Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kumaryny o wzorze ogólnym 1, w którym Ri, R2, Rs i Re oznaczaja atomy wodoru, grupy alkilowe o lancuchu prostym lub rozgalezio¬ nym, zawierajace do 4 atomów wegla, w których atom wodoru moze byc zastapiony grupa hydroksy¬ lowa, grupy cykloalkilowe, aralkilowe lub arylowe korzystnie o 1 pierscieniu i przy tym o co najwyzej 8 atomach wegla w reszcie, które ewentualnie moga byc podstawione 1 lub 2 atomami chlorowca, niz¬ szymi grupami alkilowymi zawierajacymi korzyst¬ nie 1—3 atomów wegla, nizszymi grupami alkoksy- lowymi zawierajacymi korzystnie 1—3 atomów wegla, grupami hydroksylowymi lub grupami trój- fluorometylowymi, oraz grupy Ri i R2 jak i grupy R5 i Re lacznie z podstawionymi przez nie atomami azotu tworza heterocykle o 3—7 czlonach pierscie¬ nia, w których 1—3 tych czlonów moga stanowic heteroatomy, przy czym heterocykle te moga miec 1 lub 2 podstawniki, takie jak grupy arylowe ko¬ rzystnie z 1 pierscieniem lub nizsze grupy alkilowe zawierajace korzystnie 1—5 atomów wegla, lub niz¬ sze grupy alkilowe zawierajace korzystnie 1—5 ato¬ mów wegla podstawione grupa, hydroksylowa, ato¬ my chlorowca lub grupy trójfluorometylowe, przy czym te grupy Ri, R2, Rs i Re moga byc grupami jednakowymi lub róznymi i przy czym równiez pary -NR1R2 lub -NRsRe moga byc jednakowe lub rózne, R4 oznacza atom wodoru lufo nizsza grupe alkilowa zawierajaca do 3 atomów wegla, R7 ozna- cza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa zawieraja¬ ca do 3 atomów wegla lub grupe arylowa korzyst¬ nie z 1 pierscieniem, Z oznacza atom chlorowca lub nizsza grupe alkilowa lub alkoksylowa zawierajaca do 3 atomów wegla, n oznacza liczbe 0—2, a U oznacza nizsza grupe alkilenowa o 2—5 atomach wegla o lancuchu prostym lub rozgalezionym, w której atom wodoru moze byc podstawiony gru¬ pa hydroksylowa, oraz ich soli z fizjologicznie do¬ puszczalnymi kwasami.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym R4, R7, U, Z i n maja podane wyzej zna¬ czenie, a Rs oznacza grupe alkilowa lub arylowa, oraz Hal oznacza atom chlorowca, zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym Ri, R2, R7, U, Z i n maja podane wyzej znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkami o wzorze ogólnym 4 lub 5, w których Ri i R2 lub R5 i Re maja podane wyzej znaczenie.Reakcja zwiazków o wzorze ogólnym 2 ze zwiaz¬ kami o wzorze ogólnym 4 lub 5 nadaje sie szcze¬ gólnie do wytwarzania zwiazków o wzorze ogól¬ nym 1, w którym Ri i R2 nie róznia sie od Rs i Re.Reakcja ta zachodzi przy zwyklym ogrzewaniu skladników bez rozpuszczalnika; korzystnie reakcje prowadzi sie jednak w rozpuszczalnikach. Jako ta¬ kie nadaja sie. polarne rozpuszczalniki, w szczegól¬ nosci chloroform, chlorek etylenu, chlorobenzen, nitrobenzen, ale równiez dwumetyloformamid i dwumetylosulfotlenek z powodu ich dobrych wlasciwosci rozpuszczania. Obojetne aromatyczne 9181291812 weglowodory, takie jak benzen i toluen, sa mniej uzyteczne. Reakcja przebiega szczególnie latwo, gdy stosuje sie zwiazki o wzorze 2, w którym Rs oznacza grupe arylowa, w szczególnosci grupe fe¬ nyIowa. W tym przypadku reakcje mozna prowa¬ dzic przez zwykle mieszanie w temperaturze po¬ kojowej i uzyskuje sie dobre wydajnosci. Jezeli Rs oznacza nizsza grupe alkilowa, np. grupe etylowa, to reakcja zachodzi najkorzystniej w podwyzszonej temperaturze, szczególnie w temperaturze 50 — 120°C. .Dla wytworzenia zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym Ri i tte maja to samo znaczenie co R5 i ile, jako substancje wyjsciowa istosuje sie zwiazki o wzorze ogólnym 3. Reakcja zachodzi przez zwyk¬ le ogrzanie" w nadmiarze zwiazków o wzorze ogólnym 7Jhibr 7a z rozpuszczalnikiem lub bez roz- puszczalnika.?JiS:o rozpuszczalniki nadaja sie obok wyzej wymienionych rozpuszczalników równiez obojetne rozpuszczalniki, jednak nie nadaje sie dwumetyloformamid.Dla wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym R4 oznacza grupe alkilowa, mniej sie nadaja wyzej opisane sposoby, poniewaz reakcje przebiegaja trudniej i wymagaja ostrzejszych wa¬ runków, które prowadza do produktów ubocznych, a przez to do zmniejszenia wydajndsci. W tych przypadkach jako produkty wyjsciowe stosuje sie celowo zwiazki o wzorze ogólnym 5.Szczególnie interesujacym i waznym zwiazkiem wytwarzanym sposobem wedlug wynalazku jest nowy farmakologicznie aktywny zwiazek N[3-(2- -morfolinoetylo)-4-metylo-2-keto-2H-l-benzopiran- -7-ylo]-4-morfolinokarboksamid o wzorze 9, jak równiez jego sole z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami.Zwiazek o wzorze 9 wykazuje silne dzialanie roz¬ szerzajace naczynia wiencowe, jak to wykazaly doswiadczenia na farmakologicznych wzorcach te¬ stowych. Przy podawaniu dozylnym 1 mg/kg wagi ciala u narkotyzowanego psa przeplyw wiencowy wzrósl 2—5 krotnie, przy czym efekt ten utrzymy¬ wal sie dluzej niz 1 goclzine. Równoczesnie zmniej¬ szala sie odpowiednio „róznica tlenowa tetniczo- -zylna" (AVD), jako typowa oznaka zwiekszonego zapotrzebowania tlenu przez miesien sercowy. W