PL91018B1 - - Google Patents

Description

¦ . ' o % '¦ ¦•! •/ *' .' 17-hydroksy otrzymanego racemicznego lub optycz¬ nie czynnego 13(3 etylo-3-(hydroksyimino)-gon-4-en- -17|3-olu utlenia sie do grupy keto, otrzymany ra¬ cemiczny lub optycznie czynny 13(3-etylo-3-(hydro- ksyimino)-gon,-4-en-17-on etynyluje sie, a wytwó¬ rzmy racemiczny lub optycznie czynny 13|3-etylo- -17a-etynylo-3-(hydroksyimino)-gon-4-en-17(3-ol pod¬ daje sie hydrolizie.Korzystna metoda sposobu wedlug wynalazku polega na hydrolizie racemicznego lub optycznie czynnego 13(3-etylo-17a-etynylo-3-(hydroksyimino)- -gon-4-en-17(3-olu, wytworzonego w znany sposób.Racemiczny lub optycznie czynny 13(3-etylo-3- -meToksy-^n^£5Ttt5)v^en-17(3-ol korzystnie pod- dajej sie reakcji z sola;hydroksyloaminy, taka jak odpowiedni chlorowodyan, w obecnosci zasady, takiej ¦*jik^^^i^ctyna i\ otrzymuje sie racemiczny lub optycznie czynny* [3(3-etylo-3-(hydroksyimino)- -gon-4-en-17(3-oi/^Grupe 17-hydroksylowa w tym zwiazku korzystnie utlenia sie za pomoca trójtlen¬ ku chromu w pirydynie i otrzymany 3-hydroksy- imino-13(3-etylo-gon-4-en-17-on poddaje sie etyny- lowaniu, korzystnie za pomoca kompleksu acety- lenku litu i etylenodwuaminy.Hydrolize racemicznego lub optycznie czynnego 13(3-etylo-17a-etynylo-3- (hydroksyimino)-gon-4-en- -17(3-olu korzystnie prowadzi sie za pomoca niz¬ szego alifatycznego kwasu karboksylowego lub kwasu mineralnego.Korzystny wplyw na reakcje hydrolizy ma obec¬ nosc dodatków zdolnych do reakcji z wytwarza¬ jaca sie hydroksyloamina, co przesuwa równowage reakcji w kierunku tworzenia zwiazku 3-keto. Naj¬ bardziej korzystnymi dodatkami sa ketokwasy karboksylowe, zwlaszcza kwas pirogronowy. Kwas pirogronowy korzystnie stosuje sie w postaci soli sodowej w rozcienczonym kwasie octowym, gdyz wytworzony w ten sposób uklad buforowy pozwala na prowadzenie reakcji w mniej surowych warun¬ kach.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku oksy¬ my oprócz opisanego w wegierskim opisie paten¬ towym nr 157422 racemicznego 13(3-etylo-17a-ety- nylo-3-(hydroksyimino)-gon-4-en-17|3-olu sa zwiaz¬ kami nowymi i wykazuja cenna aktywnosc biolo¬ giczna, taka jak dzialanie anaboliczne i zapobie¬ gajace zaplodnieniu.Najwazniejsze zalety sposobu wedlug wynalazku sa nastepujace: nietrwaly pierscien A 13(3-etylo-3- -metoksy-gona-2,5(10)-dien-17(3-olu moze byc prze¬ ksztalcony w jednoetapowej reakcji w trwala strukture 4-enowa, po czym tworzy sie zwiazek zawierajacy w pozycji 3 mniej czula grupe zabez¬ pieczajaca, co ma ogromne znaczenie dla nastepu¬ jacych reakcji. Ponadto reakcje sposobu wedlug wynalazku zachodza bardzo latwo. Poszczególne etapy reakcji moga byc prowadzone z prawie ilos¬ ciowa wydajnoscia. W zwiazku z tym racemiczny lub optycznie 'czynny 13|3-etylo-17a-etynylo-gon-4- -en-3-on-17(3-ol otrzymuje sie z wydajnoscia duzo wyzsza niz znanymi metodami.Przyklad I. Mieszanine 1 g (+) —13(3-etylo- -17a-etynylo-3- (hydroksyimino)-gon-4-en-17(3-olu, 9 ml lodowatego kwasu octowego, 7,4 ml wody i 0,4 g pirogronianu sodu utrzymuje sie w stanie 9*013 -,-., V'" ""-' \'.. 