PL93653B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych eterów oksymu 3,4-dwuwodoro-l-ben- zoksepino-5-onu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom chlorowca lub nizsza grupe alko- ksyloiwa, h oznacza liczbe calkowita 2 lub 3, Zi i Z2 sa takie same lub rózne i oznaczaja nizsza grupe alkilowa lub Zi i Z2 razem z atomem azo¬ tu, przy którym sa umieszczone, moga tworzyc rodnik heterocykliczny o najwyzej 5—7 atomach, który dodatkowo moze zawierac dirugti heterciaitoim, taki jak N lub O, przy czym zwiazki te moga wy¬ stepowac w konfiguracji cis lub trans w stosunku do pierscienia benzenowego, jak równiez ich soli addycyjnych z kwiasami z grupa aminowa.Opisano juz (Zbiór Czechoslow. Chem. Commum. 37, 868-886 (1972) eter oksymu 3,4-dwuwodoro-l- benzofksepino-5-onu o wzorze 2 i sposób wytwa¬ rzania tej substancji, substancja ta rózni sie od substancji otrzymywanych sposobem wedlug wy¬ nalazku pozycja podstawienia w pierscieniu ben¬ zenowymi i wlasciwosciami.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze kwas fenoksymaslowy o wzorze 5, w którym R mia wyzej podane znaczenie, poddaje sie sródcza- steczfcowej acylacji w celu otrzymania 3,4-dwuwo- doro-l-benzolksepiino-5-onu o wzorze 3, na który dziala sie zwiazkiem o wzorze H2N-O-A, w któ¬ rym A oznacza badz grupe (CH2n-NZiZ2 i re¬ akcje przeprowadza sie wtedy w rozpuszczaLniku alkoholowym w srodowisku kwasnym w tempera- turze wrzenia rozpuszczalnika, badz tez aitom wodoru d reakcje przeprowadza sie wtedy w piry¬ dynie lub etanolu w temperaturze wrzenia, na¬ stepnie na otrzymany w ten sposób zwiazek przejsciowy dziala sie w srodowisku zasadowym zwiazkiem o wzorze X-(CH2)n-NZiZ2, w którym X oznacza atom chlorowca; przy czym R, n, Zi, Z2 maja wyzej podane znaczenie.Sole z kwasami sa wytwarzane przez dzialanie kwasem nieorganicznym lub organicznym na zwiazki o wzorze ogólnym 1 rozpuszczone w od¬ powiednim rozjpuszczalnriku.Stwierdzono, ze substancje otrzymane w ten sposób byly utworzone w 95 do 100% z izomeru geometrycznego oksymu w konfiguracji cis w s-to- suinku do pierscienia benzenowego (badanie prze¬ prowadzone za pomoca rezonansu magnetycznego ipliersoieniowego metoda spektrografii podczerwo¬ nej i chromatografii w fazie gazowej). Wydzielenie tego izomeru uzyskano z wysoka wydajnoscia przez przeprowadzanie stopniowych rekrystalizacji mieszaniny soli addycyjnych z grupa aminowa z odpowiednio dobranymi kwalsami; natomiast wydzielenie jego homologu trans jest w tych wa¬ runkach niezadowalajace. Zaleca sie przeprowa¬ dzenie, po wprowadzeniu grupy oksymino do he- teropiersoienia, czesciowej izomeryzacji przy za¬ stosowaniu znanej metody dzialajac mocnym bez¬ wodnym kwasem, zwlaszcza chlorowcowodorowym w rozpuszczalniku aprotonowym, jesli ta operacja 93 6933 93 653 4 jest prowadzona ze zwiazkiem o wzorze 4, doko¬ nuje sie witedy podstawienie tlenem wedlug me- tcdy ogólnej.' Oddzielenia dokonuje sie tak siaimo, jak w przypadku homologu cis, przez rekrysta¬ lizacje isioili addycyjnych z kwasiami biorac pod uwage fakt, ze izomer trans jest na ogól lepiej rozpuszczalny od swojego homologu cis.Etery oksymu wytwarzane w ten sposób maja dzialanie rozkurczowe ma wlókna gladkie jelitowe i moga byc stasowane w lecznictwie ludzi jako regulatory jelitowe.W przykladach temperatury topnienia