odróznieniu od pokrewnego chemicznie zwiazku estru etylowego kwasu a-[3-<2dwueltyloaminoetylo)- -4-metylo-2-keto-2H-l-benzopiran-7-ylo]-hydroksy- octowego (I.N.N. czyli Carbocromen, oznaczony w dalszym tekscie jako CBC), który od lat stosuje sie leczniczo w medycynie ludzkiej jako srodek roz¬ szerzajacy naczynia wiencowe, zwiazek o wzorze 9, takze przy podaniu dojelitowym prowadzi do silne¬ go i dlugo utrzymujacego sie zwiekszenia ukrwa- wienia naczyn wiencowych i do zmniejszenia AVD.Podczas gdy dawki 20 mg/kg wagi ciala przy do¬ jelitowym podaniu CBC narkotyzowanemu psu po¬ zostawaly bez dzialania na przeplyw naczyn wien¬ cowych D. Lorenz i H. D. Dell, X Wiosenna Kon¬ ferencja Niemieckiego Towarzystwa Farmakolo¬ gicznego od 16 do 19.3.1969, Naunyn-Schmiedebergs Archchiv fur Pharmakologie, 264, (1969), zeszyt 3, strony 272—273, oraz D. Lenke, Arzneimittelfor- schung 20 (1970), strona 655, zwiazek o wzorze £ przy tym samym zwierzeciu doswiadczalnym i przy identycznym sposobie podawania prowadzil w za¬ kresie dawek 10—20 mg/kg do silnego zwiekszenia ukrawienia naczyn wiencowych, które w swoim rozmiarze odpowiadalo zwiekszeniu ukrawienia po dawce dozylnej, ale utrzymywalo sie jeszcze znacz¬ nie dluzej.Wymienione dzialanie zwiazku o wzorze 9 na przeplyw naczyn wiencowych przy podaniu doje¬ litowym polega na tym, ze zwiazek o wzorze 9 dobrze sie resorbuje z przewodu jelitowego i w porównaniu do CBC wykazuje znacznie wieksza stabilnosc w organizmie. Podczas gdy po podaniu dojelitowym CBC w dawkach 20 mg/kg we krwi zwierzat doswiadczalnych tylko kilka minut po podaniu byly wykrywalne niewielkie ilosci niezmie¬ nionego CBC (znaleziono ilosci 0,002—0,04 y w 5 mL krwi), to po doustnym podaniu narkotyzowanemu ^su 20 mg/kg zwiazku o wzorze 9 w 30 minut po podaniu wykryto jeszcze ilosci 13,7—60 y niezmie-¦• nionego zwiazku o wzorze 9 w 5 ml krwi, a nawet po 4 godzinach stwierdzono jeszcze polowe steze¬ nia oznaczonego po 30 minutach. Z porównania stezenia zwiazku o wzorze 9 we krwi po dozylnym i doustnym podaniu wynika wspólczynnik resorpcji —50% zwiazku o wzorze 9 podanego doustnie.Znacznie wieksza stabilnosc zwiazku o wzorze £ w srodowisku biologicznym w porównaniu z CBC dowiedziono w doswiadczeniach in vitro przez in- kubowanie zwiazku o wzorze 9 i CBC w tempera¬ turze 37°C w calkowitej krwi i w homogenacie watrobowym. Podczas gdy przy CBC po 10 minu¬ tach juz 97—1U0% wprowadzonej ilosci uleglo roz¬ kladowi, to po do 8 godzin nieustannej inkubacji stwierdzono cala ilosc niezmienionego zwiazku o wzorze 9. Szybki rozklad CBC polega na enzyma¬ tycznym" rozszczepieniu przez esterazy, co opisali ju iM. Klarwein i R. E. Nitz w Arzneimittelfor- schung 15, strona 555 (1965). Zwiazek o wzorze 9 jest stabilny wzgledem tej grupy enzymów z po¬ wodu odmiennego lancucha bocznego przy atomie wegla 7 pierscienia kumarynowego. Takze wzgle¬ dem innych systemów enzymatycznych zwiazek o wzorze 9 wydaje sie bardzo stabilny, jak wyka- « zaly doswiadczenia z wydzielaniem na nerkach u zwierzat. Do 50% podanej ilosci zwiazku o wzo¬ rze 9 wydzielilo sie przez nerki w ciagu 3 dni w postaci niezmienionego zwiazku o wzorze 9.Z tych wzgledów szczególne znaczenie ma sposób 50 wedlug wynalazku wytwarzania N-[3-(2-morfolino- etylo)-4-metylo-2-keto-2H-l-benzopiran-7-ylo]-4- -morfolinokarboksamidu (wzór 9) i jego soli z fi¬ zjologicznie dopuszczalnymi kwasami, sposób ten polega na tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 10, 55 w którym R oznacza nizsza reszte alkilowa zawie¬ rajaca korzystnie do 5 atomów wegla lub reszte arylowa lub aralkilowa zawierajaca korzystnie do atomów wegla, a Hal oznacza atom chlorowca, fluor, chlor lub brom, przy czym szczególnie ko- 60 rzystny jest chlor, poddaje sie w ogólnie znany sposób reakcji z morfolina, a powstaly zwiazek o wzorze 9 ewentualnie przeprowadza sie w jego sól za pomoca fizjologicznie dopuszczalnych kwa- 65 S0W- 3591812 Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 10 wytwa¬ rza sie przez kondensacje, np. w srodowisku kwa¬ su solnego, zwiazków o wzorze 11, w którym R ma podane wyzej znaczenie, z 3-acetylo-2-keto-cztero- wodorofuranem. Powstaja przy tym z poczatku mieszaniny zwiazki o wzorze ogólnym 12, w któ¬ rym R ma podane wyzej znaczenie, a W oznacza atom chlorowca lub grupe hydroksylowa, które poddaje sie dodatkowemu chlorowcowaniu za po¬ moca odpowiednich srodków chlorowcujacych.Ogólnie biorac mozna stwierdzic, ze zwiazki wed¬ lug wynalazku o wzorze ogólnym 1 wykazuja przy podaniu dozylnym w dawkach 1—2 mg/kg wagi ciala u narkotyzowanego psa silnie dzialanie roz¬ szerzajace naczynia wiencowe, jak to wynika z tab¬ licy 2.W tablicy 2 zestawione sa nastepujace dane: Kolumna 1: numery wzorów strukturalnych bada¬ nych zwiazków, Kolumna 2: podane ilosci substancji w ml/kg wa- 9 gi ciala, Kolumna 3: zmiana tetniczego cisnienia krwi w lewej komorze (jezeli podane sa dwa znaki, to pierwszy oznacza zmiane skurczowego cisnienia krwi, a drugi zmiane rozkurczowego cisnienia krwi).Kolumna 4: zmiane przeplywu krwi z sinusa