PL90985B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych kwasów 7-acyloamido-3-alkilo- lub fenylosulfonyloksy-A3-cefemokarboksylowych-4 o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe al¬ kilowa o 1—6 atomach wegla, chlorowcoalkilowa o 1—3 atomach wegla, cyjanoalkilowa o 1—3 ato¬ mach wegla, fenylowa, metylofenylowa, hydroksy- fenylowa, chlorowcofenylowa, nitrofenylowa, ami- nofenylowa, metoksyfenylowa, 5-amino-5-karboksy- butylowa, lub estrowa 5-podstawiona amino-5-kar- boksybutylowa o wzorze 2, w którym A oznacza grupe dwufenylometylowa, p-nitrobenzylowa, ben¬ zylowa, 2,2,2-trójchloroetylowa, Illrzed.-butylowa lub p-metoksybenzylowa, a A' oznacza grupe alka- r.oilowa o 2—4 atomach wegla chlorowcoalkano- ilowa o 2—4 - atomach wegla, benzoilowa, chlo- rowcobenzoilowa, 2,4-dwunitrofenylowa lub ftalo- ilowa, albo R oznacza grupe o wzorze 3, w którym a i a' oznaczaja niezaleznie atom wodoru, nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, nizsza grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, atom chlorow¬ ca, grupe hydroksylowa, nitrowa, aminowa lub karboksylowa, Z oznacza atom O lub 8, a m ozna¬ cza liczbe 0 lub 1, albo R oznacza grupe o wzorze 4, w którym P oznacza grupe 2-tienylowa, 3-tie- nylowa, fenylowa lub podstawiona fenylowa o wzorze 5, w którym a i a' maja wyzej podane znaczenie, Q oznacza grupe hydroksylowa, formy- loksylowa, acetoksylowa, karboksylowa, sulfonylo- wa, aminowa lub chroniona aminowa, albo R oznacza grupe o wzorze R'—CH2—, w którym R' oznacza grupe 2-tienylowa, 3-tienylowa, 2-furylo- wa, 2-oksazylowa, 2-tiazylowa lub 1-tetrazylowa, R2 oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, fenylowa, chlorowcofenylowa, alkilofenylowa o 1—3 atomach wegla 4 czesci alkilowej lub nitrofenylo¬ wa, Rx oznacza atom wodoru, grupe benzylowa, 4-metoksybenzylowa, 4-nitrobenzylowa, dwufenylo¬ metylowa, 2,2,2-trójchloroetylowa lub III-rzed.bu- tylowa przy czym jezeli Rx oznacza atom wodoru otrzymuje sie farmaceutycznie dopuszczalne nieto¬ ksyczne sole tych pochodnych.

Wytworzone sposobem wedlug wynalazku po¬ chodne o wzorze 1 sa zwiazkami przeciwbakte- ryjnymi.

Sposób wedlug wynalazku polega na sulfonowa¬ niu estrów 3-hydroksy-A3-cefemowych.

Sposobem wedlug wynalazku estry kwasów 7-acyloamido-3-alkilosulfonyloksy- lub fenylo- i podstawionych fenylosulfonyloksy-A3-cefemokar- boksyIowych-4 otrzymuje sie w reakcji estrów kwasów 7-acyloamido-3-hydroksy-A3-cefemokarbo- ksylowych-4 o wzorze 12, w którym R ma wyzej podane znaczenie a Ri oznacza grupe benzylowa, 4-metoksybenzylowa, 4-nitrobenzylowa, dwufenylo¬ metylowa, 2,2,2-trójchloroetylowa lub Ill-rzed.bu- tylowa z halogenkiem alkilosulfonylu o 1-^6 ato¬ mach wegla lub halogenkami ewentualnie podsta¬ wionego fenylosulfonylu o wzorze R2—S02X, w 90 985"^ -^ *^' /* ^ -¦ fc- którym R2 ma wyzej podane znaczenie a X ozna¬ cza atom chlorowca.

Aoiybiotycznie aktywne kwasy- 7-acyloamido--3- -alkilosalfonyloksy- lubj ewentualnie podstawione ffenylpcii^tfopyfo^ wy¬ twarza sie przez usuniecie z otrzymanych estrów grupy zabezpieczajacej lrupe karboksylowa w po¬ lozeniuC4. [ Termin „grupa alkilowa o 1—6 atomach W§gla" pznacza grupe, alkilowa] o lancuchu prostym lub r^ngal|zjWfm, talca jak \metylowa, etylowa, n-pro- pylowa, izopropylowa, n-butyIowa, Il-ra.butyIowa, n-amylowa, izoamyIowa, lub n^heksylgws? Termin i,grupa cyjanoalkilowa \ o 1—3 atomach wegla" teiaeza grupe, cyjanometylowa, 2-cyjaneetylowa, 3-^cyjanopropylowa lub ?-cyjanopropylowa. Termin ^gruga qWprowcoalkanollowa o $^4 stfpmach we- J&E*"'' oznacza grupe chlproacetylowa, bromoacety- lowa^ 2-Chloropropionylpwa lub 3-bromobutyryIo¬ wa. Termin „nizsza grupa alkilowa o 1—4 ato¬ mach" ^oznacza nizsza grupe alkilowa o lan¬ cuchu prostym lub rozgalezionym, jak grupa me¬ tylowa, etylowa, n-prppylowa, izopropylowa, n-bu- tylowa lub Ill-rz.butylowa. Termin „nizsza grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla" oznacza gru¬ pe metoksylowa, etoksylowa, izopropoksylowa lub n-butoksyiowa. Termin „chlorowiec" oznacza atom chloru, fluoru, bromu i jodu. Termin „grupa chlorowcobenzoijowa" oznacza grupy , benzoilowa podstawione atomem chlopu i bromu, jak 4rehlaror benzoilowa, 4-bromobenjGoilowa lufe''g^gwucHloror benzoilowa. Termin „grupa alkanoilowa o 2—4 atenach wegla" dotyczy grupy acetylowej, propio- nylowej lub butyrylowej.

Fyzyfcltóem gfup q wzorze 6, w których m ozna¬ cza a fla grupa fanyloacejylpwa, 4-metylofenylo- 3wa, 3-etytofenytoacetylo.wa, 4-izoprQpyloace- tylpwa, 2^m8tyto|enyJoacetylpwa, 4-chlorpfenylo- ftcetytowa, 4-nitFQ|epyloaC€iylPWa, 4-brdmofenylo- Bcetylpwa, 2l4-^wuchtorQfcnylpacetylQwa, 3-bromp- acetyjowa, 4-Moac^tytowg, 2-fluorofenyloacetylo- wm 3r4=dWufcydTOtesyfenyloapetylpwal 4^hyclroksy- fenj^cstylowa, 3-hydrQfe§yfenylpacetylowa? 2,6- ^Wumel^yfejryJoa^etylowa, 3-karbpksyfenyloace- tytowa, 4-amjnofejiytoacctylpwa, 3-etofcsyfenyloace- tylowa, 4-metoksyfenylpaeetylowa, 3,4-dwumeto- ksyfenyloacetylowa, 4-III-rz.butoksyfenyloacetylowa iub 3-nitrofenyloaeetylowa.