okreslono w aparacie Koflera. Dokonano analizy elementar¬ nej nowych zwiazków i. [rezultaty odpowiadaja ogólnie przyjetym normom (pierwiastki stwier¬ dzone: C, H, N, chlorowiec). Rezonans paramagne¬ tyczny elektroniczny pozwolil stwierdzic podsta¬ wienie tlenu i brak podstawienia azotu w oksymie.Przyklad I. Oksym 7-chloro-3,4-dwuwodoro- -1 -benzoksepino-0- (dwumetyloaminoetylo)-5-onu.A) — T-chloT^-S^-dwuwiodoro-l-ibenizioIksepmio-S- -on: 30 ml 85% kwasu fosforowego (d = 1,71) wla¬ no do 530 ml bezwodnego toluenu, nastapnie po¬ woli dodano, dobrze mieszajac, 84 g bezwodnika fosforowego. Mieszanine utrzymywano dwie godzi¬ ny na wrzacej lazni wodnej, potem w tej samej temperaturze dodawano w ciagu dwóch godzin letni roztwór 24 g kwasu-p-chlorofenoksymaslowe- go (F = 123°C) w 800 ml bezwodnego toluenu.Oigrzewanie przedluzono do pieciu godzin, a na¬ stepnie mieszanine ochlodzono.Górna warstwe toluenowa oddzielono pozostalosc mieszano w obecnosci takiej samej objetosci wo¬ dy, nastepnie po dekantacji mieszano dwukrotnie z taka sama objetoscia 5% roztworu sody. Nastep¬ nie zobojetniono ja przez plukanie woda i osu¬ szono siarczanem sodu. Po odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnika otrzy¬ mano 11,5 g zóltej oleistej cieczy.Dolna warstwe fosforowa wlano na 3 objetosci potluczonego lodu; roztwór ten w temperaturze otoczenia byl dwukrotnie mieszany z eterem.Warstwy eterowe byly mieszane w obecnosci 5% roztworu sody i po zdekantowaniu warstwy wod¬ nej zobojetniane i suszone siarczanem sodu. Po odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem roz¬ puszczalnika otrzymano 5 g zóltej oleistej cieczy.Dwie frakcje oleiste polaczono i destylowano pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymano 12 g ketonu w postaci bezbarwnej cieczy o tempera¬ turze wrzenia 105—108°C pod cisnieniem 0,02 mmHg.B) — Oksym 7-chloro-3,4-dwuwodoro-l-ibenzo- iksepino-5-onu.Utrzymywano w ciagu 5 godzin 30 minut w tem¬ peraturze wrzenia pirydyny roztwór 50 g poprzed¬ nio otrzymanego benzoksepinonu i 26 g chlorowo¬ dorku hydroksyloaminy w 200 ml pirydyny. Na¬ stepnie odparowano pirydyne pod zmniejszonym cisnieniem, do pozostalosci wlano 300 ml wody i trzykrotnie ekstrahowano warstwe wodna ete¬ rem. Roztwory organiczne przemywano woda do obojetnego odczynu wody z przemycia, osuszono siarczanem sodu, a potem magnezu i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym 'cisnieniem.Pozostalosc rekrystaiizowano z etanolu absolut¬ nego. Otrzymano 47 g czystego oksymu, substan¬ cji bialej o temperatuirze topnienia 101—102°C.C) — Oksyim-7-chloro-3,4-dwuwodoro-l-.benzo- ksapino-o-dwumetyloaminoetylo/-5-onu: 7,1 g poprzednio otrzymanego oksymu wprowa¬ dzono do 30 mil roztworu etylanu sodu w eta¬ nolu (przygotowanego z 0,9 g sodu); srodowisko reakcyjne utrzymywano w ciagu 1 godziny w tem- peratuirze wrzenia rozpuszczalnika; nastepnie ! wprowadzono tam 50 ml bezwodnego dwumetylo- r formamidu i odparowano etanol pod zmniejszonym cisnieniem. Dodano 4 g 2-chloroetylodwumetylo- aminy i mieszanine utrzymywano przez 6 godzin , w 'temperaturze 80°C. Ochlodzono, odsaczono sole nieorganiczne i 'Odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszczono w 1-normalnym wod¬ nym roztworze kwasu chlorowodorowego, po eks- trakcji eterem roztwór zalkalizowano przez doda¬ nie 1-normalnego roztworu wody. Oksym w ete¬ rze ekstrahowano chlorkiem metylenu i po osusze¬ niu odparowano rozpuszczalnik.Oleista pozostalosc rozpuszczono w eterze, skad chlorowodorek aminy wytracono przez dodanie eteru chlorowodorowego. Chlorowodorek rekrysta¬ iizowano z mieszaniny octan etylu -izopropanol (75:25). Topi sie on w temperaturze 180°C. Wy¬ dajnosc tego etapu wynosi 40%.Przyklad II. Oksym-7-chloro-3,4-dwuwodoro- -1 -benzoiksepino-0-/dwuetyloaminoetylo/-5-onu: izo- mer w 'konfiguracji cis w stosunku do pierscienia benzenowego.Do roztworu Oksymu 5 g 7-chloro-3,4-dwuwodo- ro-l-benzoksepino-5-onu w 25 ml bezwodnego dwu- metyloformamidu dodano powoli mieszajac 2 g 50% wodorku sodu, lekko przy tym chlodzac. Ta sól sodowa moze byc takze wytworzona przez dzia¬ lanie etylanu sodu w etanolu rozpuiszczonego w 40 dwumetylotformamidzie.Po godzinnym mieszaniu w temperaturze oto¬ czenia wprowadzano do srodowiska, w ciajgu 15 mi- nu!t, 3,1 g (2-chloro)-etylodwuetyloamiiny. W godzi¬ ne po zakonczeniu dodawano 200 ml wody i ,pro- 45 dukt ekstrahowano eterem. Nastepnie eter ekstra¬ howano 5% roztworem kwasu octowego; po czym warstwe wodna zalkalizowano przez dodanie K2CO3 i lamine ponownie ekstrahowanoeterem. % Po osuszeniu roztworu organicznego odparowano 50 rozpuszczalnik i oleista pozostalosc destylowano pod zmniejszonym cisnieniem. Temperaturawrze- s nia eteru alkalicznego otrzymanego oksymu wyno¬ sila 137°C pod cisnieniem 2X10"2 mmHg. Wydaj¬ nosc liczona ma amine destylowana wynosila 60%. 55 Jej chlorowodorek wytworzony w eterze (rekrysta¬ iizowano z mieszaniny eter izopropylowy -1,2-dwu- chloroetanu (60:40). Topi sie on w temperaturze 115^116°C.Sól ta moze byc równiez rekrystalizowaina z 60 octanu etylu. Jednak, jesli jest ona w trakcie tej operacji poddana przedluzonemu ogrzewaniu, .przy¬ biera inna postac krystaliczna, której temperatura topnienia wynosi 132°C.Izomer geomeryczny tego eteru oksymu w kon- 65 figuracji cis w stosunku do pierscienia benzeno-93 wego moze byc korzystnie oddzielony od swojego homologu trans w postaci jogo soli Edycyjnej z kwasem bromowodorowym przez rekrystalizacje w izopropanolu. Tein bromowodorek topi sie w temperaturze 114°C.Przyklad III. Oksym 7-chlor^3,4^wuworio- fro-l-berizoksepino-o-/dwumetyl^^ izomer trans.Hoztwór 50 g oksymu 7-chloro-3,4-dwuwodoro- -l-benzoksepino-5-onu w 8O0 om8 bezwodnego chlo¬ roformu nasycono bezwodnym kwasem chlorowo¬ dorowym i mieszano te mieszanine w lfeempeira- turze 20°C w ciagu okolo 24 godzin. Oddzielono utworzony osad i filtrat dwukrotnie przemyto na¬ syconym roztworem wodnym kwasnego weglanu . sodu, a nastepnie woda az do zobojetnienia. Faze organiczna osuszono siarczanem sodu, a nastepnie odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Pozostalosc rekirystalizowaino z -cyklohek¬ sanu. Otrzymano w ten siposób 40 g substancji o temperaturze topnienia 95°C — mieszanine rów¬ nowaznych ilosci dwóch izomerów geometrycznych oksymu.Przez chromatografie tej mieszaniny ma kolum¬ nie krzemionkowej stosujac jako eluent eter ety¬ lowy mozna oddzielic jego homolog-izomer geome¬ tryczny o konfiguracji trans w stosunku do pier¬ scienia benzenowego. Topi sie on w temperaturze 150PC po rekrystalizacji z izopropanolu.Przeprowadzono O-alkilacje mieszaniny dwóch izomerów w stosunku 50/50 