PL93375B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania chlorowodorku pirydoksolu czyli 3-hydroksy 4,5-dwu- /hydroksymetylo/-2-metylopirydyny, zwanego witamina B6.

Znany sposób wytwarzania chlorowodorku pirydoksolu polega na kondensacji dienowej 4-metylo-5-cyjano- oksazolu z duzym nadmiarem 2-alkilo-4,7-dwuwodoro-1,3-dwuoksepiny, zwanej dalej pochodna oksepinowa, do 3-alkilo-8-metylo-1,5-dwuwodoropirydylo-/3,4-c/- dwuoks/-1,3-epin-9-olu, zwanego dalej pochodna acetalowa, która wyodrebnia sie i hydrolizuje do pirydoksolu. Kondensacje prowadzi sie z 6-molowym nadmiarem pochodnej oksepinowej, w temperaturze 180°C, wciagu 64 godzin, pod zwiekszonym cisnieniem. Powstajacy posrednio addukt Diesla-Aldera ulega przy tym przegrupowaniu do pochodnej acetalowej której wyodrebhnianie i oczyszczanie jest dosyc skomplikowane i wymaga wielu operacji technologicznych oraz stosowania rozpuszczal¬ ników organicznych, takich jak np. eter dwuetylowy eter naftowy itp. Wydajnosc dla tego sposobu nie zostala podana (opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 3250778).

Inny znany sposób polega na kondensacji 4-metylo-5-cyjanooksazolu z 1 molowym nadmiarem pochodnej oksepinowej, w której alkilem jest izopropyl, w obecnosci hydrochinonu, w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej wciagu 15 godzin, korzystnie w strumieniu azotu, przy zastosowaniu niewielkiego podcisnienia.

I w tym przypadku powstajacy przejsciowo addukt ulega przegrupowaniu do pochodnej acetalowej która odsacza sie a lugi zawraca do nastepnej kondensacji. Uzyskuje sie w ten sposób okolo 42% przereagowania 4-metylo-5-cyjanooksazolu, a koncowa wydajnosc dla chlorowodorku pirydoksolu z uwzglednieniem regeneracji pochodnej oksazolowej wynosi blisko 80% (opis patentowy polski nr 79206).

Okazalo sie, ze jesli kondensacje 4-metylo-5-cyjanooksazolu z 2-pochodna oksepinowa poprowadzi sie w obecnosci wiekszej ilosci substancji protonodonorowej lub protonoakceptorowej. to nastepuje dalszy wzrost przereagowania 4-metylo-5-cyjanooksazolu z,okolo 42% do 70—90%. W ten sposób chlorowodorek pirydoksolu mozna otrzymac z ogólna wydajnoscia okolo 85%.

Wedlug wynalazku reakcje 4-metylo-5-cyjanoksazolu z 2-alkilo-4,7-dwuwodoro-1,3-dwuoksepina, w której alkil zawiera 1-5 atomów wegla, prowadzi sie w obecnosci substancji protonodonorowej lub protonoakceptoro-2 93 375 wej, takiej jak hydrochinon, cykloheksanon, gliceryna, alkohol benzylowy( sito molekularne typ 5A, benzofenon, w stosunku molowym 1 : 0,35-1,5 wzgledem 4-metylo-5-cyjanooksazolu. * Reakcje prowadzi sie w obecnosci katalitycznych ilosci hydrochinonu zmniejszajacych zesmolenie o ile nie stosuje sie hydrochinonu wedlug wynalazku tj. w wiekszych ilosciach, w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, w ciagu 10—60 godzin, w strumieniu gazu obojetnego, takiego jak azot, przy zastosowaniu niewielkie go podcisnienia. W czasie reakcji zachodzi równoczesne przegrupowanie wytworzonego posrednio adduktu Diesla-Aldera do 3-alkilo-8-metylo-15-dwuwodoropirydylo-/3,4-c/-dwuoks-/1,3/-epin-9-olu czyli pochodnej ace- talowej.

Nieprzereagowane substraty oddziela sie np. przez oddestylowanie pod zmniejszonym cisnieniem i po uzupelnieniu 4-metylo-5-cyjanooksazolem, 2-alkilo-4,7-dwuwodoro-1,3-dwuoksepina i substancja protonodorowa lub protonoakceptorowa ponownie poddaje kondensacji.

