PL93235B2 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych optycznie czynnych ksantyn i ich farmaceutycz¬ nie dopuszczalnych nietoksycznych soli. Zwiazki te wykazuja dzialanie na uklad krazenia, dzialajac antyarytmi¦<- cznie.Niniejszy wynalazek odnosi sie do sposobu wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym T oznacza reszte 7-teofilinylowa lub 1-teobrominylowa, X grupe OH, CL, OCOCH3. R atom wodoru lub ugrupowanie CH3 lub CH2C6HS, A anion kwasów chlorowcowodorowych, kwasów alkilo- lub arylokarboksylo- wych lub alkilo- i arylosulfonowych, n = 2 lub 3. ' Stwierdzono, ze szczególnie silne dzialanie antyarytmiczne i inotropowo dodatnie wykazuja odmiany optycznie ezynne o konfiguracji DI-I zwiazków wedlug wzoru 1, w którym T jest reszta 7-teofilinylowa lub 1-teobrominylowa, n = 2, X = OH lub Cl. R = H, CH3 lub CH,C6H5. Anion jest reszta kwasu chlorowcowodoro- wego lub kwasu dwukarboksylowego jak kwas maleinowy, fumarowy lub heterocyklicznych jak nikotynowy i inne. Z nich na przyklad D/-/7f-N/1'-hydroksybutylo-27aminoetyloteofMina i DI-I 7-0-N/1 '-hydroksybutylo- -27-N-metyloaminoetyloteofilina jak Dl-l 1-0-N/1'-hydroksybutylo-27aminoetyloteobromina wykazuja sHne dzialanie ochronne i lecznicze w róznego typu arytmiach doswiadczalnych u swinek morskich, szczurów i kotów, zapobiegajac powstawaniu niemiarowosci albo znoszac niemiarowosc wywolana czynnikami arytmogennymi jak chloroform + adrenalina, chlorek baru lub chlorek wapnia, weratryna, ouabaina czy akonityna. Aktywnosc swa wykazuja juz w dawkach poczawszy od dawki okolo 2 mg/kg. Inne pochodne maja podobny profil dzialania, ilosciowy niecorózny. • ,„„,„!.„„„. „, W badaniach elektrofizjologicznych preparaty te Jak i ich pochodne nie wywieraja praktycznie wplywu na wartosc potencjalu spoczynkowego i czynnosciowego, zwiekszaja natomiast czas trwania potencjalu W™™** wego i wydluzaja okres efektywnej refrakcji. Na uwage zasluguje przy tym dzialaniejnotropowe dodatn e . izomerów D/-/ i nieco w,mniejszym stopniu izomerów L/+/, wymienionych zwiazków gdyz ^"k™* "« tylko wzrost samego napiecia skurczowego, ale zwiekszaja predkosc kurczenia sie Jak «"laksacJK Zwezkije wykazuja mala toksycznosc ostra (LDS0 ok. 800mg/Kg dla'szczurów dootrzewnowe lok. 650mg/kg dla szczurówdozylnie). .2 93236 Optycznie czynne pochodne ksantyn bedace przedmiotem wynalazku stanowia nowa grupe polaczen o dzialaniu antyarytmicznym i duzej rozpietosci terapeutycznej. Tego rodzaju aktywnosc farmakologiczna u 1,3,7-trójpodstawnych pochodnych ksantyn o wzorze 1 Jest nieoczekiwana, gdyz ani teofilina ani teobromina ani sam 2-aminobutanoM nie wykazuja tego dzialania, a kofeina dzialac moze arytmogennie. (Goodman C. S.Gilman A. The pharmacological basis of therapeutics, Macmillan Comp. London 1970, pag. 360; Gubareff T., Sleator W. J: Effects of coffeine on mammalian... J. Pharm. exp. Ther. 1965, pag. 148, 202-214).Zwiazki wedlug niniejszego wynalazku mozna stosowac doustnie lub parenteralnie w postaci latwo rozpuszczalnych soli Jak