Jezeli w wyzej wymienionym wzorze m = 1 a Z oznacza —O—, przykladem tych grup sa grupa fenoksyacstyloWa, 4-hydrokEyfenofe:syaeetylowa, 3- -hy«toc^c&yfenoiL»yaeetylfiwa, 4-cHlQrpfenpksyacety- )ÓWZ> 3-briwnofenpteyacetylowa, 3-etylofenpksyace- IjdMHI. 4-mfitylpfenQteyaeetyl9Wa, 3-Jiydroksy-3- -maty^fenoteya^jatytowa, 4-aminofenoksyacetylowa, 3--nitrpfeB0]teyacetylpW.a, 2-kar^ksyfenoksyacety- lQW#, 2=chk*r©fer#ks^a^9tylpwav 4^111-rzed.butylo- Ceflflfcsyajcetylcwa, 4*metoksyfenofesyacetyJowa, 3,4- '4wup^toKsyfenqk§ya^etyJowa, 2-aminpfenoksyace- tyJaWUp 44zoj#gpQteyfenpfcsyacetylpwa lvib 4-nitro- fefletóygeiBtytowa. JeJeU we wzorze 6 m = 1, a Z Qzna fenylomerteptOW^ylowSi 4-Chlorofenylpmerkapto-i acetylowi 3^h7dix>ksy(enytojnerlcaptoacetylowa, 3,4-dwumetylofenylomerkaptoacetyiowa, 4-amino- 39 85 40 45 50 55 65 r *¦: V* A i) * fenylomerkaptoacetylowa, ^^*4^fl»l^^fr^lw#- kaptoacetylowa, 3-brompfenylo|n^1^ii$C^^ _4-fluorpfejiylprnerHaptoaqetylowa f ^r^wyftuorofe- nylomeFkapteaeetylowa, ¦4-nitrofenylomerkaptoace- tylowa lub 3-fluorofenylpmerkaptoacetylowa.

Jejtefi we wjjflrze i, 1} oznacza grupe ^-podsta¬ wiona aminp4^arl^ksyfrutylowa£$ wzorze H—C=0 oznacza grupy estryfiksj^jfc a^jjio-chro- nipne-adipoilowe,;w których grupel |jatF0ya stano¬ wi grupa dwufenylometylowa, j^nilsofcenzylowa, benzylowa, p-metoksybenzylowa, 2,2,2-trójchloro- eiylowa, lub IJlTrzed.^utylowa, a podstawiona grupa aminowa moze by£ grupa acetamiApwa, pro- pionamidowa, chloroacetamidow£,^ l^hi^niidowa, 2,4-awuchjQrpbenz^ni'ldowa, ^4^r^n>o^iizJn5i4pwa, ftalimidowa lub 2,4-dwu^troaftilih Jezeli we wzorze 1, R oznacza grwpe^p wzorze 4 przykladem grup acylowych o wzprze H—C=0 sa grupa mandeloilowa o Azorze 7, jej O-formylowa pochodna o wzorze 8, grupa a-karboksyfenyloace- tylowa o wzorze 9; grupa ^oi-sulfpfenyloacetylowa o wziorze 10, grupa fenylbgjicylowa o wzorze 11 oraz. grupy 2-tienylo- i 3^tienyloacylowe, w któ¬ rych w wyzej wymienionym wzorze zamiast grupy fenylowej wystepuje pierscien 2-tienylowy lub 3-tienylowy......... ...... ._.

Przykladem wyzej wymienionych grup acylo¬ wych sa grupa 4-metylomandeloilowa, 4-hydroksy- mandeloilowa, 3-hydrokjSymanoleloilowa, 4-amino- mftndejoilgwa,, S^brplnpmandeloilpwa, 4-chloro- mancjeloiiowa, 3-nietylo-4^fluoromandeloilowa, 2- -fluoromandeloilowa, 4-fluoromandeloilowa, 4-me- toksymandeloilowa, 3,4-dwumetylp-O-formyloman- deloilowa, 4-chloro-O-formylomandeloilowa, 3-ami- no-O-fprmylomandeloilówa, 3-bromo^O-formylo- mandeloilowa, 3,4-dWumetoksy-O-formylomandelo- ilowa> O-acetylomandeloilowa, O-acetylo-4-hydro- ksymandeloilowa, a-karboksy'4-metylofenyloacety- lowa, a-karboksy-3,4-dwuchlorofenyloacetylowa, a-karboksy-4-hydroksyfenyloacetylowa, a-karbo- ksy-2-metpksyfenyloacetylowa, a-karboksy-4-izo- propoksyfenyloacetylowa, a-karboksy-3-hydroksy- fenyloacetylowa, a-karboksy-4-aminofenyloacetylo- wa, a-suLfo-4-metylofenyloacetylowa, a-sulfo-3,4- -dwuchlorofenyloacetylowa, a-formyloksy^2-tieny- loacetylowa, a-sulfo-2-tienyloacetylowa, fenylogli- cylowa, 4-hydrpksyfenyloglicylowa, 3-chlorofenylo- glicylowa, S-hydrok^yfenyloglicylowa, 4-metoksy- fenylpglicylowa, a-amino-2-tienyloacetylowa lub a-amino-2-furyloacytylowa.

Jezeli w wyzej wymienionym wzorze R ozna¬ cza grupe o wzorze R'—CH2 — przykladem grupy acylowej ze wzoru 1 sa grupy 2-tienyloaeetylowa, 3-tienyloacetylpwa, 2-furyloacetylowa, oksazylo-2- -acetylpwa, tiazylo-2-acetylowa lub tetrazylo-1- -acetylowa.

Estry o wzorze 1 wytwarza sie przez poddanie reakcji estrów kwasu 7-acyloaminp-3-hydroksy- -A8-cefemokarbpksylowego-4 z halogenkiem alkilo- sulfonylu o 1—6 atomaeh wegla, halogenkiem fe¬ nylpsulfpnylu lab halogenkiem podstawionego fe- nylosulfonylu, w temperaturze od okolo —5°C do °C w aprotycznym rozpuszczalniku w obecnosci akceptora chlorowcowodoru. Stosowane w sposobie wedlug wynalazku estry kwasu 7-acyloamido-3-90 985 6 -hydroksy-AJ-cefemokarboksylowego-4 maja wzór 12, w którym R ma znaczenie podane przy oma¬ wianiu wzoru 1, a Rx oznacza chroniona grupe kwasu karboksylowego tworzaca ester.

Przykladem halogenków alkilo i fehylosulfonylu sa chlorek metanosulfonylu, bromek metanosulfo- nylu, chlorek etanosulfonylu, chlorek n-butanosul- fonylu, bromek n-heksanosulfonylu, chlorek fe- nylosulfonylu, chlorek p-chlorosulfonylu, chlorek p-fluorosulfonylu, chlorek p-toluenosulfonylu,. bro¬ mek p-toluenosulfonylu, chlorek 3- lub 4-nitroben- zenosulfonylu lub bromek, chlorek 3-etylpbenzeno- sulfonylu albo chlorek lub bromek 3-bromobenze- nosulfonylu.

