Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia a-6-dezoksy-5-oksytetracykliny droga selektyw¬ nego uwodornienia pochodnych tetracykliny o przedstawionym na rysunku ogólnym wzorze, w którym X oznacza atom wodoru lub chlorowca, albo soli tych zwiazków.Wiadomo, ze mozna otrzymac 6-dezoksy-5-oksy- tetracykline przez uwodornienie 6-dezoksy-6-deme- tylo-6-metyleno-5-oksytetracykliny na katalizato¬ rach z metalu szlachetnego. W sposobie tym pow¬ staje jednak — na ogól w stosunku 1:1 — miesza¬ nina a- i p-6-dezoksy-5-oksytetracykliny. Bardziej aktywny izomer a trzeba nastepnie oddzielac z mieszaniny reakcyjnej, co z punktu widzenia po¬ zadanego izomeru a oznacza dalsze zmniejszenie wydajnosci (opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 3 200 149).Znany jest równiez ulepszony wariant tego spo¬ sobu. W wariancie tym wplywa sie na stosunek izo¬ meru a i J3 zatruwajac katalizator z metalu szla¬ chetnego róznymi truciznami katalizatorów. Jako trucizny katalizatorów wymienia sie znana z re¬ dukcji i Rosenmunda siarke chinolinowa, tlenek wegla oraz liczne znane trucizny katalizatorów za¬ wierajace siarke i azot (wegierski opis patentowy nr 156 925). Wada tego sposobu jest to, ze przy kaz¬ dej szarzy katalizatora trzeba ustalac droga dlugo¬ trwalych prób optymalna dla reakcji ilosc trucizny katalizatora. Sprawia to, ze przygotowanie kataliza¬ tora oraz powtarzalnosc reakcji uwodorniania nie sa pewne.Dalsza wada tego sposobu jest to, ze równiez i w tym przypadku stosunek izomeru a i P nie jest specjalnie korzystny, wzglednie ze stosunek ten poza stosowana iloscia trucizny zalezy równiez w duzym stopniu od warunków prowadzenia re¬ akcji, na przyklad od rodzaju i zawartosci wody stosowanego rozpuszczalnika. Ponadto zachodza tu io reakcje uboczne, a substancja wyjsciowa zostaje czesciowo rozlozona w obecnosci katalizatora. Usu¬ wanie produktów ubocznych jest klopotliwe i wply¬ wa na zmniejszenie wydajnosci (wegierski opis pa¬ tentowy nr 158 911). W sposobie tym niezbedne jest is na ogól szczególne oczyszczanie produktu. Ze wszy¬ stkich tych wzgledów trudno jest otrzymywac za¬ dany izomer a z dobra wydajnoscia i w korzystnym stosunku.Celem wynalazku jest opracowanie sposobu, za 2o pomoca którego mozna selektywnie i z dobra wy¬ dajnoscia uzyskac a-6-dezoksy-5-oksytetracykline droga selektywnego uwodorniania pochodnych oksytetracykliny o przedstawionym na rysunku ogólnym wzorze, w którym X oznacza atom wodo- ru lub chlorowca, albo soli tych zwiazków.Stwierdzono, ze pochodne oksytetracykliny o ogól¬ nym wzorze przedstawionym na rysunku mozna selektywnie uwodorniac do a-6-dezoksy-5-oksyte- tracykliny, jezeli stosuje sie stop katalizatora za- wierajacy przynajmniej jeden pierwiastek z grupy 93 70793 707 3 obejmujacej pallad, platyne lub rod i jeden pier¬ wiastek z grupy Ib ukladu okresowego, taki jak miedz, srebro lub zloto. Wiadomo bylo, ze pier¬ wiastki z grupy Ib ukladu - okresowego moga- w pewnych reakcjach zmieniac aktywnosc katali¬ tyczna pierwiastków nalezacych do grupy platyny.Stwierdzono, ze za pomoca stopu katalizatorów skladajacego sie z kilku skladników pierwiastków wymienionych grup mpzna selektywnie i stereo- specyficznie uwodarniac pochodne oksytetracykliny o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku.Przedmiotem