PL92125B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych zwiazków heterocyklicznych o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru albo znajdu¬ jacy sie w pozycji 6 lub 7 podstawnik, stanowiacy atom chlorowca lub nizsza grupe alkoksylowa, a grupa ketonowa znajduje sie w polozeniu 9 lub , R2 oznacza atom wodoru lub chlorowca, a R3 oznacza atom wodoru, rodnik fenylowy lub chlo- rowcofenylowy, oraz ich soli addycyjnych z kwasa¬ mi.W przypadku, gdy symbol Rj oznacza atom chlor rowca, korzystnie oznacza on atom chloru lub bro¬ mu.W przypadku, gdy Ri oznacza nizsza grupe alko¬ ksylowa, korzystnie grupa ta zawiera 1—4 atomów wegla.W przypadku, gdy R2 oznacza atom chlorowca, jest to korzystnie atom fluoru, chloru lub bromu.Jako chlorowcowy podstawnik grupy fenylowej R3 korzystny jest równiez fluor, chlor i brom.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 i ich sole addycyjne z kwasami otrzymuje sie przez reakcje zwiazków o wzorze 2, w którym R5 ma wyzej po¬ dane znaczenie, a grupa ketonowa znajduje sie w pozycji 9 albo 10, ze zwiazkami o wzorze 3, w któ¬ rym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca i tak otrzymane zwiazki o wzorze 1 przeprowadza sie ewentualnie w sole addycyjne z kwasami.Z wolnych zasad mozna otrzymywac znanymi sposobami sole addycyjne z kwasami i odwrotnie.Reakcje zwiazków o wzorze 2 ze zwiazkami o wzorze 3 prowadzi sie na przyklad w rozpusz¬ czalniku organicznym, obojetnym w warunkach re¬ akcji i korzystnie w obecnosci alkalicznego srodka kondensujacego, takiego jak weglan sodowy lub potasowy. Korzystnie stosuje sie silnie polarny roz¬ puszczalnik, taki jak szesciometylotrójamid kwasu fosforowego, sulfotlenek dwumetylowy, dwumetylo- formamid i podobne.Praktycznie stosuje sie zwiazki o wzorze 3 w po¬ staci chlorków lub bromków. Korzystnie utrzymu¬ je sie nizsza temperature reakcji, w granicach od temperatury pokojowej do okolo 60°.Zwiazki o wzorze 1 i ich farmakologicznie do¬ puszczalne sole addycyjne z kwasami nie zostaly dotychczas opisane w literaturze. Odznaczaja sie one wlasciwosciami farmakodynamicznymi i dla¬ tego moga byc stosowane jako srodki lecznicze.Odznaczaja sie one wlasciwosciami histaminolitycz- nymi, co stwierdzono na podstawie wyników testu toksycznosci histaminowej na swinkach morskich.Histaminolityczne dzialanie zwiazków o wzorze 1 z grupa ketonowa w pozycji 10 jest specyficzne, poniewaz w ich przypadku nie mozna bylo stwier¬ dzic za pomoca testu toksycznosci serotoninowej i testu toksycznosci acetylocholinowej na swinkach morskich wyraznych wlasciwosci antagonistycznych w stosunku do serotoniny i wlasciwosci antycholi- 92 12592 3 nergicznych. Zwiazki te sa okreslane jako specy¬ ficzne srodki histaminolityczne.Zwiazki o wzorze 1 z grupa ketonowa w pozy¬ cji 9 wykazuja poza wlasciwosciami histaminoli- tycznymi równiez wlasnosci antagonistyczne w sto¬ sunku do serotoniny i wlasnosci antycholinergicz- ne: Na tej podstawie sa one oceniane jako „Anta- minika".Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna stosowac przy zmianach chorobowych na tle alergicznym róznorodnego pochodzenia.Stosowane dawki sa oczywiscie rózne, zaleznie od rodzaju stosowanych substancji, od zalecenia i od stanu pacjenta. Na ogól otrzymuje sie zadowalaja¬ ce wyniki przy dawce 0,01^1 mg/kg wagi ciala.W razie potrzeby dawke te mozna podawac w 2—3 czesciach albo takze w postaci o opóznionym dzia¬ laniu. W przypadku wiekszych zwierzat ssacych dzienna dawka wynosi okolo 0,5—20 mg. Dawki jednostkowe do podawania doustnego zawieraja okolo 0,15—10 mg nowych zwiazków obok stalego lub cieklego nosnika albo rozcienczalnika.Jako srodki lecznicze mozna podawac zwiazki o wzorze 1 wzglednie ich fizjologicznie dopuszczal¬ ne sole addycyjne z kwasami same albo w odpo¬ wiedniej formie leku z obojetnymi farmakologicz¬ nie substancjami "pomocniczymi. O ile wytwarza¬ nie zwiazków wyjsciowych nie zostalo opisane, sa one znane albo mozna je otrzymywac w znany sposób, wzglednie analogicznie do sposobów tu opi¬ sanych albo analogicznie do znanych sposobów.W nastepujacych przykladach, które wyjasniaja blizej wynalazek bez ograniczenia jego zakresu, wszystkie temperatury podane sa w stopniach Cel¬ sjusza i sa niekorygowane.Przyklad 1. 4-/l-benzylo-4-piperydylideno/-4H- -benzo{4, 5]-cyklohepta[l, 2-b]tiofen-10/9H/-on. 11,6 g 4-/4-piperydylideno/-4H-benzo[4, 5]cyklo- hepta[l, 2-b]tiofen-10/9H/-onu w postaci zasady i 12,5 g bezwodnego weglanu sodowego dodaje sie do 120 cm8 szesciometylotrójamidu kwasu fosforo¬ wego i w temperaturze 25° dodaje sie 6 g chlor¬ ku benzylu. Miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 18 godzin i nastepnie w temperaturze 50° w ciagu 1 godziny. Nastepnie rozciencza sie mie- szainriine reakcyjna 1000 cm3 wody i ekstrahuje sie zasada 500 cm8 benzenu. Roztwór benzenowy zate- za sie, a pozostalosc przekrystalizowuje sie z izo- propanolu. Otrzymuje sie czysty 4-/l-benzylo-4-pi- perydylideno/-4H-benzo[4, 5]cyklohepta [1, 2-b]tio- fen-10/9H/-on w postaci zasady o temperaturze top¬ nienia 136—138°. Mikroanaliza wskazuje na wzór C25H23NOS.Przyklad II. 4-/l-p-chlorobenzylo-4-piperydy- lideno/-4H-benzo[4, 5]cyklohepta[l, 2-b]tiofen- -10/9H/-on. ,17 g 4-/4-piperydylideno/-4H-benzo[4, 5]cyklo- hepta[l, 2-b]tiofen-10/9H/-onu w postaci zasady i 5,56 g bezwodnego weglanu sodowego wprowadza sie do 60 cm* szesciometylotrójamidu kwasu fosfo¬ rowego i w temperaturze 20—25° dodaje sie 3,38 g chlorku p-chlorobenzylu. Po 18-godzinnym miesza¬ niu w temperaturze pokojowej rozciencza sie mie¬ szanine reakcyjna 500 cm8 wody i ekstrahuje za¬ sade 350 cm8 benzenu. Roztwór benzenowy zateza 125 4 sie, a pozostalosc rozpuszcza w 30 cm8 absolutne¬ go etanolu. Roztwór zakwasza sie lekko za pomoca etanolowego roztworu kwasu solnego i pozostawia sie na noc w temperaturze 0—5°. Odsacza sie wy- krystalizowany surowy chlorowodorek i nastepnie przekrystalizowuje sie go z 85%-owego etanolu.Otrzymuje sie czysty chlorowodorek 4-/l-p-chloro- benzylo-4-piperydylideno/-4H-benzo[4, 5]cyklohepta [1, 2-b]-tiofen-10/9H/-onu, który topi sie z rozkla- io dem w temperaturze 269—273°. Mikroanaliza