w dwumetyloformami- dzie przy zastosowaniu metody opisanej w przy¬ kladzie II.'Otrzymana surowa amina byla utworzona z izo¬ merów dokladnie w tej samej proporcji, jaka by¬ la w substancji wyjsciowej.Hemifumaran z grupa aminowa wytworzono w nastepujacy sposób: 11,45 g otrzymanej oleistej cieczy rozpuszczono w 50 ml etanolu i dodano 4,3 g kwasu fumarowe- go. Roztwór utrzymywano 15 minut w stanie wrze¬ nia, a nastepnie ochlodzono i dodano równa obje¬ tosc eteru etylowego. Pozostaly osad oddzielono.Skladal sie on co najmniej w 90*/o z izomeru o konfiguracji cis w stosunku do pierscienia ben¬ zenowego. Przesacz zalkalizowano przez dodanie weglanu sodu; nastepnie odparowano etanol pod zmniejszonym cisnieniem i produkt w postaci aminy ekstrahowano eterem etylowym. Po osusze¬ niu roztworu wytworzono chlorowodorek aminy przez dodanie bezwodnego kwasu chlorowodoro¬ wego. Osad odsaczono i. osuszono. Oczyszczenia dokonano przyrzadzajac roztwór tego chlorowodor¬ ku w rozpuszczalniku w temperaturze 25°C, zwla¬ szcza w etanolu, skad go -ponownie wytracono przez dodanie eteru etylowego. Otrzymano w ten sposób 1,5 g chlorowodorku izomeru geometrycz¬ nego w konfiguracji trans w stosunku do pierscie¬ nia benzenowego oksymu 7-chloro-3,4-dwuwodoro- -1-benzoksepino- 0-/dwumetyloaminoetylo/-5-onu, który topi sie w temperaturze 144°C.Przyklad IV. Wytworzenie oksymu -7Hchlo- ro-3,4-dwuwodoro-l-ibenzqksepino-0-/dwumetylo- aminoetylo/-5-onu wychodzac z 7-chloro-3.4-dwu- wodoro-l-benzoksepjno~5««Gnu i z 0-/dwuetyloami- noetylu/-hydroksyloaminy. ' - Do roztworu 18,65 g 7-chloro-3,4-dwuwodoro-l- ^benizokBepino-5-icffiu w 100 ml etanolu absolutne- go dodano 10,25 g dwMchlorowodorku O-Zdwuetylo- aminoetylo/-hydroksyloa!many i i&mymywano przez godzin w temperaturze wrzenia rx»pus#czajndkja.Po póltorej godziny wrzenia wprowadzono ponow¬ nie do srodowiska 10,25 g dwucMorowodorku 0-/ /dwumetyloaminoetylo/-hydroksyloaminy.Po odparowaniu rozpuszczalnika pod umniejszo¬ nym cisnieniem do pozostalosci wlano rozcienczo¬ ny roztwór kwasu chlorowodorowego, otrzymano warstwe wodna która przemyto eterem, a nastep- nie zalkaLizowano przez dodanie weglanu sodu.Koncowy produkt ekstrahowano eterem. Warstwe organiczna osuszono siarczanem sodu, a potem magnezu i rozpuszczalnik odparowano pod szonym cisnieniem. Otrzymano 13,9 oleistej cie- czy.Chlorowodorek produktu koncowego wytworzono w eterze przez dzialanie gazowym kwasem chlo¬ rowodorowym. Po rekrystalizacji z mieszaniny eter izopropylowy-1,2-dwuchloroetan (60 : 40) w obecnosci wegla (kostnego otrzymano 10,5 g chlo¬ rowodorku pozadanej substancji w postaci bialych krysztalów topiacych sie w temperaturze 115— —116°C.Hemifuniiaran produktu koncowego wytworzono w etanolu przez dodanie kwasu fwmarowego do roztworu amony w proporcji ekwimolowej, a na¬ stepnie wytracono w tym srodowisku przez doda¬ nie eteru naftowego. Po rekrystalizacji z miesza- niny izopropanol-eter izopropylowy (50: 50) czy¬ sty hemifumaran topil sie w temperaturze 9#°C.Przyklad V. Wytworzenie oksymu 7-chloro- -3,4-dwuwodoro-l-benzokseptao^0-/dwuetyloami- noetylu/-5-onu wychodzac z oksymu 7-ohloio-!3,4- 40 -dwuwodoro-1-benzoksepino-! 