wynalazku jest wiec sposób .selek- f*^wnegp ^uwodorniania pochodnych oksytetracykli- "riy o przedstawionym na rysunku ogólnym wzorze, ; w którym X ozndkza atom wodoru lub chlorowca, a}tySK)li tych zwiazków, do a-6-dezoksy-5-oksyte- •j 4racykliny^_ „i™ Sposobem wedlug wynalazku pochodne oksytetra¬ cykliny o ogólnym wzorze przedstawionym na ry- "sunfoi lub ich sole uwodornia sie w roztworze za pomoca wodoru pod cisnieniem 1—50 atm w tem¬ peraturze 0—60° w obecnosci osadzonego na nosni¬ ku stopu katalizatorów, zawierajacego przynajmniej jeden pierwiastek z grupy obejmujacej pallad, pla¬ tyne lub rod i jeden pierwiastek z grupy Ib ukladu okresowego.Jako nosniki stosuje sie na przyklad korzystnie wegiel aktywny, dwutlenek krzemu i tlenek glinu.Na nosnik nanosi sie pierwiastek z grupy platyny w ilosci 1—10% wagowych stopiony z pierwiast¬ kiem z grupy Ib w ilosci 0,1—5% wagowych w od¬ niesieniu do ciezaru nosnika.Sposobem wedlug wynalazku korzystnie poste¬ puje sie tak, ze roztwór soli addycyjnej z kwasami oksytetracykliny: o ogólnym wzorze przedstawio¬ nym na rysunku w alkoholu, acetonie lub dwume- tyloformamidzie poddaje sie, w obecnosci osadzo¬ nego na nosniku z wegla aktywnego katalizatora zawierajacego 2—5% wagowych palladu i 0,2—3% wagowych miedzi, reakcji z wodorem w tempera¬ turze 20—30°C pod cisnieniem 1—10 atm.Glówne korzysci sposobu wedlug wynalazku sa nastepujace.Sposobem wedlug wynalazku mozna otrzymac a-6-dezoksy-5-oksytetracykline przez uwodornianie pochodnych oksytetracykliny o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku (lub ich soli) selek¬ tywnie i z dobra wydajnoscia. Podczas reakcji uwo¬ dorniania substancje wyjsciowe prawie nie ulegaja rozkladowi, a reakcje uboczne zachodza tylko w niewielkim stopniu.Nie wystepuje koniecznosc zatruwania kataliza¬ tora, dzieki czemu sposób wedlug wynalazku jest o wiele prostszy, niz stanowiacy stan techniki spo¬ sób wedlug wegierskiego opisu patentowego nr 156 925.Katalizator jest latwy do otrzymania, mozna go wielokrotnie stosowac i regenerowac.Katalizator nie jest samozapalny, jego przemy¬ slowe zastosowanie nie wymaga wiec zadnych spec¬ jalnych manipulacji.Wynalazek jest blizej objasniony w ponizszych przykladach, nie ograniczajacych jego zakresu.Przyklady I—VI dotycza przygotowania kataliza¬ tora, a przyklady VII^xiV ilustruja sposótJ .we¬ dlug wynalazku.Przyklad I. 95 g drobnoziarnistego ' wegla aktywnego ogrzewa sie pod cisnieniem obnizonym do 20 tor w temperaturze 100—150°C w ciagu 2—3 godzin. Nastepnie nosnik w roztworze zawieraja¬ cym kwas solny impregnuje sie ~"taka iloscia PdCl2 i CuCl2, aby gotowy katalizator zawieral 5% wagowych palladu i 0,4% wagowych rniedzi. Im- pregnowany nosnik zobojetnia sie i przemywa wo¬ da destylowana. Nastepnie naniesione zwiazki me¬ tali redukuje sie wodorem, borowodorkiem sodo¬ wym lub w inny znany sposób. Katalizator odsacza sie i suszy. Suszenie mozna prowadzic bez zacho- wywania specjalnych srodków ostroznosci, gdyz katalizator nie jest samozapalny.Analogicznie, stosujac odpowiednie sole wytwarza sie katalizator zawierajacy zamiast palladu platyne lub rod.Pizykla d-II. Katalizator wytwarza sie w spo¬ sób opisany w przykladzie I, lecz roztwór impreg¬ nujacy zawiera tyle PdCl2 i CuCl2, ze gotowy ka¬ talizator wykazuje zawartosc