chlorowodorki, bromowodorki, maleiniany, fumarany, nikotyniany lub inne. Sole te umozliwiaja otrzymanie trwalych wodnych roztworów.Zwiazki wedlug niniejszego wynalazku moga byc równiez stosowane w mieszaninie z farmaceutycznie nieszkodliwymi nosnikami takimi jak skrobia, laktoza, talk, pektyny, sluzy roslinne, kwas stearynowy, stearynian magnezu lub zelatyna. Wymienione wyzej stale i plynne preparaty moga byc podawane w postaci tabletek, granulek, pigulek, proszków, kapsulek, czopków, kropli lub areozoli.Sposobem wedlug wynalazku nowe optycznie czynne pochodne ksantyn o wzorze ogólnym 1, w którym T, X, R, A i n maja podane poprzednio znaczenie, otrzymuje sie przez dzialanie na optycznie czynny aminoalkohol o wzorze 2, w którym R' oznacza H, CH2-CaH5, CH3, pochodnymi 1,3- lub 1,7-dwumetyloksantyn o ogólnym wzorze 3, w którym T oznacza reszte 7-teofilinyIowa lub 1-teobrominylowa, X' oznacza Cl, Br, J, n - 2 lub 3. ¦ Nastepnie produkt reakcji wydziela sie przez dodanie kwasu o wzorze HA gdzie A ma podane wyzej znaczenie, lub wydziela sie w postaci wolnych zasad, które przeprowadza sie w odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne sole*. • Reakcje aminoalkoholu o wzorze 2 z pochodna 1,3- lub 1,7-dwumetyloksantyn o wzorze 3 prowadzi sie w stosunku molowym 1 : 2,2-3,5 w srodowisku rozpuszczalników polarnych, jak na przyklad alkohole od Ca do C5, lub weglowodory aromatyczne, w temperaturze 60-140°C.Reakcje prowadzi sie takze w stosunku molowym 1 :1,2-1,5 aminoalkoholu do odpowiedniej pochodnej 1,3- lub 1,7-dwumetyloksantyn w obecnosci wodorotlenków lub weglanów metali alkalicznych lub amin lll-rzedowych uzytych w ilosci równowaznej do zwiazku o wzorze 3. Jako aminy Ill-rzedowe uzywa sie pirydyne, trójetyloamine lub N-metylopiperydyne. Produkt reakcji wydziela sie przez dodanie kwasu o wzorze HA gdzie A ma wyzej podane znaczenie.Przyklad I. Mieszanine 28,6 g (0,10 mola) 7-0-bromoetyloteofiliny lub 38,0 g 7-0-jodoetyloteofiliny lub 19,7 g 7-0-chloroetyloteofiliny, 35 ml DI-I 2-aminobutanolu-1 (a™ ¦ -10,1°) i 100 ml bezwodnego etanolu ogrzewa sie w autoklawie przez 3 godziny w temperaturze 170-180°C. Z roztworu oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnik i nadmiar aminoalkoholu. Do pozostalosci dodaje sie 30 ml stezonego kwasu solnego i odparowuje do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w 80% etanolu i odbarwia weglem. Wydziela sie surowy krystaliczny produkt reakcji z wydajnoscia 70-85%. Po krystalizacji z etanolu otrzymuje sie chlorowodorek DI-I 7-0-N/1^hydroksybutylo-27aminoetyloteofi1iny IM o temperaturze topnienia 210-213°C.Przyklad -II. Do roztworu 14,3 g (0,05 mola) 7-0-bromoetyloteofiliny w 100 ml n-butanolu dodaje sie 4,6 ml (0,052 mola) DI-I 2-aminobutanolu-1 (a2D° =-10,1°) i w temperaturze wrzenia wkrapla sie wciagu 1 godziny roztwór 2 g (0,05 mola) NaOH w 5 ml wody. Po 3 godzinach ogrzewania, zakwasza sie stezonym kwasem solnym do rekacji kwasnej, odsacza wydzielony NaCI, a z przesaczu oddestylowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc po krystalizacji z etanolu daje surowy chlorowodorek D/-/ 7-/J-N/r-hydroksybutylo-27-aminoetyloteofiliny z wydajnoscia 65-72%. Po rekrystalizacji z etanolu 80% otrzy¬ muje sie chlorowodorek DI-I 7-/J-N/1'-hydroksybutylo-27aminoetyloteofiliny IM o temperaturze topnienia 210-213°C, C13H2203N,CM/2 H,0 (340,8), [a]2D° «-2,6 do -2,7° (c * 10,H*0), latwo rozpuszczalny w wodzie, trudniej w bezwodnym etanolu, nierozpuszczalny w benzenie, acetonie, chloroformie i eterze.Przyklad III. Mieszanine 28,7 g (0,1 mola) 7-0-bromoetyloteofiliny, 13 ml Dl-I lub L/+/ 2-aminobu- tanolu-1 i 13,8 g (0,1 mola) bezwodnego weglanu potasu gotuje sie pod chlodnica zwrotna przez 4 godziny, a nastepnie saczy na goraco. Z przesaczu oddestylowuje sie rozpuszczalnik i nadmiar aminoalkoholu pod zmniejszonym cisnieniem. Do oleistej pozostalosci dodaje sie ok. 200 ml eteru. Wydziela sie osad DI-I lub L/+/ 7- /^N/1'-hydroksybutylo-27-aminoetylote ofiliny 121 o temperaturze topnienia 86-88°C z wydajnoscia 89-95%.Przyklad IV. Do roztworu 0,01 mola wodorotlenku sodu lub potasu w 20 ml wody dodaje sie 3,4 g (0,01 mola) chlorowodorku DI-I 7-p-N/1'-hydroksybutylo-27-aminoetyloteofiliny. Po 2 godzinach roztwór ekstrahuje sie 3 razy po 30 ml chloroformu. Ekstrakt chloroformowy suszy sie nad K2C03 przez 12 godzin. Po odsaczeniu od KaCOa odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonyni cisnieniem w lazni wodnej. Do oleistej pozostalosci dodaje sie eter i wymraza. Wydzielona zasada DI-I 7-/J-N/1'-hydroksybutylo-27aminoetyloteofIliny 121 po odsaczeniu i wysuszeniu na powietrzu ma temperature topnienia 86-88°C.93236 3 W sposób wedlug przykladu IV otrzymuje sie D/-/ 1-0-N/1 '-hydroksybutylo.27aminoetyloteobromine 121 o temperaturze topnienia 143-145°C, [a]2D° * -8° (c * 5,Ha 0).W analogiczny sposób jak w przykladach I, II otrzymano: Chlorowodorek L/+/ 7^-N/1'-hydroksybutylo-27-aminoetyloteofillny HI o temperaturze topnienia 199-201°C, [a]2D° ~ +2,7 (c * 20,H;O lub: Chlorowodorek D, L 7-0-N/1'-hydroksybutylo-27-aminoetyloteofillny /6/ o temperaturze topnienia 188-190°C stosujac jako substancje wyjsciowa D, L 2-aminobutanol-1. ¦ Chlorowodorek DI-I 7^-N/1^hydroksybutylo-27aminopropyloteofiliny /6/ o temperaturze topnienia 190-193°C, [<*]2D° « -2,55 (c * 10,H,O).Chlorowodorek L/+/ 7-7-N/r-hydroksybutylo-27aminopropyloteofiliny III o temperaturze topnienia 193-194°C, [a]2D° « +2,6 do 2,7 (c ~ 10,HjO) lub Chlorowodorek D, L 7^-N/V-hydroksybutylo-27aminopropyloteofilmy /BI o temperaturze topnienia 195-198°C, stosujac jako substancje wyjsciowa DL-2-aminobutanol. ¦ Chlorowodorek DI-I 7^-N/r-hydroksybutylo-27-N-metyloaminoetyloteofiliny 19/ o temperaturze topnie¬ nia 198-200°C, [a]2D° - 17,5° (c *= 10,H*O).Chlorowodorek D,L 7-/3-N/rhydroksybutylo-27-N-benzyloaminoetyloteofiliny /10 / o temperaturze top¬ nienia 203-205°C stosujac jako substancje wyjsciowa DL-2-benzyloaminobutanol-1. < Chlorowodorek DI-I 1-0-N/1 '-hydroksybutylo-27aminoetyloteobrominy /11/ o temperaturze topnienia 201-203 C, [a] D - -5,0 (c * 5,H20), stosujac jako produkt wyjsciowy 1-0-chloro lub -bromoetyloteobromine.Przyklad V. Do roztworu 14,5 g (0,05 mola) DI-I 7-/?