4 wrzenia w ciagu 1,5 godziny ^ atmosferze, azotu.Nastepnie do mieszaniny dodaje sie 3,5 ml wody i -odstawia ja do lodówki. Po Jnlku godzinach w mieszaninie wydziela sie krystaliczna substancja, która odsacza sie i przemywa woda. Otrzymuje sie 0,94 g (wydajnosc 98%), (—) —13(3-etylo-17a-etyny- lo-gon-4-en-3-on-17(3-olu o temperaturze ' topnienia 223°C. Produkt ten mozna oczyscic z duzym od¬ zyskiem, np. przez rozpuszczenie w dwuchlorome- tanie, wytrzasanie roztworu, z obojetnym tlenkiem glinu (Brockman II), odsaczenie i odparowanie.Oczyszczony produkt ma temperature topnienia 235°C, a20D= —35° (c =. 1 w chloroformie).Przyklad II. Etap a). Wytwarzanie (+) —13(3- -etylo-3-(hydroksyimino)-gon-4-en-17|3-oUi.-: Mieszanine 24 g (+) —13P-etylo-3-metoksjr-gona- -2,5(10)-dien-17(3-olu, 25 ¦ g chlorowodorku hydro¬ ksyloaminy i 240 ml pirydyny miesza sie w at¬ mosferze azotu w temperaturze 50 °C w .ciagu 0,5 godziny, po czym mieszanie kontynuuje sie w temperaturze 100°C w ciagu 2,5 godziny. Miesza¬ nine reakcyjna odbarwia sie za pomoca wegla, sa¬ czy i przesacz odparowuje do sucha pod obnizo¬ nym cisnieniem. Do pozostalosci dodaje sie mie¬ szanine 200 ml 5% wodnego roztworu kwasu chlo¬ rowodorowego i 200 ml eteru. Warstwe eterowa oddziela sie, a warstwe wodna ekstrahuje dwu¬ krotnie porcjami po 150 ml eteru. Roztwory ete¬ rowe laczy sie, przemywa kolejno rozcienczonym kwasem solnym, wodnym roztworem kwasnego weglanu sodu i woda, a nastepnie rozpuszczalnik odparowuje sie. Pozostalosc uciera sie z n-heksa- nem i saczy przez odessanie. Otrzymuje sie 22 g — (wydajnosc 91°/o), ( +)—13(3-etylo-3-(hydroksyimino)- -gon-4-en-17(3-olu o temperaturze topnienia HO— 115°C, a20D=98o (c = l, w chloroformie).Etap b). Wytwarzanie (+) —13[3-etylo-3-(hydro- ksyimino'-gon-4-en-17-onu.Do 4C0 ml pirydyny dodaje sie w temperaturze pokojowej 21 g trójtlenku chromu i miesza sie w ciagu 1 godziny. Nastepnie do mieszaniny wkra- pla sie w temperaturze 0—5°C roztwór 7 g (+) —13(3-etylo-3-(hydroksyimino)-gon-4-en-17(3-olu otrzymanego poprzednio, w 40 ml pirydyny. Mie¬ szanine miesza sie w ciagu 1 godziny w tempera¬ turze 0—5°C, a nastepnie w temperaturze pokojo¬ wej w ciagu 1,5 godziny, po czym miesza sie z 400 ml eteru. Otrzymana mieszanine przepuszcza sie przez kolumne wypelniona 120 g glinokrzemianu magnezowego, kolumne przemywa 300 ml eteru i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostala krystaliczna substancje uciera sie z 20 ml mieszaniny n-heksanu i eteru w stosunku 9 : 1 i saczy przez odessanie.Otrzymuje sie 6 g — (wydajnosc 86%), (+) —13(3- -etylo-3-(hydroksyimino)-gon-4-en-17-onu o tempe¬ raturze topnienia 174°C, a20D= +128° (c = 1, w chloroformie).Etap c). Wytwarzanie (+) —13(3-etylo-17a-ety- nylo-3-(hydroksyimino)-gon-4-en-17|3-olu. 1,1 g metalicznego litu rozpuszcza sie w tempe¬ raturze 50°C w 65 ml etylenodwuaminy i roztwór miesza sie w ciagu 1 godziny. Nastepnie przez roz¬ twór przepuszcza sie w ciagu 1 godziny, w tem¬ peraturze pokojowej, czysty, suchy, gazowy