wska¬ zuje na wzór CssHjjCINOS.HCL.Przyklad III. 4-/l-dwufenylometylo-4-pipery- dylideno/-4H-benzo[4, 5}cyklohepta[l, 2-b]tiofen- -10/9H/-on.Do mieszaniny 1,8 g bezwodnego weglanu sodo¬ wego i 3,0 g 4-/4-piperydylideno/-4H-benzo[4, 5}cy- kloheptafl, 2-b]tiofen-10/9H/-onu w 15 ml N, N- -dwumetyloformamidu wkrapla sie 2,8 ml chlo- rodwufenylometanu w temperaturze pokój o'wej, miesza mieszanine w ciagu 4,5 godzin w tempera¬ turze 70°, chlodzi do temperatury pokojowej i wy¬ lewa do 200 ml wody. Otrzymany produkt ekstrahu¬ je sie eterem, ekstrakt przemywa woda i roztwo¬ rem soli kuchennej do odczynu obojetnego, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Pozostalosc chromatografuje sie na 50 g zasadowego zelu krze¬ mionkowego za pomoca chlorku metylenu i zwia¬ zek tytulowy, wyodrebniony jako frakcja glówna, krystalizuje sie z eteru — heksanu, otrzymujac orodukt o temperaturze topnienia 205—207°.Przyklad IV. 7-chloro-4-/l-dwufenylometylo- -4-piperydylideno/-4H-benzo[4, 5]cyklohepta[l, 2-b] tiofen-10/9H/-on.Postepuje sie analogicznie do przykladu III, wy- chodzac z 7-chloro-4-/4-piperydylideno/-4H-benzo [4, 5]cyklohepta[l, 2-b]tiofen-10/9H/-onu i chloro- dwufenylometanu. Temperatura topnienia chloro¬ wodorku zwiazku tytulowego 221° (rozklad z eta¬ nolu) eteru. 4ó PrzykladV. 4-/l-benzylo-4-piperydylideno/-7- -chloro-4H-benzo[4, 5}cyklohepta[l, 2-b]tiofen- -10/9H/-on.Postepuje sie analogicznie do przykladu III, wy¬ chodzac z 7-chloro-4-/-piperydylideno/-4H-benzo 45 [4, 5]cyklohepta[l, 2-b]tiofen-10/9H/-onu i chlorku benzylu, otrzymujac zwiazek tytulowy. Temperatu¬ ra topnienia wodorofumaranu zwiazku tytulowego wynosi 224—226° (rozklad) z etanolu.Przyklad VI. 4-/l-p-chlorobenzylo-4-pipery- so dylideno/-4H-benzo{4, 5]cyklohepta[l, 2-b]tiofen- -9/10H/-on.Postepuje sie analogicznie do przykladu III, wy¬ chodzac z 4-/4-piperydylideno/-4H-benzo[4, 5Jcyklo- hepta[l, 2-b]tiofen-9/10H/-onu i chlorku p-chloro- 55 benzylu, otrzymujac zwiazek tytulowy w postaci oleju. Charakterystyka zwiazku: pasmo CO przy 1660 mji (nujol); Rf = 0,7 na obojetnym tlenku gli¬ nu, stosujac chlorek metylenu; Rf — 0,77 (na zasa¬ dowym zelu krzemionkowym, stosujac benzen/eta- 90 nol) amoniak w stosunku 84/15/1/. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych pipery- lidenowych benzo[4, 5]cyklohepta[l, 2-b]-tiofenu 05 o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru92 125 albo znajdujacy sie w pozycji 6 lub 7 podstawnik, stanowiacy atom chlorowca lub nizsza grupe alko- ksylowa, a grupa ketonowa znajduje sie w pozy¬ cji 9, lub 10, R2 oznacza atom wodoru lub chlo¬ rowca, a R3 oznacza atom wodoru, rodnik fenylo- wy lub chlorowcofenylowy, i ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze 2, 6 w którym Rx ma wyzej podane znaczenie, a grupa ketonowa znajduje sie w pozycji 9 albo 10, poddaje sie reakcji ze zwiazkami o wzorze 3, w którym R2' i R3 maja wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca i tak otrzymane zwiazki o wzo¬ rze 1 przeprowadza sie ewentualnie w sole addy¬ cyjne z kwasami. WZÓR 1 ?3 Hai-CH WZÓR 2 PL