tetnic wiencowych, ' Kolumna 5: zmiane wysycenia tlenem krwi sinusa tetnic wiencowych, Kolumna 6: zmiane czestosci uderzen serca.Znaczenie uzytych w tablicy 2 znaków objasnio¬ ne jest w tablicy 1: Tablica 1 Wzrost/spadek 0 0 (+) (—) + ~ ++ + ++ Kolumna 3 cisnienie krwi w mm Hg do 10 do 20 do 50 do 100 ponad 100 Kolumna 4 przeplyw krwi sinus wiencowy w % do 10 do 20 do 50 do 100 ponad 100 Kolumna 5 wysycenia O2 w % do 10 do 20 do 30 do 50 ponad 50 Kolumna 6 uderzenia serca na min. do 10 do 20 do 50 do 80 ponad 80 W budowie poddawanych badaniu zwiazków wy¬ mienionych w kolumnie 1 tablicy 2 przyjeto okres¬ lenie podstawowej czesci zwiazku literami A, B, C i D, przy czym A odpowiada wzorowi 13, B wzorowi 14, C, wzorowi 15 i D — wzorowi 16.Tablica 2 1 1 1 wzór 17 wzór 18 wzór 19 wzór 20 wzór 21 wzór 22 wzór 23 wzór 24 wzór 25 wzór 26 wzór 27 wzór 28 wzór 29 wzór 30 wzór 31 wzór 32 wzór 33 wzór 34 wzór 35 wzór 36 wzór 37 ? 1 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 1 2 2 2 2 2 2 3 | ^_ — (- (- (- ' 0 0 (— <-0 0 0 <+)0 0 — 0 0 0 0 0 0 0 0 <+)0 4 | + + + + + + i + + + 1 + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + • + + + + + + + + + + + + +¦+ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + (+) + + + + + + + + + + + + + + + + + + + do + + + + '+ + + + (+) (+) + + 6 1 + + (-) (-) 0 (-) 0 0 + + + + + + (-) 0 0 0 0 0 0 0 0 (-) |91812 W nastepnej tablicy 3 zestawione sa wyniki ba¬ dania na narkotyzowanym psie po podaniu dodwu- nastnicowo substancji. Tablica ta, pod wzgledem znaczenia jej rubryk, jest tak samo sformulowana, jak tablica 1.Tablica 3 1 wzór 38 wzór 39 (C2Hs)2N-A-N- (C2H5)2 wzór 21 wzór 27 wzór 40 wzór 33 1 2 40 40 40 40 40 1 3 (+) 0 0 0<+) 0 0 0 1 4 + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + «+ + + + + + (+) + + + + (+) 0 (+) + + 1 n Widoczne jest, ze zwiazki tego wynalazku rów¬ niez po dojelitowym podaniu dzialaja silnie roz¬ szerzajaco na naczynia wiencowe. Na podkreslenie zasluguje przy tym szczególnie czas dzialania wy¬ noszacy 1—3 godzin.Przy zestawionych tu badaniach na narkotyzo¬ wanym psie uzywano zawsze 4—10 zwierzat do¬ swiadczalnych dla kazdego badania. Badania kraze¬ nia byly prowadzone wedlug metod standardo¬ wych ulepszonych przez zglaszajacego i opisanych nizej.Badania krazenia na narkotyzowanym psie przy zamknietej klatce piersiowej — 3.Psy bastardowe (plec meska i zenska) o wadze —30 kg po premedykacji morfina (2 mg/kg pod¬ skórnie) narkotyzowano za pomoca mieszaniny ety- lomocznika, uretanu i kwasu dwuallilobarbiturowe- go (120:120:30 mg/kg dozylnie) i zastosowano sztuczne oddychanie za pomoca aparatu do narkozy Dragera.Dla pomiaru przeplywu przez sinus naczyn wien¬ cowych wprowadzono do sinus coronarius cewnik z elektromagnetyczna glowica pomiarowa przeply¬ wu wedlug Lochnera i Oswalda przy kontroli pro¬ mieni Rentgena.Obwodowy przeplyw zmierzono w A. femoralis.Dla obu pomiarów przeplywu uzyto elektromagne¬ tyczny przeplywomierz Flowmeter firmy Stat- ham.Zawartosc tlenu w tetniczej i sinusowej krwi oznaczano za pomoca aparatu OSM 1 firmy Radi#- meter, a podczas trwania doswiadczenia rejestro¬ wano za pomoca aparatu Relativoxymeter firmy Hellige.Cisnienie w lewej komorze serca mierzono za po¬ moca cewnika wedlug Piepera przez mostki pomia¬ rowe cisnienia firmy Hellige, a cisnienie w A. ab- dominalis i cisnienie w prawym przedsionku za pomoca elementów Stathama w wykonaniu firmy Hellige poprzez mostki pomiarowe cisnienia.Zawartosc CO2 w powietrzu wydechowym mie¬ rzono za pomoca aparatu Uras M firmy Hartmann i Braun. Dla dodwunastnicowego podawania sub¬ stancji otworzono jame brzuszna i wprowadzono sonde przez zoladek do dwunastnicy.Nowe zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku sa odpowiednie dla wszystkich przyje¬ tych form podawania. Szczególne znaczenie moga one miec dla doustnej i/lub dozylnej formy poda- so 40 45 wania. W zwiazku z tym zwiazki te stosuje sie w postaci farmakologicznych form uzytkowych, w tym celu w znany sposób laczy sie substancje czynna z zwyklymi nosnikami w stalej lub cieklej postaci.Dla formy podawania doustnego nadaja sie szczególnie tabletki lub drazetki. Zawartosc sub¬ stancji aktywnej wynosi np. 100—300 mg w tablet¬ ce lub w drazetce. W przypadku roztworów iniek- cyjnych zawartosc substancji aktywnej dla poje¬ dynczego podania wynosi np. 50—150 mg.Przyklad 1. N-{3-[2-(4-Fenylopiperazyn-l- -ylo)-etylo]-4-metylo-2-keto-2H-l-benzopiran-7- -ylo} -4-fenylo-1-piperazynokarboksyamid . 9,29 g (0,03 mola) estru etylowego kwasu N-[3- -chloroetylo(-4-metylo-2-keto-2H-l-benzopiran-7- -ylo]-karbaminowego i 14,6 g (0,09 mola) 1-fenylo- piperazyny rozpuszcza sie w 100 iml chlorobenzenu i ogrzewa do wrzenia w ciagu 10 godzin. Po ozie¬ bieniu wytraca sie osad, który zadaje sie 150 ml mieszaniny chloroformu i metanolu. 