Pozostalosc po desytlacji, surowa pochodna acetalowa, hydrol izuje sie w znany sposób za pomoca — rozcienczonego kwasu solnego w temperaturze wrzenia z jednoczesna regeneracja aldehydu lub ketonu alifatycz nego powstajacego ubocznie w wyniku hydrolizy acetalu.otrzymany goracy roztwór chlorowodorku pirydoksolu odbarwia sie hydrosulfitem lub S02, schladza i odsacza I frakcje produktu. Otrzymane lugi macierzyste zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc maceruje etanolem. Otrzymana w ten sposób II frakcje chlorowodorku pirydoksolu zawraca sie do reakcji hydrolizy pochodnej acetalowej lub laczy z nastepnymi II frakcjami i razem przekrystalizowuje pod koniec cyklu produkcyjnego.

I* frakcje chlorowodorku pirydoksolu rozpuszcza sie w wodzie i wytraca sie dodatkiem stezonego kwasu solnego. Po odsaczeniu wykrystalizowanego chlorowodorku pirydoksolu otrzymane lugi pokrystaliczne zawraca sie do reakcji hydrolizy pochodnej acetalowej.

Uzyskana po hydrolizie I frakcja surowego chlorowodorku pirydoksolu wykazuje zawartosc co najmniej 98% substancji aktywnej i juz po jednej krystalizacji odpowiada wymaganiom farmakopealnym.

Przyklad I. 43,2 g 4-metylo-5-cyjanooksazolu, 113,6 g 2-izopropylo-4,7-dwuwodoro-1,3-dwuokse piny, 40 g cykloheksanonu oraz 0,5 g hydrochinonu ogrzewano przy mieszaniu w temperaturze wrzenia w ciagu 40 godzin w strumieniu azotu pod zmniejszonym cisnieniem (wg oznaczen w IR przereagowalo 74% 4-metylo-5- cyjanooksazolu). W rekacji wydziela sie cyjanowodór, który obsorbuje sie w zestawie absorberów. Nastepnie na wyparce obrotowej pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowano mieszanine 4-metylo-5-cyjanooksazolu, 2-izo- propylo-4,7-dwuwodoro-1,3-dwuoksepiny i cyklcheksanonu, która zawrócono do nastepnej reakcji kondensacji, a do pozostalosci stanowiacej surowy acetal dodano 170 ml wody destylowanej, 45 g stezonego kwasu solnego i 10g wegla aktywnego i ogrzewano w temperaturze wrzenia wciagu 1 godziny jednoczesnie oddestylowujac aldehyd izomaslowy. Nastepnie odsaczono na goraco wegiel i do otrzymanego przesaczu dodano 3 g hydrosulfi- tu. Po kilkunastu godzinach chlodzenia odsaczono 51,3 g I rzutu surowego chlorowodorku pirydoksolu i przemyto 24 g etanolu. Otrzymane lugi zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc macerowano przemywkami etanolowymi po I rzucie pirydoksolu Po kilkunastu godzinach chlodzenia w tempe raturze 5-10°C odsaczono 12,1 gil rzutu chlorowodorku pirydoksolu. 51,3 g I rzutu chlorowodorku pirydoksolu rozpuszczono w 170 ml wody destylowanej i po 30 minutach ogrzewania w temperaturze okolo 90°C z, 10 g wegla aktywnego odsaczono wegiel, a do otrzymanego przesaczu dodano 45 g stezonego kwasu solnego. Po kilku godzinach chlodzenia w temperaturze 5—10°C odsaczono chlorowodorek pirydoksolu i przemyto go 24 g etanolu%Po wysuszeniu otrzymano 43,9 g (82,2% wydajnosci wzgledem 4-metylo-5-cyjano-oksazolu) chlorowodorku pirydoksolu o temperaturze topnienia 206—208°C.

Otrzymane lugi pokrystaliczne oraz II rzut surowego chlorowodorku pirydoksolu zawrócono do nastepnej reakcji hydrolizy.

Przyklad II. 43,2 g 4-metylo-5-cyjanooksazolu, 170,4g 2-izopropylo-4,7-dwuwodoro-1,3-dwuoksepi- nV, 0,5 g hydrochinonu i 50 g cykloheksanonu ogrzewano przy mieszaniu w temperaturze wrzenia wciagu 46 godzin w strumieniu azotu pod zmniejszonym cisnieniem. Wedlug oznaczen w IR uzyskano 82% przereagowania 4-metylo-5-cyjanooksazolu. Dalsze postepowanie jak w przykladzie I.

Przyklad III. 21,6 g 4-metylo-5-cyjanooksazolu, 57,4 g 2-izopropylo-4,7-dwuwodoro-1,3-dwuoksepi- ny, 0,2 g hydrochinonu i 36,4 g benzofenonu ogrzewano przy mieszaniu w temperaturze wrzenia wciagu 42 godzin w strumieniu azotu pod zmniejszonym cisnieniem uzupelniajac okolo 75% przereagowania 4-metylo-5-cy janooksazolu (wg oznaczen w IR). Dalsze postepowanie jak w przykladzie I.