5-onu, Utrzymywano 15 godzin w temperaturze rozpu¬ szczalnika mieszanine utworzona z 5,3 g oksyonu 7-cMoro-3,4-dwuwodoix)-l-ibenzokBepino-5-pnu, 4,3 g chlorowodorku (2-chloro) etylodwunietylo- 45 aminy, 10,7 g weglanu potasu i 50 ml toenaenu, nastepnie odsaczono osad nieorganiczny, warstwe benzenowa przemyto 1-normalnym wodnym roz¬ tworem sody i produkt koncowy ekstrahowano 1- ^norimalnym wodnym roztworem kwasu chlorowo¬ dorowego. Po przemyciu eterem warstwe wodna zalkalizowano przez dodanie weglanu sodu i pro¬ dukt koncowy ekstrahowano eterem. Bo osusze¬ niu roztworami i odparowaniu rozpuszczallndfca otrzymano 7^8 g zóltej, oleistej cietóy, z Jfctórej wy¬ tworzono 6,3 g chlorowodorku eteru zasacbowego pozadanego oksymu. Tempepatura topnienia chlo¬ rowodorku wynosi 115—116°C .Przyklad VI. Oksym 7-ehloro-3,4Hdwuwodo- 60 ro-l-benzoksepino-0-/morfólinoetylu/-5-onu: Otrzymano 11 g tego zwiazku stosujac metode wytwarzania opisana w przykladzie t wychodzac z 7,6 g oksymu 6-chloro-3,4-dwuwooD(ro-l-ibenzo- ksepino-5-onu i 6 g l^-/2-chloroetylo/-morfoliiny. 65 Chlorowodorek wytworzony w eterze chlorowodo-03 7 fówym i rekrystalizowany z octanu etylu topil sie w temperaturze 140°C.Przyklad VII. Oksym T-chloro-S^-dwuwodo- ro-1-benzoksepino-0-/pirolidynyloetyIo/-5-onu: Do 15,7 g 7-chloro-3,4^dwuwodoro-l-benzoksepi- no-5-omu w roztworze 100-ml 95% etanolu doda¬ no 16,3 g dwuchlorowodorku 0-/1-pifolidynoetylo/- -hydroksyloaminy (t. t. = 150°C i kilka kropli stezonego kwiasu chlorowodorowego i utrzymywa¬ no w ciagu 6 godzin w temperaturze wrzenia roz¬ puszczalnika.Od/parowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, ponownie rozpuszczono pozostalosc w 1anormalnym kwasie cMorowodorowym, nieprze- reagowany keton 'wyekstrahowano eterem, warstwe wodna 'zaUkaiizowaino przez dodanie weglanu so¬ du i amine koncowa ekstrahowano, beinzenem.Roztwór benzenowy obficie przemyto woda, a na¬ stepnie osuszono siarczanem magnezu i rozpusz¬ czalnik odparowano pod zmniejszanym cisnieniem.Chlorowodorek aimimy wytwiórzono w eterze chlorowodorowym, a nastepnie rekrysitalizowano z izoproipanolu. Topil sie on w temperaturze 154— —155°C.Wydajnosc w stosunku do ketonu wynosi 45%.Przyklad VIII. Oksym 7-chloro-3,4-dwuwo- doro-1-benzoksepino-0-/dwuetyloaminopropylo/-5- -onu.Stosujac metode wytwarzania opisana w przy¬ kladzie I i prowadzac reakcje jiak w etapie (C) stosujac 7,6 g oksymu i 4,9 g /3-chloro/-propylo- dwumetyloaminy otrzymano 7 g surowego produk¬ tu koncowego w postaci oleistej cieczy. Chloro¬ wodorek wytworzony w eterze chlorowodorowym ipo rekrystalizacji iizoprcpanicinlu topi sie w tem¬ peraturze 166°C.Przyklad IX. Oksym 7-meto!ksy-3,4-dwuwo- doro-il-benzoksepino-0-/dwumetyloaminioetylo/-:5- -onu: .A) 7-metoksy- 3,4-dwuwodoro-1 -benzoksepino- 5- -on.- Do 300 ml bezwodnego toluenu dodano 40 ml stezonego kwasu fosforowego (d = 1,71), a nastep¬ nie dobrze mieszajac dodano powoli 70 g bezwod¬ nika fosforowego. Mieszanine utrzymywano 2 go¬ dziny oa wrzacej lazni wodnej; nastepnie w tej temperaturze w ciagu 2 godzin dodano letni roz¬ twór 20 g kwasu p-metoksyfenoksymaslowego (A. 7 = 104°C) w 1 litrze bezwodnego toluenu. Mie¬ szanine utrzymywano przez 3 godziny na wrzacej lazni wodnej, a potem ochlodzono. Górna warstwe toluenowa zdekantowano, a warstwe dolna wlano do 2 objetosci zmielonego lodu. Po ochlodzeniu do temperatury otoczeniia isubstancje organiczne eks¬ trahowano octanem etylu. Po przemyciu tej war¬ stwy