1:1 i przesacza na goraco. Otrzymana pozostalosc przekrystalizo- wuje sie dwukrotnie z dwumetyloformamidu, prze¬ mywa alkoholem i suszy pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Otrzymuje sie 6,3 g N-{3-[2-(4-fenylopipera- zyn-l-ylo)-etylo]-4-metylo-2-keto-2H-l- -benzopiran-7-ylo} -4-fenylo-1-piperazynokarboksy- amidu o temperaturze topnienia 285—288°C z roz¬ kladem.Analiza dla CssHstNsOs: Obliczono: C 71,84% H 6,76% N 12,69% Otrzymano: C 71,90% H 6,72% N 12,54% Przyklad II. N- [3-(2ipiperydynoetylo)-4-me- tylo-2-keto-2H-l - benzopiran-7-ylo]-l-piperydyno- karkoksyamid Analogicznie do przykladu I z 9,27 g (0,03 mola) estru etylowego kwasu N-[3^(2-chloroetylo)-4-me- tylo-2-keto-2H-l-benzopiran-7-ylo]-karbaminowego i 8 ml piperydyny w 125 ml chlorobenzenu przez 12-godzinne ogrzewanie do wrzenia, rozpuszczenie wyodrebnionego osadu w mieszaninie metanolu chloroformu, alkalizowanie za pomoca alkoholowe¬ go rozStworu wodorotlenku potasowego, odparowa¬ nie i rekrystalizacje z rozcienczonego alkoholu- Wydajnosc 9 g (75% teorii), temperatura topnienia 256—260° C. •91812 9 Analiza dla CzsHsiNsOs: Obliczono: C 69,50% H 7,86% N 10,57% Otrzymano: C 69,64% H 7,96% N 10,57% Przyklad III. N[-3-(3-Morfolino-2-hydroksy- propylo)-4-metylo-2-keto- 2H-1 -benzopiran-7-ylo]- -4-morfolinókarboksyamid Analogicznie do przykladu II z 13,6 g (0,04 mola) ^estru etylowego kwasu N-[3-(3-chloro-2-hydroksy- propylo)-4-metylo-2-keto-2H-l-henzopiran -7-ylo]- -karbaminowego i 12,2 g (0,14 mola) morfiny w 250 ml chlorobenzenu przez 18^godzinne ogrzewa¬ nie do wrzenia. Wydajnosc 9,3 g (54% teorii), tem¬ peratura topnienia: 224—226° C (izopropanol/mety- loetyloketon).Analiza dla C22H29N8O6: Otrzymano: C 61,26% H 6,76% N 9,75% Otrzymano: C 61,16% H 6,59% N 9,53% Przyklad IV. N-[3-(3-Piperydyno-2-hydroksy- propylo)-4-metyló-2^keto- 2H -l-benzopiran-7-ylo]- -1-piperydynokarboksyamid Z 13,6 g (0,04 mola) estru etylowego kwasu N-[3- -(3-chloro-2-hydraksypropylo)-4-metylo-2-keto-2H- -l-benzojpiran-7-ylo]-karbaminowegQ i 100 ml pi- perydyny przez 10-godzinne ogrzewanie do wrze¬ nia bez rozpuszczalnika. Wydajnosc: 7,7 g, tempe¬ ratura topnienia: 204—205° C (izopropanol).Analiza dla C24H83N8O4: Obliczono: C 67,45% H 7,77% N 9,82% Otrzymano: C 67,48% H 7,99% N 9,50% Jezeli zasade rozpusci sie w chloroformie i zada alkoholowym roztworem chlorowodoru, to powstaje bezbarwny chlorowodorek, który topnieje powyzej temperatury 226° C z rozkladem.Przyklad V. N-{3-[3-4-Fenylopiperyzyn-l- -ylo)-2-bydroksypropylo]- 4 -metylo-2-keto-2H-l- -benzopiran-7-ylo}-4-fenylo-l-piperazynokarboksy- amid Z 20,3 g (0,06 mola) estru etylowego kwasu N-[3- (3-chloro -2- hydroksypropylo) -4-metylo-2- -keto-2H-l-benzopiran-7-ylo]-karbaminowego i 40 g (0,25 mola) 1-fenylopiperazyny w 50 ml chloro¬ benzenu przez 10-godzinne ogrzewanie do wrzenia, odsaczenie osadu wytraconego po oziebieniu i kil¬ kakrotne wygotowanie w mieszaninie izopropa- nol/chloroform. Wydajnosc: 18,2 g (52% teorii), temperatura topnienia: 233—235° C (izopropanol/ ychloroform).Analiza dla CS4H89N5O4: Obliczono: C 70,20% H 6,76% N 12,04% Otrzymano: C 69,90% H 6,65% N 11,92% Przyklad VI. N-[3-(2-Pirolidynoetylo)-4-mety- lo-2-keto-2H-l-benzopiran-7-ylo]-l-pirolidynokar- boksyamid Z 14,3 g (0,04 mola) estru fenylowego kwasu ^-[3-(2-chloroetylo)-4-metylo-2-keto-2H-l-benzopi- ran-7-ylo]-karbaminowego i 20 ml pirolidyny w 100 ml chlorobenzenu przez ogrzewanie w ciagu 6 godzin w temperaturze 120° C i przeróbke przez 40 45 50 55 65 rozpuszczenie odsaczonego osadu w chloroformie i kilkakrotne przemycie za pomoca 2n roztworu weglanu sodowego otrzymuje sie produkt koncowy z wydajnoscia: 7,7 g o, temperaturze topnienia: 237—238° C (chloroform).Analiza dla C21H27N8OS: Obliczono: C 158,27% H 7,37% N 11,37% Otrzymano: C 68,20% H 7,43% N 11,23% Przyklad VII. N-[3-(2-Perhydroazepinoetylo)- -4-metylo-2-keto-2H-l^benzopiran-7-ylo]-l-perhy- droazepinokarboksyamid Z 7,1 g (0,02 mola) estru fenylowego kwasu N-[3- -(2-chloroetylo)-4-metylo-2-keto-2H-l-benzopiran- -7-ylo]-karbaminowego i 10 ml perhydroazepiny w 100 ml chlorobenzenu przez ogrzewanie w ciagu 6 godzin w temperaturze 125° C i przeróbke wedlug przykladu VI otrzymuje sie produkt koncowy z wydajnoscia: 3,7 ^, o temperaturze topnienia: 225* C dwumetyloformamid).Analiza dla C25H85N3O8: Obliczono: C 70,56% H 8,29% N 9,S8% Otrzymano: C 70,86% H 8,19% N 10,01% Przyklad VIII. N-{3-[2-(4-Metylopiperazyn-l- -ylo)-etylo]-4-metylo-2-keto- 2H -l-benzopiran-7- -ylo}-4-metylo-l-piperazynokarboksyamid.Z 14,3 ig (0,04 mola) estru fenylowego kwasu N-[3-(2-chloroetylo)-4-metylo-2^eto-2H-l-benzopi- ran-7-ylo]-karbaminowego i 20 ml 1-metylopipe- razyny w 150 ml chlorobenzenu przez ogrzewanie w ciagu 7 godzin w temperaturze 125° C i prze¬ róbke wedlug przykladu VI otrzymuje isie produkt koncowy z wydajnoscie: 13 g (75% teorii), o tem¬ peraturze topnienia: 261° C (dwumetyloformamid).Analiza dla C23H83N5O3: Obliczono: C 64,61% H 7,78% N 16,38% Otrzymano: C 64,42% H 7,64% N 16,29% Przyklad IX. N- [3-(2-Morfolinoetylo)4,8-dwu- metylo-2-keto-2H-l-benzopiran-7-ylo] -4-morfolino- karboksyamid Z 14,9 g (0,04 mola) estru fenylowego kwasu N-[3-(2-chloroetylo)- 4,8 -dwumetylo-2-keto-2H-l- -benzopiran-7-ylo]-karbaminowego i 26 g (0,3 mo¬ la) morfiny w 80 ml