palladu 5% wagowych i miedzi 1% wagowy.Analogicznie wytwarza sie katalizator zawieraja¬ cy zamiast palladu platyne lub rod.Przyklad III. Wytwarza sie katalizator w-spo- sób analogiczny do opisanego w przykladzie I, lecz roztwór impregnujacy oprócz PdCl2 zawiera równiez AuCL. Gotowy katalizator zawiera 1% wagowy palladu i 0,6% wagowych zlota.Analogicznie wytwarza sie katalizator zawiera¬ jacy zamiast palladu platyne lub rod.Przyklad IV. Katalizator opisany w przykla- dzie III modyfikuje sie tak, ze zawiera on 1% wa¬ gowy palladu, 0,4% wagowych zlota i 0,2% wago¬ wych miedzi.Analogicznie wytwarza sie katalizator zawiera¬ jacy zamiast palladu platyne lub rod. 40 Przyklad V. Wytwarza sie katalizator zawie¬ rajacy na nosniku z wegla aktywnego 4% wago¬ wych palladu lub platyny lub rodu i 1% wagowy miedzi. Katalizator przygotowuje sie analogicznie jak w przykladzie I. 45 Przyklad VI. W sposób opisany w przykla¬ dzie I wytwarza sie osadzony na nosniku z wegla aktywnego katalizator zawierajacy 1% wagowy rcdu i 0,3% wagowych miedzi.Przyklad VII. 2,5 g katalizatora wytworzone- so go w sposób opisany w przykladzie I nawaza sie w kolbie do wstrzasania i miesza z 15 ml 0,1 n NaOh. Kolbe umieszcza sie na wstrzasarce urza¬ dzenia do uwodorniania, przeplukuje wodorem i nasyca katalizator wodorem stosujac czestotli- 55 wosc wstrzasania 200 min-1. Zuzycie wodoru mie¬ rzy sie za pomoca biurety gazowej. Po zakonczeniu przylaczania wodoru wprowadza sie do kolby 2,5 g 5-sulfosalicylanu 6-dezoksy-6-dezmetylo-6-me- tyleno-5-oksytetracykliny w 100 ml mieszaniny 3:2 60 dwuetyloformamidu i wody. Roztwór miesza sie z katalizatorem nasyconym wodorem, po czym urzadzenie ponownie przeplukuje wodorem i sub- strat uwodornia wodorem pod cisnieniem 1 atm przy wyzej podanej czestotliwosci wstrzasania. 65 Po zakonczeniu przylaczania wodoru mieszanine93 707 6 saczy sie przez spiek szklany. Pozostaly na filtrze katalizator przemywa sie dwumetyloformamidem i woda. Przesacz i ciecz z przemywania laczy sie i zadaje najpierw 300 ml 0,1 n kwasu siarkowego, a nastepnie 5 g kwasu 5-sulfosalicylowego. Roztwór miesza sie w ciagu 3 godzin, po czym odsacza wy¬ dzielone krysztaly i przemywa woda i acetonem.Ciezar wysuszonego produktu wynosi 1,3 g.Zawartosc izomeru a w produkcie okresla sie za pomoca ilosciowej chromatografii bibulowej. Pro¬ dukt zawiera 90% izomeru a, 7% izomeru |3 i 3% nieprzereagowanej substancji. Temperatura topnie¬ nia wynosi 210°C (rozklad), (a) £5 = —50°C (c = 1, dwumetyloformamid). Aktywnosc biologiczna na Bacillus pumilus: 6000 Gamma/mg. Charakterys¬ tyczne maksimum widma w nadfiolecie: 235, 367, 312, 351 \im w 1% roztworze metanolu w kwasie solnym.Przyklad VIII. 2,5 g katalizatora wytworzo¬ nego wedlug przykladu II zawiesza sie w 15 ml destylowanej wody i nasyca wodorem w sposób opisany w przykladzie I. Do katalizatora nasycone¬ go wodorem wprowadza sie 5 g 5-sulfosalicylanu 6-dezoksy-6-dezmetylo-6-metyleno-5-oksytetracykli- ny w 100 ml mieszaniny dwumetyloformamidu i wody. Uwodornianie prowadzone \pod; Tnsnienaem atmosferycznym zakonczone jest po uplywie o75 minut. Mieszanine przerabia sie oraz produkt wy¬ odrebnia w sposób opisany w przykladzie I, Cii^ zar suchego produktu wynosi 3,8 g. Wedlug danych z analizy prowadzonej metoda chromatografii ibi-, bulowej