PL92578B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych chinoliny stanowiacych zwiazki wyjsciowe w syntezie znanego jako srodek kokcydiozostatyczny estru kwasu 6,7-dwualkoksychinolinokarboksy- lowego.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki maja ogólny wzór 1, w którym R1 oznacza nizsza grupe alkilowa a R2 nizsza grupe alkilowa lub aralkilowa.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 moga wystepowac w obu postaciach tautomerycznych, keto i enolowej.Zwiazki 6-hydroksy wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja wlasnosci kokcydiozostatyczne.Ester etylowy kwasu 6-hydroksy-7-etoksy-4-hydroksychinolinokarboksylowego-3 wykazuje 54% aktywnosc w porównaniu z decochinatem (6-n-decyloksy- 7-etoksy-4- hydroksy-3-karboetoksychinolinu) i jest w przyblize¬ niu dokladnie tak aktywny, jak amprolium (chlorek 1,2-propylo- 5-amino-5-pirymidylo-metylo- /2-metylopirydy- nylowy), uwazane za substancje standardowa z farmaceutycznego punktu widzenia.Znane sa rózne sposoby wytwarzania estrów kwasu 6,7-dwualkoksychinolinokarboksylowego, w których wspólne jest to, ze jako substancje wyjsciowa we wszystkich przypadkach stosuje sie pochodne 6,7-dwualkoksy- lowe, tak jak np. w sposobach wedlug holenderskich opisów patentowych nr 6506117 i 6600447 oraz brytyjskie¬ go opisu patentowego nr 1172841. We wszystkich tych sposobach 6,7-dwualkoksy- 4-hydroksychinoline otrzy¬ muje sie z pochodnych 6,7-dwualkoksy-4- acyloksychinoliny.Prócz tego 6,7-dwualkoksy-4 -acyloksychinoline mozna otrzymac przez termiczne zamykanie pierscienia, przy którym zwiazki w wysokiej temperaturze mieszaja sie z trudnymi do usuniecia pózniej produktami rozkla¬ du. Oczyszczanie produktów tego rodzaju jest niezwykle trudne, poniewaz sa one nierozpuszczalne, co ogranicza mozliwosci przekrystalizowania.We francuskim opisie patentowym nr 1531495 sa opisane pochodne kwasu 6-alkoksy- 7-acyloksy-4-hydro- ksy- chinolinokarboksylowego-3, które mozna uwazac za izomery strukturalne zwiazków wytwarzanych sposo¬ bem wedlug wynalazku.Z francuskiego opisu patentowego nr 2013519 znane sa pochodne 6-hydroksychtfrotfhy, w których pier¬ scien chinolinowy ma w pozycji 7,8 grupe cykloalkilowa.v2 92 578 W ogólnym wzorze I symbol R1 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, korzystnie grupe etylowa. R2 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1 4 atomach wegla, korzystnie etylowa lub aralkilowa, korzystnie benzylowa.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze I wytwarza sie przez reakcje zwiazków o wzorze ogólnym 2. w którym R1 ma wyzej podane znaczenie z a-cyjano-0-ctoksynkrylanem etylu i poddanie otrzymanego zwiazku o ogólnym wzorze 3, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, reakcji zamkniecia pierscienia, a nastep¬ nie poddanie otrzymanego nowego zwiazku o ogólnym wzorze 4 hydrolizie kwasnej lub alkalicznej i estryfikacji.Otrzymane zwiazki mozna przeksztalcic w ich sole lub wydzielac z ich soli. Przykladowo estry tworza chlorowodorki lub bromowodorki.