Jako aprotyczny rozpuszczalnik stosuje sie czte- rowodorofuran, dioksan lub eter dwumetylowy glikolu etylenowego. Korzystnie jako rozpuszczal¬ nik stosuje sie dwumetyloaceta"mid.

Reakcje prowadzi sie w obecnosci akceptora chlorowcowodoru, takiego jak niereaktywna trze¬ ciorzedowa amina, na przyklad trójetyloamina lub pirydyna albo tlenek alkilenu, na przyklad tlenek propylenu lub tlenek butylenu. Korzystnie jako akceptor chlorowcowodorowy stosuje sie tlenek propylenu. Akceptory rodzaju trzeciorzedowej ami¬ ny powoduja izomeryzacje zwiazków A8-cefemo- wych do A2-cefemowych. Przy zastosowaniu tlen- klw alkilenu izomeryzacja jest minimalna.

Reakcje prowadzi sie przez dodanie do roztworu estru 3-hydroksy-A3-cefemowego w aprotycznym rozpuszczalniku zawierajacym co najmniej stechio- metryczna ilosc akceptora chlorowcowodorowego stechiometrycznej ilosci lub malego nadmiaru ha¬ logenku sulfonylu. Mieszanine reakcyjna- miesza sie w temperaturze 10—25°C w ciagu 3—12 godzin.

Produkt wydziela sie z mieszaniny reakcyjnej przez ekstrakcje organicznym rozpuszczalnikiem, takim jak octan etylu lub chlorek metylenu i wy¬ osobnienie z ekstraktu. Estry o wzorze 1 oczyszcza sie przez chromatografowanie na zelu krzemion¬ kowym.

Jezeli substrat zawiera w polozeniu 7-acyloami- dowym lancucha bocznego grupe funkcyjna, która jest zdolna do reakcji z sulfohalogenkiem wówczas grupe te chroni sie za pomoca odpowiedniej gru¬ py zabezpieczajacej. Na przyklad grupa a-amino- wa fenyloglicylowego lancucha bocznego podczas wytwarzania estru moze byc chroniona róznymi grupami zabezpieczajacymi, na przyklad grupami chroniacymi uretan, takimi jak Ill-rzed.-butyloksy- karbonylowa, 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylowa, benzyloksykarbonylowa, lub p-nitrobenzyloksykar- bonylowa, grupami chroniacymi enamine utwo¬ rzonymi z acetylooctan lub acetyloaceton i innymi grupami chroniacymi grupy aminowe. Podstawnik aminowy grupy fenylowej w polozeniu 7 lancucha bocznego moze byc chroniony podobnymi grupami.

Podobnie grupa hydroksylowa umieszczona w lancuchu bocznym 7-acyloamidowym na przyklad inandeloilowym lancuchu bocznym jest chroniona latwa do odszczepienia grupa, taka jak grupa for- mylowa i trójchloroetoksykarbonylowa. Nastepnie w reakcji sulfonylowania grupy chroniace wydzie¬ la sie. Oprócz tego wydziela sie grupy chroniace kwas karboksylowy o 4 atomach wegla, przy czym otrzymuje sie antybiotyczna pochodna kwasu.3-aul- fonyloksy-A8-cefemokarboksylowegoT4.

Powyzej opisane wytwarzanie suLfonianowych estrów przedstawiono na schemacie 1. We wzorach wystepujacych w tym schemacie R, Rr i R2 maja wyzej podane znaczenie.

W celu otrzymania estru p-nitrobejaiyiowBgo kwasu 7^(N-III-rzed.-butyloksykarbonylo-D-fenylo- glicyloamido)-3-nietylosulfonyloksy-A8- cefemokar- ln bpksylowego-4 ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-(N- -III-rzed.-butyloksykarbonylo-P- fenyloglicyloami- do)-3-hydroksy-As-cefemokarboksylowego-4 podda¬ je sie reakcji z chlorkiem metanosulfonylu w dwu- metyloacetamidzie w obecnosci tlenku propylenu !5 w temperaturze okolo 5°C. W celu wydzielenia grupy p^nitrobenzylowej otrzymany produkt uwo¬ dornia sie nad uprzednio zredukowanym kataliza¬ torem zawierajacym pallad na weglu. Nastepnie odestryfikowany produkt poddaje sie reakcji z kwasem p-toluenosulfonowym w acetonitrylu, przy czym wydziela sie grupe III-rzed.butylóksy- karbonylowa i otrzymuje antybiotyczny kwas 7-(D-fenyloglicyloamido)-3-metylosulfonyloksy- A»- -cefemokarboksylowy-4.

Substraty stosowane w sposobie wedlug wyna¬ lazku wytwarza sie przez reakcje estru kwasu 7-acyloamido-3- metylenocefamokarboksylowego-4 lub estru kwasu 7-amino-3-metylenocefamokarbo- ksylowego-4 z ozonem w obojetnym rozpuszczalni- ku^w temperaturze od —80 °C do 0°C, przy czym otrzymuje sie pochodna ozonku zawierajaca 3-ekso- metylenowe podwójne wiazanie.

Nie wydzielony posredni ozonek rozklada sie przez reakcje ozonku in situ ze slabym srodkiem redukujacym, takim jak kwasny siarczan sodu lub korzystnie dwutlenek siarki, przy czym uzyskuje sie odpowiedni ester kwasu 3-hydroksy-A»-cefemo- karboksylowego-4.

Ozonolize estru kwasu 7-amino-3-metylenocefa- 40 mokarboksylowego-4 lub estru kwasu 7-acyloami- do-3-metylenocefamokarboksylowego-4 o wzorze przedstawionym na schemacie 2 prowadzi sie przez wprowadzenie ozonu do roztworu estru 3-metyle- nocefamowego w obojetnym rozpuszczalniku w 45 temperaturze od —80°C do 0°C. Podwójne wia¬ zanie eksometylenowe reaguje z ozonem do wy¬ tworzenia in situ posredniego ozonku, który roz¬ klada sie sposobem opisanym powyzej, przy czym uzyskuje sie ester 3-hydroksy-A8-cefemowy. so Reakcje te przedstawiono na schemacie 2.

W wystepujacych na schemacie 2 wzorach R oznacza atom wodoru lub grupe acylowa pocho¬ dzaca z kwasu karboksylowego, która to grupa nie jest zdolna do ozonizowania w wyzej opisanych 55 warunkach ozonolizy. Symbol Ri oznacza grupe tworzaca ester, a- korzystnie taka grupe, która wy¬ dziela sie latwo w warunkach hydrogenolizy lub hydrolizy kwasowej albo zasadowej.