woda, ia nastepnie woda z kwasnym wegla¬ nem sodu i zobojetnieniu ,osuszono ja siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Otrzymano 15,4 g oleistej cie¬ czy, która po destylacji dala 12 ig 7-metoksy-3,4- -diwuwodoro-1-benzoksepino-5-onu. Temperatura wrzenia: lilO°C pod cisnieniem 0,02 mm Hg.B) Oksym 7Hmetoksy-3,4-dwuwodoiro-l-benzokse- pino-5-onu.Do roztworu 19,2 g 7-metoklsy-3,4-dwuwodoro-l- 653 8 -benzoksepino-5-onu w 45 mi etanolu dodano, 6,95 g chlorowodorku hydroksyloaminy rozpuszczo¬ nego w 15 ml wody i 5,3 g weglanu sioodii. Miesza¬ nine pozostawiono mieszajac na 24 godziny w tem- peraturze otoczenia. Nastepnie dodano 100 ml wio- dy, odparowano alkohol, roztwór wodny zalkiali- zowano przez dodanie sody i nieprzereagowany benzoksepinon wyekstrahowano eterem. Warstwe wodna zobojetniono i oksym ekstrahowano ete- io rem. Po osuszeniu roztworu organicznego i odpa¬ rowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnie¬ niem otrzymano biala substancje stala, która po rekrystalizacji z cykloheksanu dala 17 g produktu czystego o temperaturze topnienia 103—104°C.C) Oksym 7-metoksy-34-dwuwodoro-l-benzokse- lpiinio-0-/dwumetyloiaminQetylo/-5-oinu.Dodanp 5,84 g oksymu wytworzonego jak podano powyzej do 30 ml roztworu etylenu sodu przygo¬ towanego z 0,8 g sodu i ogrzewano mieszanine przez 1 godzine na wrzacej lazni wodnej. Nastep¬ nie dodano 30 ml bezwodnego dwuimetyloformami- du i odparowano alkohol pod zmniejszonym ci¬ snieniem.Do srcidiowiisikia reakcyjnego dodano 3,2 g /2-cMo- ro/-etylodwumetyloaminy i utrzymywano przez 1 godzine na wrzacej lazni wodnej. Odparowano roz¬ puszczalnik pod zimniej szomytm cisnieniem, pozo¬ stalosc rozpuszczono pomownie w 10% roztworze wodnym kwasu chlorowodórowego, przemyto te wiarstwe 1 raz eterem i zalkalizowano przez do¬ danie 10% roztworu sody.Produkt koncowy ekstrahowano chlorkiem me¬ tylenu, wiarstwe organiczna osuszono, odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymana oleista ciecz destylowano. Temperatura wrzenia wynosi 160°C pod cisnieniem 0,5 mm Hg.Otrzymano 4,1 g aminy koncowej; chlorowodo¬ rek wytworzony w eterze chlorowodorowym i re¬ krystalizowany w izopropanolu topil sie w tempe- 40 raturze 178°C.Przyklad X. Oksym 7-metoksy-3,4-dwuwodo- r o-1-benzoksepino-0-/dwuetyloaminoetylo/-5-onu.Stosuj.ac metode wytwarzania opisana w przy¬ kladzie IX i prowadzac reakcje jiak w stadium 45 (C), stosujac 7,25 g oksymu i 6,8 g /2-chloro-/ety- lodwuetyloaminy otrzymano 7 g surowej aminy koncowej.Chlorowodorek wytworzony w eterze chlorowo¬ dorowym po rekrystalizacji z octanu etylu topil 50 sie w temperaturze 108°C.Przyklad XI. Oksym 7-metoksy-3,4-dwuwo- doro-1-benzoksepino-0-/dwumetyloaminopropylo/- -5-onu: Stosujac metode wytwiarzania opisana w przy- 55 kladzie IX i prowadzac reakcje jak w stadium (C), stosujac 5,85 g oksymu i 4 g /3-chloro/-pro- pylodwumetyloiaminy otrzymano 6,2 g aminy kon¬ cowej w postaci zóltej oleistej cieczy. Mozna wy¬ tworzyc hemiiszczawian aminy w etanolu przepro- 60 wadzajac reakcje aminy z kwasem w proporcji ekwimolowej. Po rekrystalizacji z etanolu czysty hemiiszczawian topi sie w temperaturze 130°C.Przyklad XII. Oksym 7-bromo-3,4-dwuwo- doro-1-benzoksepinO'-0-/dwuetyloaminoetylo/-5-onu: 65 A) 7-bromo-3,4-dwuwodoro-l-benzioksepino-5-on:03 653 Ten keton heterocykliczny