chlorobenzenu przez trzygo¬ dzinne ogrzewanie do wrzenia, chromatografie od¬ saczonego osadu na zelu krzemionkowym i rekry¬ stalizacje zmieszaniny chlorek etylenu/octan etylu otrzymuje sie produkt koncowy o temperaturze topnienia: 240—241° C.Chlorowodorek, wytworzony przez rozpuszczenie zasady w chloroformie i zadanie eterowym roztwo¬ rem chlorowodoru, topnieje w temperaturze 287 — 288° C z rozkladem: Wydajnosc, 8,5 g.Analiza dla C22H29N8O5HCI: Obliczono: C 158,50% H 6,69% N 9,30% Cl 7,84% Otrzymano: C 58,44% H 6,46% N 9,33% Cl 8,04%91 812 11 u Przyklad X. N- [3-(2-Piperydynoetylo)-4,8- -dwumeltylo-2^keto-2H-l-benzopiran-7-ylo]-l-pipe- rydynokarboksyamid Z 10 g (0,027 mola) estru fenylowego wkasu 5 N-[3-(2-chloroetylo)- 4,8 -dwumet^lo-2-keto-2H-l- - mola) piperydyny w 60 ml chlorobenzenu, analo¬ gicznie do przykladu IX otrzymuje sie produkt .koncowy z wydajnoscia: 5,7 ig (51% teorii), o tern- io peraturze topnienia: 244—245° C (chlorek etylenu/ /octan etylu).Analiza dla C24H88N3O8: Obliczono: C 70,06% H 8,08% N 10,21% Otrzymano: C 69,65% H 7,98% N 10,41% 15 Przyklad XL N- [3-(2-Perhydrozepinoetylo)- -4$a-«iwumetylo-2-keto- 2H -l-benzopiran-7-ylo]-l- -perhydroazepinokarboksyamid Z 22,3 g (0,06 mola) estru fenylowego kwasu N-[3-(2-chloroetylo)- 4,8 -dwumetylo-2-keto-2H-l- benzopiran-7-ylo]-karbaminowego i 44,6 g (0,45 mo¬ la) perhydroazepiny w 150 ml chlorobenzenu, ana¬ logicznie do przykladu IX otrzymuje sie produkt 25 koncowy z wydajnoscia: 6 g, o temperaturze top¬ nienia: 175—176ó C (dwumetyloformamid/eter izo¬ propylowy).Analiza dla C26Hs7NtOs: Obliczono: C 71,04% H 8,48% N 9,56% 30 Otrzymano: C 71,16% H 8,26% N 9,70% Przyklad XII. N- [3-(2-Pirolidynoetylo)-4,8- -dwumetylo-2-keto-2H-l-benzopiran-7-ylo]-l-piro- lidynokarboksyamid 35 Z 22,3 g (0,06 mola) estru fenylowego kwasu N-[3-(2-chloroetylo)- 4,8 -dwumetylo-2-keto-2H-l- -benzopiran-7-ylo]-karbaminowego i 32 g (0,45 mo¬ la) pirolidyny w 150 ml chlorobenzenu przez 2 1/2- 40 -godzinne ogrzewanie do wrzenia i przeróbke ana¬ logicznie do przykladu IX otrzymuje sie zwiazek krystalizujacy z 1/2 mola chlorku •etylenu. Wydaj¬ nosc: 13,5 g {59% teorii), temperatura topnienia 231—232° C (chlorek etylenu/eter izopropylowy).Analiza dia C22H29N3O81/2 C2H4CI2: Obliczono: C 63,81% H 7,22% N 9,71% Otrzymano: C 63,41% H 7,21% N 9,90% Przyklad XIII. N-{3-[2-(4-Fenylopiperazyn-l- 50 -ylo)-etylo]-4,8-dwumetylo- 2 -keto-2H-l-benzopi- ran-7-ylo}-4-fenylo-l-piperazynokarboksyamid 3,72 g (0,01 mola estru fenylowego kwasu N-[3- -(2-chloroetylo)-4,8^dwumetylo-2-keto-2H-l-benzo- piran-7-ylo]-karbaminowego poddaje sie reakcji z 12,2 g (0,075 mola) 1-fenylopiperazyny w 25 ml chlorobenzenu przez 1 1/2-godzinne ogrzewanie do wrzenia. Po rekrystalizacji otrzymanego po odsa¬ czeniu i przemyciu toluenem osadu z dwumetylo- formamidu otrzymuje sie produkt z wydajnoscia: ®° 2,0 g, o temperaturze topnienia: 246—247° C.Analiza dla C«4Hs9N50i: Obliczono: C 72,23% H 6,95% N 12,37% Otrzymano: C, 71,79% H 6,77% N 12,22% 65 55 Przyklad XIV. N-{3- [2-(4-/2-hydroksyetylo/- -piperyzyn-l-ylo)-etylo]-4,8-dWumetylo-2-keto-2H- -l-benzopiran-7-ylo}-4-(2-hydroksyetylo)-l-pipera- zynokarboksyamid Z 3,72 g (0,01 mola) estru fenylowego kwasu N-[3-(2-chloroetylo)- 4,8 -dwumetylo-2-keto-2H-l- -benzopiran-7-ylo]-karbaminowego i 9,75 g (0,075 mola) l-(2-hydroksyetylo)-piperazyny w 25 ml chlorobenzenu przez 1 1/2-godzinne ogrzewanie do wrzenia, rozpuszczenie powstajacej przy oziebieniu dolnej fazy w chloroformie i oczyszczenie na zelu krzemionkowym otrzymuje sie produkt koncowy z wydajnoscia: 1,25 g, o temperaturze topnienia: 181—182° C (chloroform/octan etylu).Analiza dla C26H89N5O5: Obliczono: C 62,25%JH 7,84% N l'3,96% Otrzymano: C 61,64% H 7,76% N 13,68% Przyklad XV. l-[3-2-Dwuetyloaminoetylo)- -4^metylo-2-keto-2H-l-benzopiran-7-ylo]-3,3-dwu- etylomocznik Z 32,1 g (0,09 mola) estru fenylowego kwasu N-[3-(2-chloroetylo)-4-metylo-2-keto-2H-l-benzopi- ran-7-ylo]-karbaminowego i 60 ml dwuetyloaminy przez 16-godzinne ogrzewanie do wrzenia w 150 ml nitrobenzenu w autoklawie, rozpuszczenie'odsaczo¬ nego osadu w 2n kwasie solnym, przemycie roz¬ tworu eterem, zalkalizowanie 2n roztworem we¬ glanu potasowego, rozpuszczenie zasady w chloro¬ formie i oczyszczenie na zelu krzemionkowym otrzymuje sie produkt koncowy z wydajnoscia: 14,5 g, o temperaturze topnienia: 190—191° C (izo- propanol).Analiza dla C2iHsiN80s: Obliczono: C 67,53% H 8,37% N 11,25% Otrzymano' C 67,94% H 8,25% N 11,43% Chlorowodorek wytracony z roztworu w chloro¬ formie przez przepuszczenie chlorowodoru w tem¬ peraturze 0° C topnieje w temperaturze 223° C.Analiza dla C21H81N8O8HCI: Obliczono: C 61,50% H 7,87% N 10,25% Cl 8,65% Otrzymano: C 61,45% H 7,89% N 10,46% Cl 8,59% Przykla d XVI. l-{3-[2-(N-Cykloheksylo-N- -imetyloamino)-etylo]-4-metylo-2-keto-2H-l-benzo- piran-7-ylo}-3-cykloheksylo-3-metylomocznik Z 3,6 g (0,01 mola) estru fenylowego kwasu N-[3- -(2-chloroetylo)-4-metylo-2-keto-2H-l-benzopiran- -7-ylo]-karbaminowego i 20 ml N-cykloheksylo-N- -metyloaminjr w 25 ml chlorobenzenu