Gazowy ozon wytwarza sie za pomoca generato- eo ra ozonu zazwyczaj stosowanego w syntezie i ana¬ lizie chemicznej do otrzymania ozonu za pomoca elektrycznych wyladowan tlenu. Odpowiedni ge¬ nerator ozonu produkuje firma Welsback. Corpo¬ ration. Ozon wytwarza sie w strumieniu tlenu, 65 ktcry to strumien wprowadza sie .do naczynia re-7 akcyjnego. Procentowa zawartosc ozonu w stru¬ mieniu tlenu moze byc rózna i zalezy od ilosci tlenu plynacego przez ozonizator jak równiez od iiftehsywhosci wyladowan elektrycznych. Procen¬ towa zawartosc ozonu w strumieniu tlenu okresla sie; jodometrycznie, za pomoca miareczkowania tio¬ siarczanem sodu i ilosci jodu wydzielonego ze standardowego roztworu jodku potasu przez ozon z generatora/procentowa zawartosc ozonu w stru¬ mieniu tlenu nie jest krytyczna, jednakze zazwy¬ czaj do prowadzenia ozonolizy oceniana jest ilosc ozonu wprowadzanego do mieszaniny reakcyjnej czasem reakcji, a tym samym minimalna iloscia tworzenia produktów nadutleniania.

Ewentualnie ozonolize mozna prowadzic chroma¬ tograficznie. Na przyklad wydziela sie niewielka czesc mieszaniny reakcyjnej, ozonek rozklada sie. i ilosc nieprzereagowanego substratu i produkt 3-hydroksy-A8-cefemowy obecny w próbie ocenia sie przez porównanie chromatogramu cienkowar¬ stwowego ze znana iloscia substratu i zwiazku 3-hydroksy-As-cefemowego.

Do attonolizy stosuje sie takie rozpuszczalniki, w których przynajmniej czesciowo rozpuszczaja sie estry 3-metylenocefamowe - i które nie reaguja z ozonem w opisanych powyzej warunkach. Jako odpowiednie rozpuszczalniki stosuje sie zazwyczaj metanol, etanol, octan etylu, octan metylu i chlo¬ rek metylenu.

Stezenie substratu w obojetnym rozpuszczalniku nie jest krytyczna. Korzystnie stosuje sie taka ilosc rozpuszczalnika, która jest odpowiednia do otrzymania roztworu.

Ozonolize prowadzi sie korzystnie w temperatu¬ ra© od ^-80°C do —50°C. Po zakonczeniu wytwa¬ rzania ozonku powyzej opisanym sposobem, nad¬ miar ozonu obecnego w mieszaninie reakcyjnej usuwa sie przez wprowadzenie do mieszaniny za pomoca belkotki azotu lub tlenu.

Po usunieciu nadmiaru ozonu, ozonek rozklada sie przez dodanie do mieszaniny reakcyjnej sla¬ bego srodka redukujacego, takiego jak kwasny siar¬ czan sodu, dwutlenek siarki i fosforyn trójmety- lowy, przy czym otrzymuje sie ester kwasu 3-hy- droksy-A*-cefemokarboksylowego-4. Rozklad pro¬ wadzi sie przez dodanie nadmiaru srodka" reduku¬ jacego i nastepnie mieszania mieszaniny reakcyjnej w temperaturze od okolo —80°C do 0°C az do otrzymania negatywnego odczynu w próbie jodek y potasu-skrobia.

Korzystnie jako srodek redukujacy do rozkladu posredniego ozonku stosuje sie gazowy dwutlenek sfarki. Reagent ten stosuje sie korzystnie dlatego, ze moze byc kompletnie odparowany z mieszaniny reakcyjnej podczas nastepnego etapu obróbki i w ten sposób nie komplikuje wydzielania produktu reakcji: Estry kwasu 7-acyloamido-3-hydroksy-A8-cefemo- karboksylowego-4 wydziela sie z mieszaniny re¬ akcyjnej najpierw przez odparowanie, a nastepnie ekstrahowanie produktu z pozostalosci. Ewentu¬ alnie N-acylowane estry 3-hydroksy-A8-cefemowe moga byc wydzielane z organicznej fazy cieklej mieszaniny reakcyjnej przez oddzielanie fazy cie¬ klej od nierozpuszczalnej substancji, nastepnie 9985 8 przemycie, osuszenie i odparowanie warstwy orga¬ nicznej.

Ester kwasu 7-arnino-3-hydroksy-Aa-cefemokar- boksylowego-4 wydziela sie najlepiej w postaci soli, na przyklad chlorowodorku lub bromowodor- ku.

Jezeli ozonizowaniu poddaje sie kwas 7-amino-3- -metylenocefamokarboksylowy-4 (schemat 2, R=4) wówczas korzystnie stosuje sie sól, na przyklad io chlorowodorek lub sól kwasu p-toluenosulfonowego.

Substraty, stosowane do otrzymywania estrów 3-metylenocefamowych wytwarza sie znanym spo¬ sobem na drodze reakcji kwasu 7-acyloamidocefa- losporanowego ze zwiazkiem zawierajacym nukle- ofilowy atom siarki, przy czym nukleofilowy atom zastepuje grupe acetoksylowa kwasu cefalospora- nowego i otrzymuje sie kwas 7-acyloamido-3-tio- podstawiony-metylo-As-cefemokarboksylowy-4. Na¬ stepnie 3-podstawiony cefemowy produkt poddaje sie redukcji wodorem w obecnosci niklu Raney'a lub cynku (kwas mrówkowy w obecnosci dwume- tyloformamidu uzyskujac kwas 3-metylenocefamo- Wy. Na przyklad w celu otrzymania kwasu 7-fe- nyloacetamido-3- metylenocefamOkarboksylowego-4 o wzorze 13 kwas 7-fenyloacetamidocefalosporano- wy poddaje sie reakcji z etyloksantogenianem potasu i otrzymany kwas 7-fenyloacetamido-3- -etoksytionokarbonylotiometylo-A3- cefemokarbo- ksylowy-4 redukuje sie cynkiem z kwasem mrów- kowym w obecnosci DHF.

Podobnie kwas 3-metyienocefamowy o wzorze 14 mozna otrzymac przez poddanie estru kwasu 7-acyloamido-3- metylenocefamokarboksylowego-4 reakcji - z pieciochlorkiem fosforu PC15 w chlorku metylenu w obecnosci pirydyny do wytworzenia posredniego iminochlorku. Iminochlorek poddaje sie podczas chlodzenia reakcji z metanolem uzys¬ kujac iminoeter. Iminoeter latwo hydrolizuje, przy czym otrzymuje sie chlorowodorek estru kwasu 40 7-amino-3-metylenocefamokarboksylowego-4, z któ¬ rego wydziela sie grupe estrowa.

Ester 3-metylenocefamowy acyluje sie odpo¬ wiednia pochodna kwasu karboksylowego uzysku¬ jac ester kwasu 7-acyloamido-3-metylenocefamo- 45 karboksylowego-4, ktcry poddaje sie ozonizowaniu do otrzymania estru 3-hydroksylowego o wzorze 12 stanowiacego substrat. Ewentualnie 3-hydroksy-7- -amino^As-cefemowy ester moze byc acylowany w srodowisku bezwodnym, przy czym otrzymuje sie so ester kwasu 7-acyloamido-3-hydroksy-As-cefemo- karboksylowego-4. Acylowanie tych estrów pro¬ wadzi sie z zastosowaniem kwasu 7-aminocefalo- sporanowego. Jednakze acylowanie estru 7-amino- -3-hydroksy-A8-cefemowego prowadzi sie korzyst- 55 nie w srodowisku wodnym, na przyklad w wod¬ nym roztworze acetonu lub w wodnym roztworze acetonitrylu.