wytworzono wedlug metody opisanej w przykladzie I (A) wychodzac z kwasu p-bromofenoksymaslowego (t. t. = 132°C) z wydajnoscia 40*/o. Jego temperatura wrzenia wy¬ nosila 105°C pod cisnieniem 0,06 mm Hg.B) Oksym-7-bromo^3,4-dwuwodoixl-lbenz^ no-0-/dwuetyloaiminoetylo/-5-onu: Amine wytworzono przez dzialanie na poprzed¬ nio otrzymany benzoksepinon dwuchlorowodorkiem 0-/dwuetyloaiminoetylo/-hydroksyloaminy wedlug metody opisanej w przykladzie IV: wychodzac z 7 g 7-baxmo-3,4-dwuwodoiro-l-(benzolksepino-5-onu otrzymano 4,5 g produktu koncowego w postaci oleistej cieczy.Chlorowodorek tej laminy wytworzony w eterze przez dzialanie gazowego kwasu chlorowodorowego i oczyszczony przez rozpuszczenie w etanolu i po¬ nowne wytracenie przez dodanie eteru etylowego itopil sie w temperaturze 138°C.Wydajnosc chlorowodorku liczona ma keton wyj¬ sciowy wyniosla 50°/o. * Badania toksykologiczne i farmakologiczne sub¬ stancji otrzymanej 'Sposobem wedlug wynalazku wyitoazaly oryginalnosc ich dzialania w porówna¬ niu ze znanymi substancjami. Próby byly przepro¬ wadzone z solami addycyjnymi kwasów amin.Ostra toksycznosc okreslono ma myszy Swiss C.D., sairncu o sredniej wadze 20 gramów, po podaniu doustnym i dozylnym, substancji otrzymanej spo¬ sobem wedlug wynalazku. • Dzialanie rozkurczowe na wlókna gladkie jelito¬ we badano in vitro na organie oddzielonym i in vivo na psie uspionym przy zastosowaniu naste¬ pujacej techniki: — przy próbach ma organie oddzielonym: czesc organu dwunastnicy iszczenia lub jelito krete swin¬ io ki morskiej umieszczono na przezycie w 50 ml na¬ tlenianego i termostatowanego . (37°C) iroztworu Tyrode^a. Aktywnosc zwiazków badano poprzez odruchy organu, jak równiez poprzez przeciwdzia¬ lanie wywolane dodaniem do kapieli roztworu chlorku baru lub acetylocholiny. Rejestracji ru¬ chów dokonywano na fizjografie DMP 4A Rou- caire^a. — przy próbach in vivo: zwierzeciu uspionemu chlonalem wprowadzono lek do koncowej czesci dwunastnicy i rejestrowano ruchy jelitowe na po- Idiglriajfie Beckaimn^a za posrednictwem czujnika Sta-tham PM 97.Wyniki dotyczace toksycznosci ostrej i dzialania rozkurczowego in vitro zamieszczono w tablicy.Próby in vivo wykazaly, ze substancje wytwa¬ rzane siposobem wedlug wynalazku w szczególno¬ sci wedlug przykladów I, II, VII, VIII i XII, w dawce 2 mg/kg podane I.V. mialy skutek porów¬ nywalny lub nawet lepszy od dzialania atropiny podanej w dawce 50 mg/kg — dotyczy to zmniej¬ szenia napiecia i perystaltykd jelit ale, przeciwnie niz atropina, to dzialanie rozkurczowe wysitepuje obok dzialania lantycholinerigicznego i porazajace¬ go nerw bledny.Srodki lecznicze zawierajace jako skladnik czyn¬ ny co najmniej jedna substancje wytworzona spo¬ sobem wedlug wynalazku moga byc stosowane na przyklad, w postaci tabletek lub w postaci za¬ strzyków. Tabletki moga zawierac okolo 75 mg skladnika czynnego i dodatki takie, jak celuloza mikrokrystaliczna, kanfooksymetyloamidon, talk i stearynian magnezu. Ampulki do zastrzyków mo¬ ga zawierac okolo 25 mg skladnika czynnego i od¬ powiednia ilosc glikolu do izotonrizacji produktu.Zwiazek z przykladu (I) (chlorowodorek) (II) (chlorowodorek) (VI) (chlorowodorek) (VII) (chlorowodorek) (VIII) (chlorowodorek) (IX) (chlorowodorek) '(X) (chlorowodorek) (XI) (hemiszczawian) (XII) (chlorowodorek) Atropina (siarczan) Tablica Toksycznosc — mysz DL.50 (mg/kg) P.O. 150 420 1000 450 500 500 450 1000 250 600 LV. 32 37 120 60 45 40 90 Organy oddzielone: Minimalna dawka czynna Stezenie w mg/ml Rozkurcza¬ nie dwu¬ nastnicy szczur 0,06 0,1 0,15 1,5 0,12 0,12 0,5 0,3 0,1 nieczynny Antyacety- loohoOima swinka morska Jelito krete ¦5,5 1 ,5 1,3 3,5 1,5 0,5 0,2 0,1 0,00611 93 653 12 PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych eterów oksymu 3,4^wuwodoro-l-benzoksepino-5-onu o ogólnym wzorze 1 i ich soilii addycyjnych z kwasem, w któ- 5 rym R oznacza atom chlorowca lub nizsza grupe allkoksylowa, n oznacza liczbe calkowita 2 lub 3, Zi i Z2 sa takie same lub rózne i oznaczaja niz¬ sza grupe alkilowa lub Zi i Z2 irazem z atomem azotu, przy którym sa umieszczone, moga tworzyc 10 rodnik heterocykliczny o najwyzej A—6 atomach, który dodatkowo moze zawierac drugi heteroatom taki jak O ^lub N, przy czym zwiazki ite moga wystepowac w konfiguracji cis lub trans w sto¬ sunku do pierscienia benzenowego, znamienny 15 tym, ze kwasy fenoksymaslowy o wzorze 5, w któ¬ rym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie sródczasteczkowej lacylacji w celu otrzymania 3,4- -dwuwodoro-l-benzoksepino-5-onu, na który dzia¬ la sie w rozpuszczalniku zwiazkiem o wzorze 20 H2N—O—A, w którym A oznacza grupe /CH2/n— —NZ1Z2 i koncowy produkt ewentualnie przepro¬ wadza sie w sól w rozpuszczalniku stosujac kwas nieorganiczny lub organiczny, a nastepnie oddzie¬ la sie izomery geometryczne o konfiguracji cis w 2s stosunku do pierscienia benzenowego zwiazków o wzorze 1 od ich hoimoiogów trans, przez przepro¬ wadzanie stopniowej rekrystalizacji soli addycyj¬ nych dowolnie dobranych kwasów.
2. 2. Sposób wytwarzania nowych eterów oksymu 30 3,4-dwuwodioro-l-benzoksepino-5-onu o ogólnym wzorze 1 i ich soli addycyjnych z kwasem, w któ¬ rym R oznacza atom chlorowca lub nizsza igrupe alkoksylowa, m oznacza liczbe calkowita 2 lub 3, Zi i Z2 sa takie sianie lub rózne i oznaczaja niz¬ sza grupe alkilowa lub Zi i Z2 razem z atomem azotu, przy którym sa umieszczone ^rnoga tworzyc rodnik heterocykliczny o najwyzej 5—6 atomach, który dodatkowo moze zawierac drugi heteroatom taki jak O lub N, przy czym zwiazki te moga wystepowac w konfiguracji cis lub trans w sto¬ sunku do pierscienia benzenowego, znamienny tym, ze kwas fenoksynnaslowy o wzorze 5, w którym R ma wyzej podane znaczenie poddaje sie sródczast- kowej acylacji w celu otrzymania 3,4-dwuwodoro- -l-ibenzoksepino-'5-onu, na który dziala sie w roz¬ puszczalniku zwiazkiem o wzorze H2N—O—A, w którym A oznacza atom wodoru po czyim na otrzy¬ many zwiazek przejsciowy dziala sie w obecnosci zasady zwiazkiem o wzorze X—/CH2/11—NZ1Z2, w którym X oznacza atom chlorowca i ewentualnie koncowy produkt przeprowadza sie w sól w roz¬ puszczalniku stosujac kwas nieorganiczny lub or¬ ganiczny, a nastepnie rozdziela sie izomery geo¬ metryczne o konfiguracji trans w stosunku do pierscienia benzenowego zwiazków o wzorze 1 od ich homologów cis, oraz prowadzenie krystalizacji soli laddycyjnych z kwasami mieszaniny otrzyma¬ nych izomerów po przeprowadzeniu czesciowej izo¬ meryzacji w srodowisku bezwodnego kwasu. N-0-(CH2)-< WZÓR i °xp N-0-fcH2)2-N(CH3)2,HCl WZÓR 2 V W *-<_ -0-CHfffl, -C00H Wzór 5 W.Z.Graf. Z-d Nr 2, zam. 962/77, A4, 110. Cena 10 zl PL