Przyklad IV. 54 g 4-metylo-5-cyjanooksazolu, 114,2 g 2-metylo-4,7-dwuwodoro-1,3-dwuoksepiny 0,5 g hydrochinonu i 54 g alkoholu benzylowego ogrzewano przy mieszaniu w temperaturze wrzenia w ciagu 40 godzin w strumieniu azotu pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac okolo 82% przereagowania 4-metylo-5-cyja- nooksazolu (wg oznaczen w IR). Dalsze postepowanie jak w przykladzie I.93 375 3 Przyklad V. 43,2 g 4-metylo-5-cyjanooksazolu, 170,4 g 2-izopropylo-4,7-dwuwodoro-1,3-dwuoksepi- ny i 15 g sita molekularnego 5A ogrzewano przy mieszaniu w temperaturze wrzenia wciagu 32 godzin w strumieniu azotu pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac 70% przereagowania 4-metylo-5-cyjanooksazolu (wg oznaczen w IR). Dalsze postepowanie jak w przykladzie I. Sito molekularne zostaje odsaczone po hydrolizie pochodnej acetalowej.

Przyklad VI. 43,2 g 4-metylo-5-cyjanooksazolu, 170,4 g 2-izopropylo-4,7-dwuwodoro-1,3-dwuoksepi- ny i 22 g hydrochinonu ogrzewano przy mieszaniu w temperaturze wrzenia w strumieniu azotu pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Po 21 godzinach wygrzewania uzyskano okolo 85% przereagowania 4-metylo-5 cyjanooksazolu (wg oznaczen w IR). Dalsze postepowanie jak w przykladzie I. Hydrochinon regenerowano z II rzutu surowego chlorowodorku pirydoksolu.

Przyklad VII. 43,2 g 4-metylo-5 cyjanooksazolu. 170,4 g 2-izopropylo-4,7-dwuwodoro-1,3-dwuokse piny, 0,5 g hydrochinonu i 13,8 g gliceryny bezwodnej ogrzewano przy mieszaniu w temperaturze wrzenia wciagu 17 godzin w strumieniu azotu pod zmniejszonym cisnieniem utyskujac okolo 75% przereagowania 4-metylo-5-cyjanooksazolun (wg oznaczen w IR). Dalsze postepowanie jak w przykladzie I.

Przyklad VIII. 54 g 4-metylo-5-cyjanooksazolu. 142,2 g 2-izopropylo-4,7-dwuwodoro-1,3-dwuoksepi- ny, 0,5 g hydrochinonu i 50 g cykloheksanonu ogrzewano przy mieszaniu w temperaturze wrzenia wciagu 48 godzin w strumieniu azotu pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac okolo 81% przereagowania 4-metylo-5-cyja- nooksazolu (wg oznaczen w IR). Po 24 godzinach chlodzenia w temperaturze 10°C odsaczono wykrystalizowana pochodna acetalowa i przemyto dokladnie acetonem. Otrzymany przesacz zawierajacy 4-metylo-5-cyjanooksa- zol, pochodna oksepinowa i cykloheksanon, zawrócono do nastepnej reakcji kondensacji. Natomiast wysuszony acetal hydrolizowano do chlorowodorku pirydoksolu jak w przykladzie I.

Claims (5)

1. Zastrzezenie patentowe

2. Sposób wytwarzania chlorowodorku pirydoksolu przez kondensacje 4-metylo-5-cyjanooksazolu z nadmia¬ rem 2-alkilo-4,7-dwuwodoro-1,3-dwuoksepiny. w której alkil zawiera 1—5 atomów wegla, oraz równoczesne przegrupowanie otrzymanego adduktu Diesla-Aldera do

3. -alkilo-8-metylo-1,5-dwuwodoropirydylu/3,4-c/-dwu- oks-/1,3/-epin-9-olu, a nastepnie hydrolize, znamienny tym, ze reakcje kondensacji i przegrupowania prowadzi sie w obecnosci substancji protonoakceptorowej lub protonodorowej, takiej jak hydrochinon, cyklohe¬ ksanon, gliceryna, alkohol benzylowy, sito molekularne typ 5A benzofenon, w stosunku molowym 1 :0,35—1,5 wzgledem

4. -metylo-

5. -cyjanooksazolu, po czym produkt wyodrebnia sie i w znany sposób poddaje hydrolizie.