Estry kwasu 7-acyloamidp-3-alkilo- lub fenylo- sulfonyloksy-A«-cefemokarboksylowego-4 (wzór 1, 80 Rx= grupa estrowa) sa stosowane jako pólprodukty do wytwarzania antybiotycznych wolnych kwasów.

Oznaczone symbolem Rx grupy tworzace ester sa znanymi grupami stosowanymi zazwyczaj do chronienia grupy kwasu karboksylowego w polo- 65 zeniu C4 czasteczki cefalosporyny podczas reakcji9 90 985 wprowadzania innych grup do tej czasteczki. Gru¬ py tworzace ester wydziela sie latwo znanym spo¬ sobem redukcji i hydrolizy, przy czym otrzymuje sie wolny kwas. Na przyklad na drodze katali¬ tycznej hydrogenolizy z zastosowaniem palladu na weglu wydziela sie grupe p-nitrobenzylowa. Grupe dwufenylometylowa (benzhydrylowa) wydziela sie za pomoca kwasu trójfluorooctowego w anizolu w temperaturze okolo 10°C. Grupe p-metoksyben¬ zylowa wydziela sie za pomoca kwasu trójfluoro- octowego w temperaturze okolo 10°C (J. Org.

Chem., 36, 1259 (1971). Grupe 2,2,2-trójchloroetylo- wa wydziela sie za pomoca cynku i kwasu (J. Am.

Chem. Soc. 88, 852 (1966). Grupe benzylowa wy¬ dziela sie poza katalityczna hydrogenoliza nad ka¬ talizatorem palladowym (J. Org. Chem., 27, 1381 (1962). Grupe Ill-rzed.-butylowa wydziela sie spo¬ sobem opisanym w J. Org. Chem., 31, 444 (1966).

Podczas wytwarzania spo^bem wedlug wyna¬ lazku estrów o wzorze 1 otrzymuje sie czasem wieksza ilosc odpowiedniego izomeru A2-cefemo- wego. Wytwarzaniu estrów tosylowych towarzyszy w wiekszosci izomeryzacja do izomeru A2-cefemo- wego. Jezeli w reakcji sulfonowania wytwarza sie znaczne ilosci estru A2-cefemowego wówczas mie¬ szanine A2- i A3-cefemowych zwiazków rozdziela sie przez chromatografie na zelu krzemionkowym.

Jednakze korzystnie mieszanine izomerów utlenia sie nadkwasem, takim jak kwas m-chloronadben- zoesowym lub nadoctowym, przy czym uzyskuje sie siilfotlenki tych zwiazków. Wiadomo, ze wy¬ twarzanie sulfotlenków A2-cefemowych prowadzi sie przez izomeryzacje izomerów A3-cefemowych (J. Org. Chem. Soc., 35, 2430 (1970). Sulfotlenek estru A3-cefemowego redukuje sie do siarczku, na przyklad za pomoca halogenków fosforu, takich jak trójchlorek fosforu. Zgodnie z powyzszym kaz¬ dy izomer A2-cefemowy wystepujacy obok estru A3-cefemowego moze byc przeksztalcony w zadany izomer A3-cefemowy.

Pochodne kwasów 7-acyloamido-3-sulfonyloksy- -A3-cefemokarboksylowych-4 o wzorze 1, w którym Rx oznacza atom wodoru tworza z organicznymi i nieorganicznymi zasadami farmakologicznie do¬ puszczalne sole. Na przyklad sole sodowe, potasowe i wapniowe wytwarza sie z weglanu sodu, kwas¬ nego weglanu sodu, wodorotlenku sodu, weglanu potasu lub wodorotlenku wapnia. Sole aminowe wytwarza sie z amin, takich jak benzyloamina, 2-aminoetanol, dwuetanolamina lub dwuizopropy^ loamina. Zwiazki o wzorze 1, w którym R—C(C)— oznacza fenyloglicylowy lancuch boczny tworza sole addycyjne z odpowiednim kwasem organicz¬ nym lub mineralnym. Na przyklad chlorowodorki, tromowodorki i sulfonianowe sole wytwarza sie z kwas Iw chlorowodorowych, bromowodorowych i kwascw siarkowych. Podobnie p-toluenosulfono- we sole amin mozna wytworzyc z kwasu p-tolu- enosulfonowego. Sole zawierajace grupe karboksy¬ lowa C4 i grupe aminowa lancucha bocznego C7 ir.o^a byc stosowane do oczyszczania wolnych kwa¬ sów o dzialaniu antybiotycznym i wytwarzania do¬ puszczalnych farmakologicznie postaci.

Zwiazki o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe estrowa stosuje sie jako pólprodukty do wytwa¬ rzania wolnych kwasów.

Przykladem zwiazków o wzorze 1, wytworzonych sposobem wedlug wynalazku sa kwas 7-[2-(tieny- lo-2)acetamido]-3-metylosulfonyloksy-A8- cefemo^ karboksylowy-4, kwas 7-[2-(furylo-2)acetamido]-A3-etylosulfony- loksy-A3-cefemokarboksylowy-4, kwas 7-fenyloacetamido-3- ksy)-A3-cefemokarboksyIowy-4, kwas 7-(4-chlorofenylomerkaptoacetamido)-3«-me^ tylosulfonyloksy-A3-cefemokarboksylowy-4, kwas 7-fenoksyacetamido-3-xi-propylosulfonylo- ksy- A3-cefemokarboksyIowy-4, kwas 7-cyjanoacetamido-3-metylosulfonyloksy-3- -A3-cefemokarboksylowy-4, kwas 7-(D-mandelamido)-3-metylosulfonyioksy- -A3-cefemokarboksylowy-4, kwas 7-(D-fenyloglicyloamido)-3-metylosulfony- loksy-A3-cefemokarboksylowy-4, kwas 7-(D-4-hydroksyfenyloglicyloamido)-3-me- luenosulfcnyloksy)-A8-cefemokarboksylowy-4, kwas 7-(0-formylo-D-mandelamido)-3-(p-tolueno- sulfonyloksy)-A3-cefemokarboksylowy-4, kwas 7-(tetrazol-1-acetamid o)-3-metylosulfonylo- ksy-A3-cefemokarboksylowy-4, kwas 7-(5-amino-5-karboksywaleramido)-3-(p-to- luencsulfonyloksy)-A3-cefemokarboksylowy-4, kwas 7-acetamido-3-benzenosulfonyloksy-A3-cefe- mokartoksylowy-4, kwas 7-(a-sulfofenyloacetamido)-3-etylosulfony- loksy-A3-cefemokarboksylowy-4, kwas 7-(a-karboksy-4-chlorofenyloacetamido)-3- -n-butylosulfonyloksy-A3-cefemokarboksylowy-4 i farmakologicznie dopuszczalne nie toksyczne sole tych zwiazków.