-N/r-hydroksybutylo-27-aminoetyloteofiliny w 100 ml etanolu dodaje sie roztwór 5,8 g (0,05 mola) kwasu maleinowego w 80 ml etanolu, ogrzewa 16 minut do calkowitego rozpuszczenia, filtruje na goraco. Z oziebionego przesaczu wydziela sie kwasny maleinian DI-I 7- ^N/1'-hydroksybutylo-27-aminoetyloteofiliny /12/ o temperaturze topnienia 163-165°C, [c*]2q = -5,5° (c=10,H2O).W sposób wedlug przykladu V otrzymuje sie takze kwasny maleinian DI-I 1-/?-N/1'-hydroksybutylo- -27aminoetyloteobrominy /13/ o temperaturze topnienia 165-167°.Przyklad VI. Do roztworu 34,0 g (0,1 mola) chlorowodorku D/-/ 7-0-N/1'-hydroksybutylo-27amino- etyloteofiliny w 100 ml wody dodaje sie roztwór 14,5 g (0,1 mola) soli sodowej kwasu nikotynowego w 50 ml wody, ogrzewa do, calkowitego rozpuszczenia a nastepnie zageszcza do sucha pod zmniejszonym cisnieniem.Sucha pozostalosc ekstrahuje sie bezwodnym etanolem. Z roztworu etanolowego wydziela sie krystaliczny nikotynian Dl—I 7-/3-N/1'-hydroksybutylo-27aminoetyloteofiliny /14/ o temperaturze topnienia 154-156°C, który po krystalizacji z mieszaniny etanol-aceton topi sie przy 165-166°C, [ot]™ = -2,0° (c = 10,HjO).W sposób analogiczny jak w przykladzie VI otrzymuje sie nikotynian Dl—I 1-0-N/r-hydroksybutylo-27 aminoetyloteobrominy (15) o temperaturze topnienia 127-129°, W sposób wedlug przykladu V lub VI stosujac odpowiednie kwasy otrzymuje sie: Salicylan DI-I 7-^N/1'-hydroksybutylo-27-aminoetyloteofiliny /16/ o temperaturze topnienia 156-158°C.Pikrynian DI-I 7^-N/r-hydroksybutylo-27-aminoetyloteofiliny /17/ o temperaturze topnienia 172-174°C.Pikrynian L/+/ 7-/}-N/V-hydrok:ybutylo-27-aminoetyloteofiliny /18/ o temperaturze topnienia 174-175°C.Przyklad VII. Mieszanine 33,1 g (0,1 mola) chlorowodorku DI-I 7-0-N/1'-hydroksybutylo-27amino- etyloteofiliny, 10 ml 30% formaliny, 6,8 g (0,1 mola) mrówczanu sodu i 14 ml (0,27 mola) kwasu mrówkowego (88-95%) ogrzewano na lazni wodnej przez 7 godzin. Po dodaniu 10 ml stezonego kwasu solnego, gotowano do wrzenia przez 90 minut, a nastepnie oddestylowano pod zmniejszonym cisnieniem wode i nadmiar kwasu mrówkowego. Oleista pozostalosc wygotowano 3-krotnie z bezwodnym etanolem, Z etanolowego roztworu po oziebieniu uzyskuje sie chlorowodorek Olf-l 7-j3-N/1'-hydroksybutylo-27-N-metyloaminoetyloteofiliny /9/ o temperaturze topnienia 199-201°C (po krystalizacji z etanolem lub acetonu), [a]2D - -17,5° (c ¦ 10,HaO).Przyklad VIII. W reakcji 29,5 g (0,01 mola) DI-I 7f-N/1'-hydroksybutylo-27aminoetyloteofiliny otrzymanej wedlug przykladu III lub IV z10ml 30% roztworu formaldehydu i 20 ml kwasu mrówkowego, postepujac w sposób podany w przykladzie VI I, otrzymuje sie taki sam zwiazek jak w przykladzie VII.W sposób wedlug przykladu VII lub VIII otrzymuje sie chlorowodorek L/+/albo D/-/ 1^-N/1'-hydrok8y- butylo-27N-metyloaminoetyloteobrominy/19/o temperaturach topnienia 190-192°C.Przyklad IX. Mieszanine 3,31 g (0,01 