperaturze z 320 ml ska¬ zonego etanolu i odsaczono, przemywajac 40 ml zimnego skazonego etanolu i 100 ml heksanu. O- trzymano 1,1:5 g produktu o czystosci '98% i o temperaturze topnienia 132—133°C (po przekrysta- lizowaniu z metanolu)j Przyklad II. 49 g aldehydu 3,4,5-trójmeto- ksybenzoesowego, 40 g nitrylu kwasu /?-anilinopro- pionowego i 85 ml sulfotlenku dwumetylu ogrze¬ wano do temperatury 130°C i w ciagu 35 nrnut dodano roztwór 2,5 g wodorotlenku potasowego w 12,5 ml etanolu. Nastepnie mieszanine utrzymywa¬ no w temperaturze 132—133°C w ciagu 30 minut, po czym przerabiano dalej w sposób opisany w przykladzie I, otrzymujac 57 g krystalicznego ni¬ trylu kwasu /^aniliino-a-3,4,5-trójmetoiksybenzy lo¬ akrylowego.Przyklad III. 117,5 g 00,6 mola) aldehydu 3,4,5-trójme'toksyibenzoesowego, H0|1 g (0,69 mola) nitrylu kwasu /?-anilinopropionowego i 348 g bez¬ wodnego, przedestylowanego sulfotlenku dwumety¬ lu ogrzewano w temperaturze 40°C az do uzys¬ kania roztworu. Roztwór ten chlodzono do tempe¬ ratury 12°C i dodano 491 ml 13,6% roztworu III- -rz.-butanolanu potasowego (0,6 mola) w IIIrz.bu- tanolu. Dodawanie prowadzono w ciagu 10 minut, chlodzac tak, aby pad koniec temperatura wyno¬ sila okolo 30°C. Nastepnie ogrzewano mieszani¬ ne w temperaturze 40°C w ciagu1 1 godziny, po 93 906 6 czym odparowano Illrz.-butanol pod zmniejszonym cisnieniem' w temperaturze mieszaniny riiie wyz¬ szej 'niz 55°C. Pozostalosc ochlodzono do tempe¬ ratury 30°C i dodano Któ ml wody i 50 ml slka- zonego etanolu, po czym zaszczepiono w celu za¬ poczatkowania krystalizacji i dodano 500 ml lo¬ dowatej wody i 75 ml skazonego etanolu, utrzy¬ mujac temperature 5—1'0°C. Krystaliczny nitryl kwasu a-3,4,5-trójmetoksyibenzylo-/?-anilmoakrylo- io wego odsaczono i przemyto 6010 ml zimnej mie¬ szaniny wody i skazonego etanolu 85: 15. Otrzy¬ mano 181,7 g produktu o czystosci 91%.P rzy-klad IV. 88 g aldehydu 3,4-diwiuimeto- ksybenzoesowego, 82,5 g nittrylu kwasu /?-anilino- propionowegó, 160 ml sulfotlenku dwumetylu i 6 g metanolanu sodowego ogrzewano w temperaturze 95°C w ciagu 2,5 godzin, a nastepnie ochlodzono do temperatury 25°C i rozcienczono 40 ml izopro- panolu i 63 ml wody. Po rozpoczeciu krystaliza- cji dodano 200 ml wody i pozostawiono do kry¬ stalizacji w temperaturze '5°C. Krystaliczny nitryl kwasu /^anilino-a-3,4-dwumetokisyibenzyloakrylo- wego odsaczono i przemyto zimna mieszanina wo¬ dy z izopropanolem (1 : 1). Otrzymano 99 g produk- tu (wydajnosc 61%), który po przekrystawizowaniu ze skazonego etanolu topnialo w temperaturze 153—154°C. * Przyklad V. 45 g aldehydu piperanowego, 52 g nitrylu kwasu /?-anilinopropionowego i 96 ml sulfotlenku dwumetylu ogrzewano do tempe¬ ratury 12I0°C i w ciagu 5 minut dodano roztwór 2,5 g metanolanu sodowego w 12 ml metanolu.Mieszanine utrzymywano w temperaturze 115— . 120°C w ciagu 1 godziny, a nastepnie' wylano do lodowatej wody i na drodze dekantacji oddzielo¬ no powstaly osad o konsystencji gumy. Osad ten przemyto dwukrotnie 100 ml wody, a nastepnie zmieszano z 100 ml metanolu i ogrzewano az do calkowitego rozpuszczenia sie. Po ochlodzeniu roz- 40 tworu do temperatury 5°C otrzymano krystalicz¬ ny nitryl kwasu ^-anHlino-a-piperonyloakrylowe- go, który odsaczono i przemyto zimnym metano¬ lem, eterem i pentanem. Otrzymano 45 g produk¬ tu, który po przekrysitalizowaniu z metanolu top- 45 nial w temperaturze 150,5^151oC.Przyklad" VI. Postejpujac w spos6b opisany w przykladzie III, lecz stosujac 78 g aldehydu 3,4-dwumetoksy-i5Jbromo-benzoesQwego, otrzymano 62 g nitrylu kwasu /?-anilino-a-3,4-dwuimetoksy-5- 50 -Ooroimobenzyloakrylowego o temperaturze topnie¬ nia 151—1;54°C.Przyklad VII. 5,4 g metanolanu sodowego w 50 ml Illrz.