Zwiazki o wzorze 1, w którym RL oznacza atom wodoru (w postaci wolnego kwasu) sa antybioty¬ kami stosowanymi do zwalczania infekcji wywo- 40 lanych bakteriami gram-ujemnymi i gram-dodat- nimi, a takze staphylocoków odpornych na penicy¬ line. Dzialanie przeciwbakteryjne tych zwiazków przedstawiaja testy in vivo otrzymane na podsta¬ wie reprezentatywnych zwiazków. W tablicy I 45 przedstawiono najmniejsze stezenie hamujace (MIC) dla reprezentatywnych zwiazków przeciw bakteriom gram-ujemnym. Dane otrzymano stan¬ dardowa metoda plytkowa. 50 W tablicy I odpowiednie numery zwiazków ozna¬ czaja: 1 — kwas 7-[2-(tienylo-2-acetamido]-3-metylosulfo- nyloksy-A3-cefemokarboksylowy-4, 2 — kwas 7-[2-(tienylo-2)acetamido]-3-etylosulfo- 55 nyloksy-A3-cefemokarboksylowy-4, 3 — kwas 7-[2-(tienylo-2)acetamido]-3-n-butylosul- fonyloksy-A3-cefemokarboksylowy-4, . 4 — kwas 7-[2-(tienylo-2)acetamido]-3-p-toluenosul- fonyloksy-A8-cefemokarboksylowy-4, 60 5 — kwas 7-[2-(tienylo-2)acetamido]-3-(4-fluoro- benzenosulfonyloksy)-A8- cefemokarboksylowy- 6 — kwas 7-[D-fenyloglicyloamido]-3-metylosulfo¬ nyloksy-A3-cefemokarboksylowy-5. 65 W tych samych badaniach estry cefalosporyn11 90 985 Tablica I 12 Badany organizm Shigella sp.

' Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Aerobacter aerogenes Salmonella .heidelberg Pseudomonas seruginesa Serratia mareescens 1 ,7 11,0 6,5 3,5 2,0 >200 110 Badany zwiazek Minimalne stezenie hamujace (mcg./ml.) 2 7,0 13,1 7,0 3,5 4,0 >200 120 3. [ 4. 6,5 8,8 ,5 6,0 6,0 >200 180 19,5 16,3 9,3 16,5 125 >200 >200 16,5 24 16,3 12.0 } 3,5 >200 >200 • ¦ 6 13,6 19,5 ,5 8,8 7,0 >200 100 o wzorze 1 hamuja wzrost wyizolowanych klinicz¬ nie odpornych na penicyliny Staphylocoków.

Ponizej przedstawiono sposób wytwarzania sub- stratów stosowanych w sposobie wedlug wynalazku.

Chlorowodorek estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-amino-3-metylenocefamokarboksylowego-4.

Do roztworu 965 mg (2 mole) estru p-nitrobenzy¬ lowego kwasu 7-fenoksyacetamido-3-metylenocefa- «nokarboksylowego-4 w 10 ml chlorku metylenu clodaje sie 175 mg bezwodnej pirydyny oraz 460 mg pieciochlorku fosforu i mieszanine miesza sie w ciagu 6 godzin w temperaturze pokojowej. Na¬ stepnie do mieszaniny dodaje sie jeden ml butano¬ lu i mieszanine pozostawia sie na noc w tempe¬ raturze 0°C. Chlorowodorek estru p-nitrobenzyio- wego kwasu 7-amino-3-metylenocefamokarboksylo- wego-4 wytworzony w postaci krystalicznego osadu odsacza sie otrzymujac 430 mg produktu (58% wy¬ dajnosci).

Analiza elementarna dla C15H16N305SC1 Obliczono: 46,49 C, 4,18 H, 10,89 N.

Znaleziono: 46,40 C, 4,20 H, 10,62 N.

I. R. (olej nujol) Absorpcja karbonylu przy 5,65 mikronach ((3-lak- tam) i 5,75 mikronach (ester).

N. M. R. (DM SOd6) sygnaly przy nastepujacych wartosciach tau: 6,34 (2d, 2H, C2—H2), 4,98 (d, 1H, C6—H), 4,7^,4, (m, 6H, C4—H, ester CH2, C4—CH2 i Ct—H), 2,4—1,6 (m, 4H, aromatyczny H).

Chlorowodorek estru p-nitrobenzyiowego kwasu 7-amino-3-hydroksy-A8-cefemokarboksylowego-4.

Roztwór 4 g chlorowodorku estru p-nitrobenzy¬ lowego kwasu 7-amino-3-metylenocefamokarboksy- lowego-4 w 620 ml metanolu chlodzi sie na lazni suchy lód — aceton i za pomoca belkotki do zim¬ nego roztworu wprowadza sie ozon w ciagu 20 mi¬ nut. Mieszanine oczyszcza sie z pozostalego ozonu przez wprowadzenie do roztworu 10 g kwasnego siarczanu sodu.

Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu jednej godziny w temperaturze lazni lodowej, przy czym mieszanina daje odczyn ujemny w próbie jodek potasu — skrobia.

Mieszanine odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac produkt reakcji w postaci amorficznej pozostalosci barwy zóltej. Pozostalosc krystalizuje sie z acetonu, otrzymujac 3,4 g chloro¬ wodorku estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-amino- -3-hydroksy-A3-cefemokarboksylowego-4 w postaci krystalicznego acetonowego solwatu. 50 60 65 I. R. (olej nujol).

Pasma absorpcji karbonylu przy 5,60 mikronach (0-laktam) i 6,04 mikronach (ester karbonyl wodór przylaczone do 3 hydroksy).

N. M. R. (DMSO d6) sygnaly przy nastepujacych wartosciach tau: 7,92 (s, 3H, 1/2 mola acetonu), 6,22 (2d, C2—H2), 5,07 (d, 1H, C6H), 4,8—4,5 (m, 3H, ester CH2 i C7H), 2,6—1,6 (m, 4H, aromatyczny H).

Ester p-nitrobenzyIowy kwasu 7-[2-(tienylo-2)- acetamido]-3-hydroksy-A8-cefemokarboksylowy-4.

Do roztworu 1,55 g chlorowodorku estru p-hitro- benzylowego kwasu 7-amino-3-hydroksy-A8-cefe- mokarboksylowego-4 w 30 ml acetonu zawieraja¬ cego 364 mg (0,5 ml, 3,6 moli) trójetyloaminy do¬ daje sie 962 mg mocznika.

Do mieszaniny podczas mieszania w temperaturze pokojowej wkrapla sie roztwór 730 mg (4,4 moli) chlorku 2-tiofenoacetylu w 20 ml acetonu. Po 2,5 godzinach mieszanine reakcyjna saczy sie i od¬ parowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu i roztwór przemywa sie sukcesywnie woda, procentowym roztworem kwasnego weglanu sodu, 5 . procentowym kwasem chlorowodorowym i nasyconym roztworem chlorku sodu. Przemyty roztwór suszy sie, a nastepnie zateza przez odpa¬ rowanie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 1,2 g produktu reakcji w postaci krystalicznej po¬ zostalosci. Produkt rekrystalizuje sie z octanu ety¬ lu, otrzymujac czysty ester p-nitrobenzyIowy kwa¬ su 7-[2-(tienylo-2)acetamido]-3-hydroksy-A3-cefemo- karboksylowego-4 o nastepujacych wlasciwosciach spektralnych.