produkt sklada sie prawie wylacznie, z izomeru a. Produkt ten nie zawiera nieprzereago- wanego materialu wyjsciowego, a zawartosc izo¬ meru |3 wynosi ponizej 1%; * \ Odsaczony z mieszaniny katalizator stosuje sie ponownie w sposób wyzej opisany, przy czym uzyskuje sie produkt koncowy z taka sama wydaj¬ noscia i takiej samej jakosci, jak przy pierwszym uzyciu katalizatora.Przyklad IX. Na katalizatorze wytworzonym w sposób opisany w przykladzie III uwodornia sie 2,5 g sulfosalicylanu 6-dezoksy-6-dezmetylo-6-mety- leno-5-oksytetracykliny w roztworze etanolowym w ciagu 3 godzin. Otrzymuje sie 1,7 g produktu zawierajacego 10% nieprzereagowanego materialu wyjsciowego, 85% izomeru a i 5% izomeru |3.Przyklad X. Na katalizatorze wytworzonym w sposób opisany w przykladzie II uwodornia sie g sulfosalicylanu 6-dezoksy-6-dezmetylo-6-mety- leno-5-oksytetracykliny w roztworze etanolowym w ciagu 3 godzin. Po przeróbce mieszaniny reakcyj¬ nej otrzymuje sie 3,1 g produktu zawierajacego do % izomeru |3, do 5% nieprzereagowanego mater¬ ialu wyjsciowego i do 90% izomeru a.Przyklad XI. Przy uzyciu 1 g katalizatora wytworzonego w sposób opisany w przykladzie V uwodornia sie 2,5 g 6-dezoksy-6-dezmetylo-6-mety- leno-5-oksytetracykliny w dwumetyloformamidzie pod cisnieniem atmosferycznym. Uwodornianie pro¬ wadzi sie w ciagu 60 minut, po czym mieszanine reakcyjna poddaje sie obróbce, otrzymujac 1,8 g produktu zawierajacego mniej niz 5% izomeru p.Produkt stanowi prawie czysta 6-dezoksy-5-oksyte- tracykline.Przyklad XII. Przy uzyciu 0,5 g katalizatora wytworzonego w sposób opisany w przykladzie VI uwodarnia sie 1 g 6-dezoksy-6-dezmetylo-6-metyle- no-5-oksytetracykliny w dwumetyloformamidzie w ciagu 3 godzin. Z mieszaniny reakcyjnej wy¬ odrebnia sie 0,6 g produktu zawierajacego 25% io materialu wyjsciowego, 70% izomeru a i 5% izo¬ meru p.Przyklad XIII. 2,5 g katalizatora wytworzo¬ nego wedlug przykladu II nasyca sie wodorem, po czym dodaje 2,5 g trójfluoroborofosforanu lla-chlo- ro-6-dezoksy-6-dezmetylo-6-metyleno-5-oksytetracy- kliny w 100 ml mieszaniny 3:2 dwumetyloforma- midu i wody. Uwodornia sie pod cisnieniem atmo¬ sferycznym w ciagu 90 minut. Otrzymuje sie 1,2 g produktu zawierajacego do 20% nieprzereagowane- go materialu wyjsciowego, do 51% izomeru 0 i do 75% izomeru a.Przyklad XIV. a) 5 g sulfosalicylanu metacy- kliny rozpuszcza sie w 50 ml mieszaniny 3:7 wody i dwumetyloformamidu dodaje 10 g 5% palladu psadzonego na weglu aktywnym i pozostawia w Vl temperatuf^e- pokojowej na okres 24 godzin, przy czym katalizator przed uzyciem nasyca sie wodo¬ rem. Katalizator odsacza sie na zaadsorbowana substancje eluuje z wegla aktywnego dwukrotnie 20 ml dwumetyloformamidu. Przesacz laczy sie i z eluatami, rozciencza 200 ml destylowanej wody i miesza z 5 g kwasic sulfosalicylowego w ciagu 5 godzin. Krysztaly odsacza sie, przemywa woda r suszy. Otrzymuje sie 0,5 g mieszaniny 1:1:1 skla- Rajacej sie z sulfosalicylanu metacykliny, 5a-6- -anhydro-ÓTC i a-apoterramycyny. b) Reakcje opisana w punkcie a) powtarza sie przy uzyciu katalizatora wytworzonego wedlug przykladu I, skladajacego sie ze stopu Pd-Cu z 26% 40 atomowymi miedzi. Otrzymuje sie 4,05 g sulfosali¬ cylanu metacykliny nie zawierajacej zadnych pro¬ duktów ubocznych pochodzacych z reakcji izome¬ ryzacji. 45 PL