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna ewentualnie mieszac ze stosowanymi nosnikami farmaceutycznymi i stosowac jako preparaty kokcydiozostatyczne. Preparaty te moga byc wykonywane w postaci stalej, np. table¬ tek, pigulek, kapsulek, granulatów lub cieklej, takich jak roztwory, emulsje, zawiesiny. Preparaty wytwarza sie znanymi sposobami. Moga one zawierac stosowane w farmacji srodki nosne iewenliwlme pomocnicze.Przyklad I. Mieszanine 3,06 g (0,02 mola) 2-etoksy-4- aminofenolu, 3,38 g (0,02 mola) aetoksy-0-kar- boetoksyakrylonitrylu i 30 ml benzyny utrzymuje sie wstanie wrzenia przez 3 godziny. Otrzymany staly pro¬ dukt odsacza sie i umieszcza pod benzyna. Otrzymuje sie 5,2 g orzechowej barwy a-(3-etoksy- 4- hydroksyanili- no)-a-karboetoksyakrylonitrylu, topiacego sie w temperaturze 130°C. Wydajnosc wynosi 94,7%.Analiza: Obliczono: C 60,85% H 5,84% N 10,14% Znaleziono: C 60,70% H 5,98% N 10,24% Przyklad II. 5,52g (0,02 mola) a-(3-etoksy-4 -hydroksyanilino)- 0-karboetoksyakrylonitrylu utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia przez 3 godziny w 100 ml difylu. Po ochlodzeniu mieszaniny reakcyjnej wydziela sie stale substancje. Wydzielanie wzmaga sie przez dodanie 100 ml benzyny. Utworzony produkt saczy sie i umiesz¬ cza pod benzyna. Otrzymuje sie 2,85 g brazowego nitrylu kwasu 6-hydroksy- 7-etoksy-4- chinolinokarboksylowe- go-3, topiacego sie w temperaturze 285°C. Wydajnosc wynosi 62%. Produkt przekrystalizowany z dwumetylofor- mamidu topi sie w temperaturze 336°C.Analiza: Obliczono: C 62,60% H4,38% N 12,17% Znaleziono: C 62,30% H4,42% N 12,35% Przyklad III. 0,34 g (0,0015 mola) nitrylu kwasu 4,6-dwuhydroksy- 7-etoksychinolinokarboksylowe- go-3 w 15 ml rozpuszczalnika (2-etoksyetanol) gotuje sie z roztworem 0,77 g (0,0139 mola) wodorotlenku pota¬ su w 5 ml wody w ciagu 6 godzin. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie i zakwasza rozcienczonym kwasem solnym do wartosci pH 2. Wydzielony produkt saczy sie, myje woda i przekrystalizowuje z dwumetyloformamidu. Otrzy¬ muje sie 0,2 g (53,3%) kwasu 4,6-dwuhydroksy-7- etoksychinolinokarboksylowego-3, o temperaturze topnienia 285°C.Przyklad IV. 2,49 g (0,01 mola) kwasu 4,6-dwuhydroksy- 7-etoksychinolinokarboksylowego -3 za¬ wiesza sie w 50 ml etanolu, traktuje 2,5 ml kompleksu trójfluorek boru-eter dwuetylowy i utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna wylewa sie do 200 ml wody. Wydzielone krysztaly saczy sie, myje woda i przekrystalizowuje z dwumetyloformamidu. Otrzymuje sie 1,92 g (69%) estru etylowego kwasu 4,6-dwuhydroksy -7-etoksychinolinokarboksylowego o temperaturze topnienia 270°C. ^xNH-CH=C I CN Wzór 3 Ho. p?o- o:-i CN' o s TOrt'V H PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych chinoliny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza nizsza grupe alkilowa, R2 oznacza nizsza grupe alkilowa lub aralkilowa, ewentualnie w postaci ich soli, znamienny t y ni, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z a-cyjano- -/3-etoksyakrylanem etylu i otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R1 ma wyzej \ podane znaczenie poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia, a otrzymany przy tym zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie poddaje sie hydrolizie alkalicznej lub kwasnej i estryfikacji, a nastepnie otrzymany zwia¬ zek ewentualnie przeksztalca sie w sól lub uwalnia z soli.92 578 OH ¦ O ^COO^MO^UCOOR2 H Wzór 1 HO. r1ct^^nh2 Wzór 2 HOy^ COOC2H5 r1o"* PL PL