I. R. (olej nujol).

Pik absorpcji przy 3,0 mikronach (amid NR), ,68 mikronach ((3-laktam karbonyl) i 6,1 mikronach (amid i ester wodór przylaczone do 30H).

N. M. R. (CDCI3/DMSO d6) sygnaly przy naste¬ pujacych wartosciach tau: 6,54 (2d, 2H, C2H2), 6,16 (s, 2H, lancuch boczny CH2), 490 (d, 2H, ester CH2), 4,43 (q, 1H, C7H), 3,1—1,6 (m, 7H, aromatyczny H) i 1,30 (d, 1H, amid NH).

Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wy¬ nalazku.

Przyklad I. Ester p-nitrobenzyIowy kwasu 7-[2-(tienylo-2)acetamido]-3-metylosulfonyloksy- A3- -cefemokarboksylowego-4.

Do roztworu 4,75 g (10. moli) estru p-nitrobenzy¬ lowego kwasu 7-[2-(tienylo-2)acetamido]-3-hydro- ksy-A8-cefemokarboksylowego-4 w 50 ml bezwod-13 90 985 U nego dwumetyloacetamjdu dodaje sie 2 ml tlenku propylenu. Nastepnie podczas mieszania dodaje sie fr równowaznik chlorku metanosulfonylu i miesza¬ nie kontynuuje sie w ciagu 3 godzin. Mieszanine re¬ akcyjna wprowadza sie do octanu etylu i otrzyma- .5 ny roztwcr przemywa sie nasyconym roztworem chlorku sodu. Przemyta faze organiczna odparo¬ wuje sie pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac jako pozostalosc mieszanine zawierajaca produkt reakcji. Produkt oczyszcza sie za pomoca prepara- 10 tywnej chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym, stosujac do eluowania 65 procen¬ towa mieszanine octan etylu — heksan.

Oczyszczony produkt wykazuje w mikroanalizie nastepujacy sklad elementarny w procentach dla 15 C2*H13N309S3.

Obliczono: 45,56 C, 3,46 H, 7,59 N, 17,38 Sf Znaleziono: 45,76 C, 3,56 H, 7,30 N, 1706 S.

Widmo rezonansu magnetycznego i widmo absor¬ pcji w podczerwieni bylo zgodne ze struktura wy- tworzonego produktu. j ¦ N. M. R. (DMSO d6) wartosci delta: 3,47 (m, 3H, metyl), 3,80 (szerokie s, 2H, lancuch boczny CH2), 3,91 (q, 2H, C2H2), 5,29 (d, 1H, C6H), 5,46 (szerokie s, 2H, ester CH2), 5,84 (q, 1H, C7H), 6,86—7,44 (m, 3H, tiofen) i 7,98 (q, 4H, fenyl).

I. R. (olej) 1785, 1350 i 1158 cm"1.

U. V. (etanol) Xmax 264 m^ W mieszaninie 15 ml metanolu i 20 ml cztero- wodorofuranu rozpuszcza sie 2 g otrzymanego pro¬ duktu i dodaje 3 g zredukowanego 5 procento¬ wego palladu na katalizatorze weglowym. Katali¬ zator redukuje sie wczesniej w 15 ml etanolu na 1 godzine przed uzyciem. Mieszanine uwodornia sie w ciagu 1,5 godzin, podczas których zuzywa sie teoretycznie obliczona ilosc wodoru.

Katalizator odsacza sie, a przesacz odparowuje do sucha na rotacyjnej wyparce pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 20 ml octanu etylu i dodaje 20 ml zimnej wody. Wartosc pH roztworu doprowadza sie do pH = 7 za pomo¬ ca roztworu kwasnego weglanu sodu i warstwe or¬ ganiczna oddziela sie. Octan etylu zlewa sie znad fazy wodnej i wartosc pH doprowadza sie do pH = 2,0 za pomoca IN kwasu chlorowodorowego.

Warstwe organiczna oddziela sie i laczy z ekstrak¬ tem octanu etylu kwasnej warstwy wodnej. Pola¬ czony ekstrakt i warstwe organiczna suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje do sucha, otrzy¬ mujac odestryfikowany produkt w postaci kwasu 7- [2-(tienylo-2)acetamido] -3-metylosulfonyloksy- A8- cefemokarboksylowego-4.

N. M. R. (aceton d6) wartosci delta: 3,33 (s, 3H, metyl), 3,50—1,00 (m, 4H, dwa CH2), 5,10. (d, 1H, C6H), 5,88 (d, 1H, C7H), 6,80—7,40 (m, 3H, tiofen).

I. R. (KBr) 1975, 1175 cm-1.

U. V. (etanol) Xm*x 265 mjA (krawedz).

Elektromagnetyczne miareczkowanie 80% wod¬ nym roztworem glikolu metyloetylenowego daje wartosc pKa3,9. 60 Przyklad II. Kwas 7-[2-(tienylo-2)acetami- do]-3-etylosulfonyloksy-A8-cefemokarboksylowy-4.

Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, 4,7 g (10 moli) estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-[2-(tienylo-2)]-3-hydroksy-A8- cefemokarboksy- 65 40 45 50 55 lcwego-4 poddaje sie reakcji ze stechiometryczna ilescia chlorku etanosulfonylu w ciagu 3 go¬ dzin w 50 ml dwumetyloacetamidu zawiera¬ jacego okolo 2 ml tlenku propylenu. Mieszanine reakcyjna rozpuszcza sie w octanie etylu i otrzy¬ many roztwór przemywa sie roztworem chlorku sodu. Faze organiczna suszy sie i odparowuje do sucha, otrzymujac: produkt reakcji. Produkt oczysz¬ cza sie preparatywna chromatografia cienkowar¬ stwowa na zelu krzemionkowym do rozwiniecia 65 procentowa mieszanine octan etylu — heksan.

Oczyszczony produkt stanowiacy ester p-nitroben- zylowy kwasu' 7-[2-(tienyló-2)acetamido]-3-etylo- sulfonyloksy^A8-cefemokarboksylowegp-4 wykazu¬ jacy w mikroanalizie nastepujacy procentowy sklad elementy dla wzoru C22H21N309S3..

Obliczono: 46,55 C, 3,73 H, 7,40 N, 16,95 S.

Znaleziono: 46,32 C, 3,48 H, 7,5 N, 16,67 S.