acety¬ len. Nastepnie do roztworu dodaje sie roztwór5 1,92 g (+) —13|3-etylo-3-(hydroksyimino)-gon-4-en- -17-onu, otrzymanego poprzednio w etapie b, 60 ml suchego czterowodorofuranu i przez otrzymana mieszanine przepuszcza sie acetylen przez nastepne 3 godziny. Mieszanine sreakcyjna odstawia sie na przeciag 13 godzin i rozkladu za pomoca chlorku amonowego, rozciencza woda i ekstrahuje cztero¬ krotnie porcjami po 80 ml dwuchlorometanu. Wy¬ ciagi dwuchlorometanowe laczy sie, przemywa ko¬ lejno 5% kwasem solnym, wodnym roztworem kwasnego weglanu sodu, woda, suszy, odbarwia za pomoca wegla i odparowuje do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w 15 ml etanolu i roztwór wlewa do 200 ml wody z lodem. Wytracony krystaliczny produkt odsacza sie. Otrzymuje sie 1*83 g — (wy¬ dajnosc 85%), (+) ^13p-etylo-3-(hydroksyimino)- -17a-etynylo-gon-4-en-17|3-olu o temperaturze top¬ nienia 114—116°, a20D=+39° (c = l, w chlorofor¬ mie).Etap d). Wytwarzanie (—) —13|3-etylo-17a^tyny- lo-gon-4-en-3 on-17p-olu.Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie I z tym, ze zamiast 9 ml lodowatego kwasu octowego stosuje sie 5 ml lodowatego kwasu octowego i 3 ml 2 n kwasu solnego. Otrzymuje sie 0,93 g — (wy¬ dajnosc 96%, (—) —13p-etylo-17a-etynylo-gon-4-en- -3-on-17|3-olu. PL PL

Claims (5)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania racemicznego lub optycz¬ nie czynnego 13|3-etylo-17a-etynylo-gon-4-en-3-on- -17(3-olu, znamienny tym, ze racemiczny lub op- 6 tycznie' czynny 13|3-etylo-3-metoksy-gona-2,5(10J- -dien-17|3-ol poddaje sie reakcji z hydroksyloami¬ na, grupe 17-hydroksylowa otrzymanego racemicz- / nego lub optycznie czynnego lop-etylo-3-(hydro- 5 ksyimino)-gon-4-en-17j3-olu utlenia sie do grupy keto, otrzymany racemiczny lub optycznie czynny, 13|3-etylo-3-(hydroksyimino)-gon-4-en-17-on poddaje sie etynylowaniu, a nastepnie otrzymany racemicz¬ ny lub optycznie czynny 13|3-etylo-17a-etynylo-3- 10 -(hydroksyimino)-gon-4-en-17|3-ol poddaje sie hy¬ drolizie.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze racemiczny lub optycznie czynny 130-etylo-17a-ety- nylo-(3-hydroksyimino)-gon-4-en-17|3-ol poddaje sie 15 hydrolizie za pomoca nizszego alifatycznego kwasu karboksylowego i/lub kwasu mineralnego w obec nosci ketokwasu karboksylowego, korzystnie kwasu pirogronowego i/lub pirogronianu.^ :

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 20 racemiczny lub optycznie czynny 13|3-etylo-3-me- toksy-gona-2,5(10)-dien-17P-ol poddaje -sie 'reakcji z sola hydroksyloaminy, korzystnie z' chlorowódzia- nem, w obecnosci zasady, korzystnie pirydyny.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 25 utlenianie racemicznego lub optycznie czynnego 13(3-etylo-3-(hydrqksyimino)-gon-4-en-17P-olu pro¬ wadzi sie za pomoca trójtlenku chromu w piry¬ dynie.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze racemiczny lub optycznie czynny 13|3-etylo-3-(hy- 30 droksyimino)-gon-4-en-17(5-on etynyluje sie za po¬ moca kompleksu acetylenku litu i etylenodwu- aminy. PL PL