mola) chlorowodorku DA-/ 7-/J-N/1 '-hydroksybutylo-27amino- etyloteofiliny, 0,8 g bezwodnego octanu sodu 120 ml bezwodnika octowego gotowano pod chlodnica zwrotna 3 godziny, odsaczono od wydzielonej soli (NaCI) i przesacz zageszczona pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista4 93236 pozostalosc po krystalizacji zpropanolu lub butanolu daja 7-jJ-N/r-acetoksybutylo*27-N-acetyloaminoetyloteo- fillne /20/ o temperaturze topnienia 124-126°C# [ Przyklad X. Do roztworu 3,4 g (0,01 mola) chlorowodorku DW 7-0-N/r-hydroksybutylo-27amino- etyloteofiliny w 30 ml suchego chloroformu dodano 2 ml chlorku tionylu i ogrzewano na lazni wodnej pod chlodnica zwrotna przez 4 godziny. Rozpuszczalnik i nadmiar chlorku tionylu usunieto pod zmniejszor/m cisnieniem, a pozostalosc przekrystalizowano z mieszaniny etanol-aceton otrzymujac chlorowodorek D/-7 7-0-N/1 '-chlorobutylo-27aminoetyloteafiliny /21/ o temperaturze topnienia 213-215°C< W sposób jak w przykladzie X, otrzymano: chlorowodorek D/-/ 7-7-N/1^chlorobutylo-27aminopropyloteofiliny /22/ o temperaturze topnienie* 180-182° (z mieszaniny aceton-etanol) oraz chlorowodorek DI-I 7-0-N/1 '-chlorobutylo-27-N-metyloaminoetyloteofiliny /23/ o temperaturze top¬ nienia 199-201°C. PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych optycznie czynnych pqchodnych ksantyn o wzorze ogólnym 1, w którym T oznacza reszte 7-teofilinylowa lub 1-teobrominyIowa, X oznacza grupe OH, Cl, R atom wodoru lub ugrupowanie CH3CH2C5H5, A anion kwasów chlorowcowodorowych, kwasów alkilo-, lub aryfokarboksylowych, lub kwasów alkilo-, i arylosuIfonowych, n,tt 2 lub 3, z n a m lenny tym, ze optycznie czynne aminoalkoho- le o wzorze 2, w którym R' oznacza H, CH3 albo CHa-C*Hs, poddaje reakcji z pochodnymi 1,3- lub 1,7-dwumetyloksantyn o ogólnym wzorze 3, w którym T oznacza reszte 7-teofilinyIowa Kib 1-teobrominylowa, X' oznacza Cl, Br, J, n = 2,3, nastepnie produkt reakcji wydziela sie przez dodanie kwasu o wzorze HA gdzie A ma podane wyzej znaczenia lub wydziela sie w postaci wolnych zasad, które przeprowadza sie w odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne sole.

2. Sposób, wedlug zastrz. 1, znamienny'tym, ze reakcje aminoaikoholu o wzorze 2 z pochodna 1,3- lub 1,7-dwumetyloksantyn o wzorze 3 prowadzi sie w stosunku molowym 1 :2,2-3,5 w srodowisku rozpuszczalników polarnych, jak na przyklad alkohole od Ca doC5 lub weglowodory aromatyczne, w tempera¬ turze 60-140°C, & Sposób, wedlug zastrz, 2, znamienny tym, ze reakcje aminoaikoholu z pochodna 1,3- lub 1,7-dwumetyloksantyn prowadzi sie w stosunku molowym 1 :1,2-1,5 w obecnosci wodorotlenków lub wegla¬ nów metali alkalicznych lub amin lll-rzedowych uzytych w ilosci równowaznej do zwiazku o wzorze ogólnym

3.

4. Sposób, wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako aminy Hl-rzedowe stosuje sie pirydyny lub trójetyloaminy, lub N-metylopiperydyny. ®H CH,-X II2 T-(CH2)-N-CH-C2 R wzdr *l R'-NH-CH-C2H5 CH2-ÓH wzór 2 T-(CH2)n-x' Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 10 zl PL