przez 8-go- dzinne ogrzewanie do wrzenia i oczyszczenie na zelu krzemionkowym otrzymuje sie produkt kon¬ cowy z wydajnoscia: 2,5 g (55% teorii), tempera¬ tura topnienia: 211° C (aceton) z rozkladem.Analiza dla C27H39N3O3: Obliczono: C 71,49% |H 8,67% N 9,26% Otrzymano: C 71,95% H 8,64% N 9,48% Przyklad XVII. l-{3- [2-(N-Cykloheksylo-N- -metyloamino)-etylo]-4,8-dwumetylo-2-keto-2H-l- benzopiran-7-ylo}-3-cykloheksylo-3-zetylomocznik Z 22,3 g (0,06 mola) estru fenylowego kwasu N-[3-(2-chloroetylo)- 4,8 -dwumetylo-2-keto-2H-l-91 812 13 14 -benzopiran-7-ylo]-karbaminowego i 51 g (0,45 mola) N-cykloheksylo-N-metyloaminy w 150 ml chlorobenzenu, przez odparowanie nadmiaru aminy i oczyszczenie pozostalosci na zelu krzemionkowym otrzymuje sie produkt koncowy z wydajnoscia: 5 g, o temperaturze topnienia: 152—153° C (ace¬ ton/octan etylu).Analiza dla C28H41N8O8: Obliczono: C 71,91% H 8,84% N 8,99% Otrzymano: C 72,21% H 8,78% N 8,80% 10 Przyklad XVIII. N-[3(2-Morfolinoetylo)-4- -metylo-2-keto-2H-l-benzopiran-7-ylo]-N-metylo- -4-merfolinolarboksyamid -;.?,.. 15 6 g (0,02 mola) 7-metyloamino-3-(2-morfolinoety- lo)-4-metylo-2-keto-2H-l -benzopiranu rozpuszcza sie w 150 ,ml chloroformu i zadaje po kropli (0,04 mola) fosgenu w 40 ml toluenu. Po 12-godzinnym staniu nadmiar rozpuszczalnika i fosgen oddestylo- 20 wuje sie i powstaly amid kwasu tN-[3-(2-morfolino- etylo)-4-metylo-2-keto-2H-l-benzopiran-7-ylo]-N- -metylochloromrówkowego bez wyodrebnienia 0- grzewa sie z 120 g (1,38 mola) morfiny w ciagu 2 godzin w temperaturze 40? C. Po odparowaniu 25 nadmiaru morfoliny pozostalosc rozpuszcza sie w chloroformie, wytraca z wodoroweglanem potaso¬ wym, faze organiczna uwalnia sie od chloroformu i otrzymany olej doprowadza do krystalizacji przez dodanie cykloheksanu. Uzyskuje sie 7,1 g (85,7% 30 teorii) N-[3-(2-morfolinoetylo)-4-metylo-2-keto-2H- -l-benzopiran-7-ylo]-N-metylo-4-morfolinokarbo¬ ksyamidu o temperaturze topnienia: 114—116° C.Analiza dla C22H29N8O5: Obliczono: C 63,59% H 7,03% N 10,11% 35 Oznaczono: C 63,69% H 7,10% N 10,16% Analogicznie do przykladu XVIII wytwarza sie nastepujace zwiazki: N-[3-(2-morfolinoetylo)-4-metylo-2-keto-2H-l- -benzopiran-7-ylo]-N-metylo-2-metylo-4- -morfolinokarboksyamid, o temperaturze topnienia 142—145° C.N-[3-(2-morfolinoetylo)-4-metylo-2-keto-2H-l- -benzopiran-7-ylo]-N-metylo-l- -perhydroazepinokarboksyamid, 45 o temperatrze topnienia 98—101° C l-[3-(2-morfolinoetylo)-4-metylo-2-keto-2H-l- -benzopiran-7-ylo]-l-metylo-3,3-dwuetylomocznik, o temperaturze topnienia 113—115° C N-[3-(2-morfolinoetylo)-4-metylo-2-i^eto-2H-l- 50 -benzopiran-7-ylo]-N-metylo-2-metylo-l- -azarydynokarboksyamid 0 temperaturze topnienia 105—107° C l-[3-(2morfolinoetylo)-4-metylo-2-keto-2H-l- -benzopiran-7-ylo]-l,3-dwumetylo-3- -cykloheksylomocznik 1 - [3-(2-morfolinoetylo)-4-metylo-2-keto-2H-l- benzopiran-7-ylo]-l-metylo-3,3-bis-(2- hydroksyetylo)-mocznik l-[3-(2-morfolinoetylo)-4-metylo-2-keto-2H-l- -benzopiran-7-ylo]-l-metylo-3,3- 60 -dwuizopropylomocznik ^{3-(2-morfolinoetylo)-4-metylo-2^keto-2H-l- -benzopiran-7-ylo]-1-metylo-3,3- -dwuizobutylomócznik, o temperaturze . topnienia 136—138°C 65 40 55 l-[3-(2-morfolinoetylo)-4-metylo-2-keto-2H-l- -benzopiran-7-ylo]-l-metylo-3-tert-butylomocznik, o temperaturze topnienia 133—135° C N-[3-<2-moroflinoetyloMHmetylo-2-keto-2H-l- -benzopiran-7-ylo]-N-metylo-4-metylo-l- -piperazynokarboksyamid, / o temperaturze topnienia 116—119° C N-[3-(2-morfolinoetylo)-4-metylo-2-keto-2H-l- -benzopiran-7-ylo]-N-etylo-4-metylo-l - -piperydynokarboksyamid o temperaturze topnienia 153—156° C N- [3-(2-morfolinoetylo)-4-metylo-2-keto-2H-l- -benzopiran-7-ylo]-N-etylo-4- ^ -morfolinokarboksyamid o temperaturze topnienia 121—123° C y' N-[3-(2-morfolinoetylo)-4-metylo-2-keto-2H-l- -benzopiran-7-ylo]-N-etylo-4-metylo-l- ^piperazynokarboksyamid, o temperaturze topnienia 160—161° C l-[3-(2-morfolinoetylo)-4-metylo-2-keto-2H-l- -benzopiran-7-ylo]-l-etylo-3,3-bis-(2- -hydroksyetylo)-mocznik 1- [3-(2-morfolinoetyló)-4-metylo-2-keto-2H-l- - -benzopiran-7-ylo]-l-etylo-3,3- ^dwuizopropylomocznik l-[3-(2-morfolinoetylo)-4-metylo-2-keto-2H-l- -benzopiran-7-ylo]-l-etylo-3-cykloheksylomocznik Przyklad XIX. N-[3-(2-Morfolinoetylo)-4- -fenylo-2-keto-2H-l-benzopiran-7-ylo]-4-morfoli- nokarboksyamid o temperaturze topnienia 244 — 245° C powstaje przez ogrzanie estru fenylowego kwasu N-[3-(2-chloroetylo)-4-fenylo-2-keto-2H-l- benzopiran-7-ylo]-karbaminowego w -nadmiarze morfiny i przerobienie jak podano wyzej.Analogicznie wytwarza sie nastepujace zwiazki: N-[3-<2-morfolinopropylo)-4-metylo-2-keto-2H-l- -benzopiran-7-ylo]-4-morfolinokarboksyamid z estru fenylowego.Kwasu N- [3-(2-chloropropylo)-4-metylo-2-keto- -2H-l-benzopiran-7-ylo]-karbaminowego przez re¬ akcje z monfolina.N-[3-<2-morfolinobutylo)-4-metylo-2-keto-2H-l- -benzopiran-7-ylo] -4-morfolinokarboksyamid o temperaturze topnienia 238—239° C z estru feny¬ lowego kwasu N-[3-(2-chlordbutylo)-4-metylo-2- -keto-2H-l-benzopiran-7-ylo]^karbaminowego i