PL92425B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych chlLnazoliny o ogólnymi wzorze 1, w którym Rj d R2 sa jednakowe luib rózne i oznaczaja atomy wodoru, atomy chlorow¬ ców, nizsze rodniki alkilowe lub alkoksylowe, grupy nitrowe, trójfluorometylowe lub cyjanowe albo nizsze grupy alkoksykarbonylowe, alkilotio lub alkilosulfonylowe, albo B,t razem z R2 ozna¬ czaja grupe 6,7-metylenodwiuoksylowa, R8 oznacza rodnik fenylowy lub chlorowcofenylowy, nizszy rodnik alkilofenylowy lub ailkoksyfenylowy, -rodnik nitrofenylowy, cykloalkilowy, pirydylowy, tiieny- idwy lub furylowy, A oznacza nizszy rodnik alkilenowy, Q oznacza atom tlenu lub siarki, a R oznacza nizszy rodnik alkilowy, alkenylowy, aralkilowy, chlorowcoailkilowy, alkoksyalklilowy, hydroksyalkilowy lub merkaptoalkilowy, rodnik cykloalkilowy, nizszy rodnik cykloalkiloalkilowy lub grupe o ogólnym wzorze -N/R^s, w którym R4 i R5 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub nizsze rodniki alkilowe* przy czym R4 ii R5 razem z atomem azotu, z którym sa polaczone, moga tworzyc nasycony pierscien hete¬ rocykliczny o 5 lufo 6 czlonach, ewentualnie za¬ wierajacy dodatkowo atom azotu lub tlenu.W zwiazkach o wzorze 1 okreslenie chlorowiec, oznacza dowolny chlorowiec, to jest fluor, chlor, brom lub jod1, okreslenie rodnik alkilowy oznacza rodnik weglowodoru alifatycznego o lancuchu prostym lub rozgalezionym, okreslenie nizszy rodnik alkilowy oznacza' rodnik o 1—4 atomach wegla, takd jak np. rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n-foutyiowy, izofouty- lowy lub Ill-rzed. butylowy, okreslenie nizszy rodnik alkoksylowy oznacza rodnik o 1—4 atomach wegla, taki jak np. rodnik metoksylowy, etoksy- lowy, n-propoksylowy, izopropoksylowy, n-buto- ksylowy, lizobutoksylowy lub III-rzed. butoksylo- wy, okreslenie rodnik cykloalkilowy oznacza rodnik cykloalkilowy o 3—6 atomach wegla, taki jak np. rodniik cyklopropylowy, cyklofoutylowy, cykloipen- tylowy lub cykloneksylowy, okreslenie nizszy rodinik alkenylowy oznacza rodnik alkenylowy o 2—5 atomach wegla^ taki jak np. rodnik winylo¬ wy, allilowy, propenylowy, izopropenylowy, me- talllilowy, 1-metylopropenylowy lub 2-metylopro- penylowy, okreslenie rodnik aralkilowy oznacza np. rodnik benzylowy, fenyloetylowy, a--metyloben- zylowy itp., okreslenie ndzszy rodnik chlo-row- coalkilowy oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla podstawiony 1—6 atomami chlorowca, taki jak nip. rodnik chlorometylowy, bromometylowy, fluorometylowy, dwuchlorometylowy, dwufluoro- metylowy, trógchlorometylowy, trójfluromeltylowy, 1-chloroetylowy, 2-chloiroetylowy lufo piejcliofluoro- etylowy, okreslenie nizszy rodnik alkoksyalkilowy oznacza rodinik, w którym oba rodniki alkilowe zawieraja po 1—4 atomów wegla, taki jak np. rodinik metoksymetylowy, etoksymetylowy, 2-eto- ksymetylowy itp., okreslenie nizszy rodnik hydro- 92 4253 92 425 4 ksyalklilowy oznacza rodnik hydroksyalkilowy o 1—4 atomach wegla, taki jak np. rodnik hydro- ksymetylowy, 2Jhydroksyetylowy, 2-hydroksypro- pylowy iitp. okreslanie nizszy rodnik, merkapitoalkilo- wy oznacza rodnik imerkaptoallkiiLawy o, li—A atomach wegla, taki jak np. merkaptometylowy, 1-mer- kaptoetylowy, 2-merkaptoetylowy itp., okreslenie nizsza grupa alkoksykarfoonylowa oznacza grupe zawierajaca rodnik alkoksylowy o 1—4 atomach wegla, jak opisano wyzej, okreslenie nlizsza grupa alikilotio oznacza girupe, która zawtiera rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, np. grupy takie jak grupa metylotio-, etylotio, propylotio lufo buty- lotio, okreslenie nizsza grupa alkilosulfonyIowa oznacza girupe, w której rodnik alkilowy zawiera 1^ atomów wegla, -np. grupe metylosuilifonylawai, etylosulfonyIowa, propylosulfonylowa itp., okresle¬ nie nizszy rodnik alkilofenylowy oznacza rodnik o-, m- lufo p-alkilofenylowy o 1—4 atomach wegla w rodniku alkilowym, jak opisano wyzej, okresle¬ nie nizszy rodnik alkoksyfenylowy oznacza rodnik o-, m- lub p-alkoksyfenylowy o 1—4 atomach wegla w rodniku alkoksylowym, jak opisano wyzej, a okreslenie nizszy rodnik cykloalkiloalkiilowy oznacza rodnik, w którym rodnik: cykloalkilowy zawiera 3—6 atomów wegla, a rodnik alkilowy 1—4 atomów wegla^ jak opisano wyzej. Nizszy rodnik alkilenowy A oznacza prosty lub rozgale¬ ziony rodnik alkiilenowy o 1—5 atomach wegla, taki jak inp. rodnik metylenowy, etylenowy,, trój- metylanowy, 1-metyloetylenowy, 2-metyloetyleno- wy, 2imdtyflotrójimejtyilenowy lub 2-etyiotróijimeltyle- nowy.Nowe pochodne chinozoliny wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku maja cenne wlasciwosci farmakologiczne.Sposobem wedlug wynalazku, zwiazki o ogól¬ nym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie przez reakcje zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym Hv Ra, R8, A i Q maja wyzej podane ^znaczenie, z kwasem karboksylowym o ogólnym wzorze RCOOH, w którym R ima wyzej, podane znaczenie, albo ze zdolna do reakcji pochodna tego kwasu, korzystnie z halogenkiem, bezwodnikiem lub estrem. Jako halogenki stosuje sie np. chlorki, bromki lub jodki, a jako bezwodniki mozna rów¬ niez stosowac bezwodnika mieszane, np. wytworzo¬ ne przez reakcje kwasu karboksylowego z chloro- weglanem ajj6ilu, takim jak chloroweglan metylu lub etylu. 'albo bezwodnik kwasu trójfluoroocto¬ wego. Jako estry kwasów o wzorze RCOOH sto¬ suje sie np. ester izopropenytlowy.Reakcje prowadzi, sie korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku i ewentualnie w obecnosci za¬ sadowego srodka kondensujacego- lub przyspiesza¬ cza. Jako rozpuszczalnik stosuje sie benzen, toluen, chlorobenzen, chlorek metylenu, chloroform, eter, czterowodorofuirant, dwulmejtyiLofotnmamid, pirydyne, wode itp., w zaleznosci od [rodzaju uzytego zwiaz¬ ku o wzorze RCOOH.Jako srodek kondensujacy stosuje sie np. wodo¬ rotlenek sodowy lufo potasowy,, weglan sodowy lufo potasowy, metanolan lub etanolan sodowy, trój- etyloamine, dwumetyloaniline lub pirydyne, zas jako przyspieszacz reakcji stosuje sie kwas siarko¬ wy, kwas solny lub kwas p-toluenosulfonowy, kompleks eterowy trójfluorku boru, magnez, chlorek cynku, octan sodowy luib potasowy. Otrzy- many produkt wyosaibnia sie i oczyszcza znanymi sposobami.Jak wyzej wspomniano, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku .maja wlasciwosci farmakologiczne, a mianowicie wzmagaja wydala¬ lo nie kwasu moczowego z moczeni, dzialaja przeciw- zapaleniowo i/Lufo znieczulajaco, a poniewaz ich toksycznosc jest nieznaczna, przeto moga byc sto¬ sowane jako srodk-i lecznicze. Na przyklad, 1-/2- aectoksyetylo/-4-fenylo-6Hnitro-/lH/-chinazolinon-2 i- wyraznie hamuje obrzek wywolany za pomoca mchu -islandzkiego u szczurów, przy czym nie obserwuje sie objawów toksycznosci i przy sto¬ sowaniu doustnym tego zwiazku w ilosci 1500 mg na 1 kg masy ciala szczura nie stwierdza sie krwi w kale. Zwiazek ten ma równiez zdolnosc wzma¬ gania wydalania kwasu moczowego z moczem silniejsza od wlasciwosci znanych srodków, np. kwasu p-/dwupropylosulfaimoilo/-benzoesowego, znanego pod nazwa probenecid.W celu otrzymania preparatów nadajacych sie do stosowania jako srodki lecznicze, jeden lufo kilka zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku miesza^ sie ze znanym rozcienczalnikiem lut) nosnikiem stosowanym w farmakologii.Przyklad. I. Do* roztworu 3,11 g l-/2-hydro- ksyetylo/-4-fetiylo-6-fliitro-/iH/-chi)nazolainonu-2 w 100 ml chloriofosrmu wkrapla sie 1,6 g chlorku acetylu i 2 g trójetyloaminy, po ozym mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu .3 godzin, nastepnie chlodzi* plucze woda, suszy 'nad bezwodnym siarczanem sodowym ii oddestylowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystali- zowuje sie z mieszaniny etanolu z chloroformem, 40 otrzymujac l-/2-acetoksyetylo/-4-fenylo-6-nitro- -/lH/-chimazolinon-2 o temperaturze topnienia 158,5—159,5°C.Przyklad II. Postepujac w sposób analogicz¬ ny do opisanego w przykladzie I, lecz stosujac 45 zamiast chlorku acetylu (Chlorek kwasu eyklopro- panokarboksylowego, otrzymuje sie l-/2-cyklopro- pan'okaribony,lokByetyLLo/-4Hfenylo-i6-niitro--/lH/-chi- nazolinon-2 o temperaturze topnienia 163—164,5 3C.Przyklad III. Postepujac w sposób analogicz- t50 ny do opisanego w przykladzie I, otrzymuje sie nastepujace zwiazki: l-/2-propionyloksyetylo/-4Hfenyao<-6-nitro-/lH/-ohi- nazolinon-2 o temperaturze topnienia 149—150°C, l-/2-izobutyryloksyetylo/-4-fenylo-6-nitro/lH/-chi- 55 nazolinon-2 o temperaturze topnienia ISO—151°C, l-/2-akryloiloksyetylo/^4-fenylo-6-nitro-/lH/Hchi- niazoliiinon-2 o temperaturze topnienia 141^142°C, l-/2-dwuchloroacetoksyetylo/-4-fenylo-6-nitro- -/lH/-chimazolinon-2 o temperaturze topnienia 60 176,5^178°C oraz l-/2-metoksyacetoksye!tylo/-4-fenylo^6-fliitro-yiH/- -chinazolinon-2 o temperatuirze topttiienia 153.5— —154 5°C.Przyklad IV. Do roztworu 2,0 g l-/2-hydro- es ksyetylo/-4-fenylo-6Hnitro-/lH/^chinazolihonu-2 w92 425 6 ml dwunietyloformlamidu dodaje sie 0,31 g 52% \ wodorku sodowego i miesza w temperaturze po¬ kojowej w ciagu 1 godziny, po czym dodaje sie 2,62 g ichlorku dwuetylokarbamoilu i miesza w temperaturze 100°C w ciagu 3 godzin, a nastepnie 5 chlodzi, wlewa do 100 ml zimnej wody i ekstrahu¬ je chloroformem., Wyciag plucze sie woda, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparo¬ wuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemion- io kOiwym i eluuijac chloroformem otrzymuje sie l-/2-)dwu-etyl'OkarbaimoiIoksye|tylo/-4-feinyilo-6- -nLtro-/lH/^chinazoliinon-2. Produkt przekrystalizo- wany z etanolu ma postac beziFarwnych grania- stoslupów o temperaturze topnienia 125—126°C. is PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych' pochodnych 20 chinazoliny o ogólnym wzorze 1, w którym RA i R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, atomy chlorowców, nizsze rodnika alkilowe lub alkoksylowe, grupy nitrowe, trójfluorometylowe lub cyjanowe albo nizsze grupy alkoksykarbo-/ 25 nylowe, alkilotio lub alkilosulfonylowe, albo Rt razem z R2 oznaczaja grupe 6,7-metylenodwu- oksylowa, Rs oznacza rodnik fenylowy lub chlo^ rowcofenylowy, nizszy rodnik alkilofenylowy lub alkoksyfenylowy, rodnik nitrofenyloiwy, cykloalkilo- wy, pirydylowy, tienylowy lub furylowy, A oznacza nizszy rodnik alkilenowy, Q oznacza atlam tlenu lub siiarki, a R ozinacza inizszy rodnik ailkilowy, alkenylowy, aralkilowy, chlorowcoalkilowy, alko- ksyalkilowy, hydroksyalkilowy lub merkaptoalkilo¬ wy, orodinik cykloalkiiowy, nizszy rodnik cykloalki- loalkilowy lub grupe o ogólnym wzorze -N/R4/R5, w którym R4 i R5 sa jednakowe lub rózne i ozna¬ czaja atomy wodoru lub nizsze rodniki alkilowe, przy czym R4 i R5 razem z atomem azotu, z któ¬ rym sa polaczone, moga tworzyc nasycony piers¬ cien heterocykliczny o 5 lufo 6 czlonach, ewentual¬ nie zawierajacy dodatkowo atom azotu lub tlenu, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Rl9 R2, R3, Q i A maja wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie reakcji z kwasem karboksylo- wym o ogólnym wzorze RCOOH, w którym R ma wyzej podane znaczenie, albo ze zdolna do reakcji pochodna tego kwasu.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci zasadowego srodka kondensujacego. V92 425 R* R3 R,7 N O A-a-co-R Wzór 1 Cena 10 zl PZGraf. K-lin D-808 Naklad 105 Format A-4 PL