-ibuitanolu traktowano powoli roztwo- 5g rem 20 g aldehydu 3,4,5-trójmetoksybenzoesowego i 17,5 g nitrylu kwasu ^-i(p-flaetyloanilino)-propio- nowego w 50 ml siilfotlenlku dwumetylu, po czym, zmieszano w temperaturze 45°C w ciagu 1 godziny i odparowano etanol pod zmniejszonym cisnieniem 60 w kapieli o temperaturze nie wiekszej niz 50°C.Pozostalosc wlano do lodowatej wody, odsaczono surowy produkt i przekrysftalizowano go z 100 ml etanolu otrzymujac 3d g nitrylu kwasu ^-(p-mety- loanilino)-a-3,4,5-trójmetc^sy1benzyloakryloiwego o 65 temperaturze topnienia 150'—151°C, p93 906 Przyklad VIII. Postepujac w sposób opisa¬ ny w przykladzie VII lecz stosujac zamiast nitry¬ lu kwasiu ^-(pnmetylicaniliiuD)-prcip:onoweigo 2D g nitrylu kwasu /Mp-chloroanilinoJ-propioncwego o- trzymano 24 g nitrylu kwasu p-(p-cbloroanilino)- ra-3,4,5-tr6janetolksybenzyloakrylowego, ktcry po przekrystaliziowaniu z metanolu tcpnial w tempe¬ raturze 172—173°C.Przyklad IX. Postepujac w sposób opisa¬ ny w przykladzie VII lecz stosujac zamiast nitry¬ lu kwasu /Np-metyloanIllino)-propionoweg'0 10»5 g nitrylu kwasu /Mp-metioksyanilino)-propionowego otrzymano 11 g nitrylu kwasu /?-{p-metoksyanil,i- no)-a-3,4,5-trój metoksybeozyloalkrylewego o tempe¬ raturze topnienia 1<25—126°C (przekrystalizowany z metanolu).Przyklad X. 18 g aldehydu 2-metylo-4,5- -dwuimetaksyfoenzoesowego, 35 ml sulfotlenku dwu- metylu, 1,0 g me/tanolanu sodowego i nitryl kwa¬ su /^anilinopnopionowego ogrzewano w tempera¬ turze 95°C w ciagu 1,5 godziny, a nastepnie wla¬ no do ISO g lodowatej wody i na drodze dekan- tacji oddzielono pozostaly osad. Surowy produkt, przekrystalizowano z IiOiO ml metanolu, odsaczono nitryl kwasu ^-anilino-a-(2-meltyilD-4l5-dwu-metio- ksytoenzylo)-akrylowego i przemyto go metanolem i heksanem. Otrzymano 19 g produktu o tempera¬ turze topnienia 11T—119°C. {Przekrystalizowany z mieszaniny etanolu z metanolem).Przyklad XI. 25 g aldehydu p-benzyleksy- benzioesowego, 22 g nitrylu kwasu /?-anilinopro- pionciwego i 25 ml sulfotlenku dwumetylu ogrze¬ wania, do temperatury 95°C i dodano powoli za¬ wiesine 1 g metanolami sodowego w 20 ml sulfo¬ tlenku dwumetylu tak, aby temperatura mieszani¬ ny wzrosla do 10i5°C. Nastepnie mieszanine ogrze¬ wano do temperatury 125—130°C i utrzymywano w tej temperaturze w ciagu 1,5 godziny, po czym wylano do 50|3 ml lodowatej wody i zdekantowa- no otrzymany osad. Surowy produkt zmieszano z zimnym etanolem, otrzymujac ,po odsaczeniu 27 g nitrylu kwasu /?-anilino-a-(p-benzyloksyibenzylo)- -akrylioweglo.Przyklad XII. 40 g aldehydu 3,4,5-trójmeto- ksybenzoesowago, 44 g nitrylu kwasu /ff-anilinopro- pionowego* 32 g metanolanu sodowego i metanol ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 45 mi¬ nut, a nastepnie wlano do 20i0 ml lodowatej wo¬ dy, oddzielono powstaly gesty olej przez dekan- tacje i przemyto woda,' a nastepnie przekrystali¬ zowano z etanolu, otrzymujac po przemyciu etano¬ lem i pentanem 42 g krystalicznego nitrylu kwa¬ su /?-anilino-a-3,4,5-tr5jmetoksybenzyloakrylowego.Przyklad XIII. 41,5 g aldehydu 3,4-dwume- toksybenzoesowego, 38,5 g nitrylu kwasu /?-anili- noproplOniowego, 4.0 g metanolaniu sodowego i 200 ml metanolu ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciaga 3 godzin, po czym odparowano rozpuszczal¬ nik pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac pas- towaty produkt. Po przekrystalizowaniiu z etano¬ lu otrzymano 55 g nitrylu kwasu ^-anilino-a-3,4- -dwumetoksybenzyloakrylpwego o temperaturze topnienia 1'53-h1i54°C. 40 45 50 55 60 PL PL PL PL PL PL PL PL