morfoliny. « N-[3-(2-morfolinoetylo)-4,6-dwumetylo-2jpketo-2H- -1-benzopiran-7-ylo] -4-morfolinokarboksyamid, o temperaturze topnienia 192—193° C N-[3-(2-morfolinoetylo)-6-chloro-4-metylo-2-keto- -2H-l-benzopiran-7-ylo]-4-morfolinokarboksyamid 1- [3-(2-anilinoetylo)-4-metylo-2-keito-2H-l- -benzopiranv-7-ylo]-3-fenylomocznik ' ¦£-.Przyklad XX. N-[3-(2-morfolinoetylo)-4-me- tylo-2-keto-2H-1-benzojrtran- 7 -ylo]-4-morfolino¬ karboksyamid a) Ester fenylowy kwasu N-[3-(2-Chloroetylo)-4- -metylo-2-keto-2H-l-benzopiran-7-yloJ-karbamino- wego. i22,9 ig i(0,l mola) estru Ifenylowego kwasu N-(3-hydroksyfenylo)-karbaminowego i 12,8 g (0,1 mola 2-acetylo-y-butyrolaktonu rozpuszcza sie w mieszaninie 160 ml etanolu i 40 ml dwumetylofor- mamidu. Do tego roztworu wprowadza sie oziebia- .;-f&'15 jac chlorowodór az do nasycenia i mieszanine reakcyjna przechowuje sie w temperaturze pokojo¬ wej w ciagu 24 godizin. Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik, pozostalosc miesza z 600 ml wody, krystaliczny osad oddziela sie, przemywa woda i suszy. Produkt otrzymany przez przekrystalizo- wanie z izopropanolu rozpuszcza sie w 800 ml chlorku etylenu, na goraco zadaje po kropli 12 g (0,1 mola) chlorku tionylu i ogrzewa do wrzenia w ciagu, 8 godzin pod chlodnica zwrotna. Przy oziebianiu wytraca sie krystaliczny osad, który po krystalizacji z chlorkiem etylenu daje 26,9 g (75% teorii) estru fenylowego kwasu N-[3-(2-chloroety- lo)-4-metylo-2-keto-2H-l-benzopiran-7-ylo]-karba- minowego. Zwiazek topnieje w temperaturze 220 — 221° C.Analiza dla C19H16CINO4: Obliczono: C 63,90% H 4,52% Cl 9,92% N 3,84% Oznaczono: C 63,92% H 4,41% Cl 10,10% N 3,84% b) Chlorowodorek N-[3-(2-morfolinoetylo)-4-me- tylo-2-keto-2H-l-benzopiran- 7 -ylo]-4-morfolino- karboksamidu. 26,8 g (0,075 mola) estru fenylowego * kwasu N-[3-(2-chloroetylo)-4-metylo-2-keto-2H-l- -benzopiran-7-ylo]-karbaminowego i 100 g (1,15 mola) morfoliny w 800 ml chlorobenzenu ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 10 godzin pod chlodnica zwrotna. Przy oziebianiu wytraca sie krystaliczny osad, który odciaga sie i przemywa benzenem.Nastepnie osad rozpuszcza sie w chloroformie, roztwór przemywa woda i osusza nad siarczanem sodowym. Nastepnie do tego roztworu przy ozie¬ bianiu wprowadza sie bezwodny chlorowodór, wy¬ tracajacy sie osad odciaga sie i przemywa chloro¬ formem. Po rekrystalizacji z mieszaniny meta¬ nol/woda uzyskuje sie 15 g (46% teorii) chlorowo¬ dorku N-[3-(2-morfolinoetylo)-4-metylo-2-keto-2H- -l^benzopiran-7-ylo]- 4 -morfolinokarboksyamidu, który topnieje w temperaturze 291—294° C z roz¬ kladem.Analiza dla C21H27N8O5HCI: Obliczono: C 57,65% H 6,45% N 9,60% Cl 8,11% Oznaczono: C i57,85% H 6,34% N 9,71% Cl 8,00% c) N-[3(2-morfolinoetylo)-4-metylo-2-keto-2H-l- -benzopiran-7-ylo]-4-morfolinokarboksyamid. Opi¬ sany powyzej chlorowodorek rozpuszcza sie w wo¬ dzie i rozkjada za pomoca 2n roztworu wodorotlen¬ ku sodowego. Uwolniona zasade wytraca sie z chlo¬ roformem, przemywa woda i roztwór osusza. Przez odparowanie rozpuszczalniki i przekrystalizowanie z mieszaniny izopropanol/chloroform uzyskuje sie N-[3-(2-morfolinoetylo)-4-metylo-2-keto-2H-l-ben- zopiran-7-ylo]-4-morfolinokarboksyamid, o tempe¬ raturze topnienia 270—271° C (rozklad).Analiza dla C21H27N8O5: Obliczono: C 62,82% H 6,78% N 10,47% Oznaczono: C 63,16% H 6,83% \N 10,42% Przyklad XXI. N-[3-(2-morfolinoetylo)-4-me- tylo-2-keto-2H-l-benzopiran- 7 -ylo]-4-morfolino- kartboksyamid a) Ester etylowy kwasu N-[3-(2-chloroetylo)-4- -metylo-2-keto-2H-l-benzopiran-7-ylo]-karbamino- wego. 32,6 g (0,18 mola) estru etylowego kwasu t 812 16 N-(3-hydroksyfenylo)-karbaminowego i 23,1 g (0,18 mola) 2-acetylo-7-butyrolaktonu rozpuszcza sie fw 500 ml absolutnego metanolu, nasyca sie w tempe¬ raturze od —20 do —30° C za pomoca suchego chlo- rowodoru i przechowuje w ciagu 24 gadzin w tem- peraturez pokojowej. Powstaje krystaliczny osad,, który odciaga sie i zawiesza w 800 ml chlorku ety¬ lenu. Nastepnie dodaje sie na goraco po kropli 21,4 g (0,18 mola) chlorku tionylu i roztwór ogrze- wa ido wrzenia w ciagu godziny. Po oziebieniu i odciagnieciu wytworzonego osadu otrzymuje sie po przekrystalizowaniu z chlorku etylenu 25 g (45% teorii) estru etylowego kwasu N-[3-(2-chloroetylo)- -4^metylo-2-keto-2H-l-benzopiran-7-ylo]-karbami- nowego o temperaturze topnienia '227—'228° C.Analiza dla C15H1&CINO4: Obliczono: C 58,10% H 5,21% Cl 11,45% N 4,52% Oznaczono: C 58,29% H 5,19% Cl 11,26% N 4,28% b) N-[3-(2-morfolinoetylo)-4-metylo-2-keto-2H-l- -benzopiran-7-ylo]-4-morfolinokarboksyamid. 9,3 g (0,03 mola) estru etylowego kwasu N-[-(2-chloro- etylo)-4-metylo-2-keto-2H-l-benzopiran-7-ylo]-kar- baminowego i 9 g (0,103 mola) morfoliny ogrzewa sie w ciagu 20 godzin w 125 ml chlorobenzenu przy wylaczeniu wilgoci. Nastepnie rozpuszczalnik od¬ parowuje sie, pozostalosc rozpuszcza w chlorofor¬ mie, poztwór przemywa i osusza i organiczna faze odparowuje sie. Przez kilkakrotne przekrystali¬ zowanie otrzymanej pozostalosci z mieszaniny izo¬ propanol/chloroform uzyskuje sie 7,8 g (65% teorii) czystego N-[3-(2-morfdlinoetylo)-4-metylo-2-keto- -2H-l-lbenzopiran-7-ylo]-4-morfolino-karboksamidu 0 temperaturze topnienia 270—271° C. Substancja jest identyczna z substancja opisana w przykladzie XX Przyklad XXII. N- [3-<2-morfolinoetylo)-4- -metylo-2^keto-2H-l-benzopiran-7-ylo] -4-morfoli- nokarboksyamid 40 3,2 g (0,01 mola) 3-(2-morfolinoetylo)4-4metylo-2- -keto-2H-l-benzopiran-7-yloizocyjanianu rozpusz¬ cza sie na cieplo w 200 ml chloroformu, miesza sie z 1,5 g (okolo 0,02 mola) morfoliny i gotuje sie 1 godzine pod chlodnica zwrotna. Roztwór reak- 45 cyjny przemywa sie woda i osusza, i organiczna faze zageszcza sie na cieplo pod zmniejszonym cisnieniem. Po dadaniu okolo 100 ml izopropanolu mieszanine zagotowuje sie krótko a nastepnie oziebia. Krystaliczny produkt N-[3-(2-morfolinoety- lo)-4-metylo-2-keto-2H-l-benzopiran-7-ylo]-4-mor- folinokarboksyamid o temperaturze topnienia 270 — 271° ;C.Wydajnosc 2,8 g (teoretycznie 70%). / 55 Przyklad XXIII. N'-[3-(2-dwuetyloaminoety- lo)-4-metylo-2Hketo-2^H -l-benzojriran-7-ylo] -N-- -duwetylomocznik 3 g (0,01 mola) 3-(2-dwuetyloaminoetylo)-4-mety- lo-2-keto-2H-l-benzopiran-7-yloizocyjaniami roz¬ puszcza sie na cieplo w 100 ml dwumetyloforma- midu, miesza sie z nadmiarem dwuetyloamii*y i ogrzewa 30 minut w temperaturze 40° C. Na¬ stepnie dodaje sie mieszanine reakcjna do wody G5 z lodem i odfiltrowuje sie krystaliczny osad. Po &x91812 17 18 przemyciu woda zadaje sie osad 2n kwasem sol¬ nym, roztwór wytrzasa sie eterem i alkalizuje 2n roztworem weglanu potasowego. Powstala zasa¬ de zadaje sie chloroformem, roztwór osusza i chro- matografuje na zelu krzemionkowym. Po zagesz¬ czeniu roztworu otrzymuje sie 2,05 g N'-[3-(2-dwu- etyloaminoetylo)-4-metylo-2-keto-2H-l-benzopiran- -7-ylo]-N-dwuetylomocznik o temperaturze top¬ nienia 190—191° C (68% teoretycznie).W oparciu o powyzsze obydwa przyklady po¬ wstaja nastepujace zwiazki: ^ N-[3-(2-perhydroazepinoetylo)-4-metylo-2-keto- -2H-l-benzopiran-7-ylo]-l- perhydroazepinokarboksyamid, temperatura topni- nia 225° C po przekrystalizowaniu z dwumetylofor- marnidu.N-[3-(2-pirolidynoetylo)-4-metylo-2-keto-2H-l- -benzopiran-7-ylo]-l-pirolidynokarbok;syamid o temperaturze topnienia 237—238° C po przekry¬ stalizowaniu z chloroformu.N-[3-(2-morfolinoetylo)-4,8-dwumetylo-2-keto-2H- -l-benzopiran-7-ylo]-4-morfolinokarbo!ksyamid, temperatura topnienia 240—241° C, po przekrysta¬ lizowaniu z chlorku etylenu/octanu etylu. l-{3-[2-(N-Cykloheksylo-N-metyloamino)-etylo]- -4,8-dwumetylo-2-keto-2H-l-benzopiran-7-ylo}-3- -cykloheksylo-3-metylo-mocznik; temperatura top¬ nienia 152—153° C po przekrystalizowaniu z ace¬ tonu/octanu etylu. l-[3-(2-morfolinoetylo)-4-metylo-2-keto-2H-l- -benzopiran-7-ylo]-3,3-dwuetylomocznik o temperaturze topnienia 219—220° C. l-[3-(2-morfolinoetylo)-4-metylo-2-keto-2H-l- -benzopiran-7-ylo]-3-IIIrz.-butylomocznik o temperaturze topnienia 300° C z rozkladem. l-[3-(2-morfolinoetylo)-4-metylo-2-keto-2H-l- benzopiran-7-ylo]-3,3-bis-(2-hydroks^etylo)- -mocznik o temperaturze topnienia 187° C z rozkla¬ dem.N-[3-(2-morfolinoetylo)-4-metylo-2-keto-2H-l- benzopiran-7-ylo]-4-(2-hydroksyetylo)-l- -piperazynokarboksyamid o temperaturze topnienia 210° C z rozkladem.N-[3-(2-morfolinoetylo)-4-metylo-2-keto-2H-l- benzopiran-7-ylo] -1-piperazynokarboksyamid o temperaturze topnienia 256° C z rozkladem. l-[3-(2-morfolinoetylo)-4-metylo-2-keto-2H-l- benz^piran-7-ylo]-mocznik o temperaturze topnie¬ nia ponad 300° C z rozkladem.N-[3-(2-morofolinoetylo)-4-metylo-2-keto-2H-l- -benzopiran-7-ylo]-2-metylo-4- -morfolinokarboksyamid o temperaturze topnienia 256—257° C z rozkladem. l-[3-(2-morfolinoetylo)-4-metylo-2-keto-2H-l- benzopiran-7-ylo]-3-IIIrz.butylo-3-(2- hydroksyetylo)-mocznik o temperaturze topnienia 175—176° C z rozkladem. l-[3-(2-morfolinoetylo)-4,8-dwumetylo-2-keto-2H- -l-benzopiran-7-ylo]-3,3-dwuetylomocznik o temperaturze topnienia 169—170° C po przekry¬ stalizowaniu z acetonu. l-[3-(2-morfolinoetylo)-4-metylo-2-keto-2H-l- benzopiran-7-ylo]-3,3-dwuizapropylomocznik o temperaturze topnienia 215° C z rozkladem.N-{3-[2-(4-metylopiperazyno-l-ylo)-etylo]-4- -metylo-2-keto-2H-l-benzopiran-7-ylo}-4-metylo- -1-piperazinokarboksyamid o temperaturze topnie¬ nia 261° C z dwumetyloformamidu.N-[3-(2-moroflinoetylo)-4-metylo-2-keto-2H-l- benzopiran-7-ylo]-2-metylo-l- -azyrydynokarboksyamid o temperaturze topnienia 200° C z rozkladem.. Przyklad XXIV. 1- [3-(2-morfolinoetylo)-4- -metylo-2-keto-2H -l-benzopiran-7-ylo]-3-cyklohe- io ksenylomocznik. 28,8 g (0,1 mola) 7-amino-4-metylo-3-(2-morfoli- no-etylo)-2-keto-2H-l-benzopiranu rozpuszcza sie w 300 ml chlorobenzenu i ogrzewa do 80° C. Na- stepnie wkrapla sie roztwór 18,8 g (0,15 mola) izo-N cyjanianu cykloheksylu w 100 ml chlorobenzenu i mieszanine ogrzewa sie 2 godziny do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu i odstaniu w chlodnym miejscu odfiltrowuje sie osad, który przemywa sie dwuetyloetylem i przekrystalizowuje sie z chlorobenzenu.-Temperatura topnienia 274—275°C z rozkladem; wydajnosc 35,4 g (85,6% teoretycznie). PL