I. R. (chloroform) 1800, 1358, 1163; cm-1.

U. V. (etanol) A.max 265 m^u.

N. M. R. (CDC13) wartosc delta: 1,47 tyl); 3,40 (q, 2H, CH2), 3,73 (q, ,2H, Ca^CHji), 3,88 (s, 2H, lancuch boczny CHa), 5,13 (d, 1H, C&H), 5,20 (s, 2H, ester CHa), 5,91 (q, 1H, CjH), 6,85 (d, 2H, NH), 7,00—7,44 W celu usuniecia estrowej grupy p-nitrobenzy- lowej otrzymany produkt poddaje sie uwodornie¬ niu sposobem opisanym w przykladzie I, przy czym uzyskuje sie kwas 7-[2-(tienylo-2-acetamidp]-3-ety- lQSulfonyloksy-A8-cefemokarboksylowy-4.

N. M. R. (CDCI3 + aceton d6) wartosc delta: 1,45 (T, 3H, metyl), 3,41 (q, 2E, CH2), 3,69 (q, 2H, piers¬ cien CH2), .3,84 (s, 2H, lancuch boczny CH2), 5,12 (d, 1H, C6—H), 5,83 (q, 1H, C7—H), 6,88—7,32 (m, 3H, tiofen).

I. R. (olej) 1187, 1350, 1170 cm"1.

Elektrometryczne miareczkowanie 80 procento¬ wym wodnym roztworem glikolu etylometyleno- wego wykazuje wartosc pKa 4,15.

Przyklad III. Kwas 7-[2-(tienylo-2)acetami- do]-3-ri-butylosulfonyloksy-A8- cefemokarboksylo¬ wy-4.

Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, 4,7 g estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-[2-(tieny- lo-2)acetamido] -3-hydroksy-A8- cefemokarboksylo- wego-4 poddaje sie reakcji ze stechiometryczna iloscia chlorku n-butylosulfonylu-w dwumetylofor- mamidzie zawierajacym tlenek propylenu. Otrzy¬ muje sie 2,1 g pochodnej 3-n-butylosulfonyloksy.

Procentowy sklad elementarny dla C24H25N3O9S3 Obliczono: 48,39 C, 4,23 H, 7,05 N Znaleziono: 47,94 C, 4,27 H, 6,31 N.

N. M. R. (DMSO d6) wartosc delta: 0,87 (t, 3H, metyl), 1,10—1,90 (m, 4H, dwa CH2), 2,45—2,87 (m, 2H, CH2), 3,71 (q, 2H, pierscien CH2), 3,79 {s, 2H, lancuch boczny, CHz), 5,28 (d, 1H, C6H), 5,42 (sze¬ rokie s, 2H, ester CH2), 5,82 (m, 3H, tiofen), 8,07 (q, 4H, fenyl).

I. R.

Z wyzej wymienionej pochodnej n-butylosulfo- nylowej grupe p-nitrobenzylowa usuwa sie przez hydrolize, sposobem opisanym w przykladzie I, otrzymujac kwas 7-[2-(tienylo-2)acetamido]-3-n-bu- tylosulfonyloksy-A^-cefemokarboksylowy-4.

N. M. R. (CDC13) wartosc delta: 0,98 (t, 3H, metyl),90 985 1,10—2,00 (m, 4H, dwa CH2), 2,65—3,00 (m, 2H, CH2), 3,60^1,10 (m, 4H, (^ i lancuch boczny CHj), 5,09 (d, 1H, C6li), 5,78 tiofen).

I. R. (GHC13) 1787, 1360 cm"1.

Elektrometryczne miareczkowanie 80 procentom wym wodnym roztworem glikolu etylenometyleno- wego wykazuje wartosc pKa 4,75.

Przyklad IV. Kwas 7-[2-(tienylo-2)acetami- do]-3-(p-toluenosulfonyloksy)-A*- cefemokarboksy- lowy-4. iJo roztworu 9,5 g (20 moli) estru p-nitrobenzy¬ lowego kwasu 7-[2-(tienylo-2)acet'amido]-3-hydro- ksy-A*-cefemokarboksylowego-4 w 30 ml DMAC i 30 ml tlenku propylenu utrzymywanego w tem¬ peraturze lazni lodowej dodaje sie 4,2 g (22 mole, 1,1 równowazniki chlorku p-toluenosulfonylu. Mie¬ szanine reakcyjna miesza sie w temperaturze lazni lodowej w ciagu okoLo 15 godzin, a nastepnie w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Nastep¬ nie mieszanine reakcyjna odparowuje sie w celu usuniecia nadmiaru tlenku propylenu i koncentrat rozpuszcza sie w octanie etylu. Roztwór przemywa sie nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy.

Odparowany osuszony roztwcr pod zmniejszonym cisnieniem daje surowy ester w postaci bezwodnej pozostalosci. Otrzymana pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu i chromatografuje na wodnym deaktywowanym zelu krzemionkowym (zel krze¬ mionkowy Woelm, deaktywowany 10°/o wody) na kolumnie szklanej. Kolumne eluuje sie 45% obje¬ tosciowo heksanu w octanie etylu. Zebrano cztery frakcje o objetosci okolo 100 ml. Frakcje 2 i 3 laczy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymujac 4,75 g estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-[2-{tienylo-2)acetamido] -3-(p-toluenosulfo- nyloksy)-A'-cefemokarboksylowego-4 zmieszanego z odpowiednim izomerem A2-cefemowym.

Do roztworu 1,26 g mieszaniny izomerów w 20 ml chlorku metylenu utrzymywanej w temperaturze lazni lodowej dodaje sie roztwcr 0,4 g kwasu m- -chloronadbenzoesowego w 20 ml chlorku metylenu.

Mieszanine miesza sie w ciagu 40 minut i odparo¬ wuje do sucha. Pozostalosc rozciera sie z izopropa- nolem, saczy, przemywa eterem i suszy otrzymu¬ jac 1,1 g sulfotlenku estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-[2-(tienylo-2)acetamido]-3-(p-toluenosulfo- nyloksy)-As-cefemokarboksylowego-4. Procentowy sklad elementarny produktu obliczony dla C27H23N3O10S3 jest nastepujacy: Obliczono: 50,23 C, 3,59 H, 6,51 N.

Znaleziono: 49,98 C, 3,30 H, 6,53 N.

Sulfotlenek As-cefemowy redukuje sie do otrzy¬ mania siarczku As-cefemowego w sposób opisany ponizej: Do roztworu 1,0 g sulfotlenku w 25 ml acetoni- trylu zawierajacego 5 ml DMF i utrzymywanego w temperaturze lazni lodowej dodaje sie podczas mieszania 0,157 g trójbromku fosforu. Mieszanine miesza sie w ciagu 1 godziny podczas chlodzenia.

Do mieszaniny dodaje sie octan etylu i nasycony wodny roztwór chlorku sodu. Produkt ekstrahuje sie octanem etylu i warstwe organiczna przemywa sie 3-krotnie nasyconym roztworem chlorku sodu.

Faze organiczna suszy sie i odparowuje do otrzy- 40 mania 1,1 g produktu stanowiacego ester p-nitro- benzylowy kwasu 7-[2-(tienylo-2)ace$amido]-3-(p- -toluenosulfonyloksy-A8-cefemokarboksylowego-4. * . Otrzymany produkt uwodornia sie nad uprzed¬ nio zredukowanym katalizatorem palladowym na weglu drzewnym (katalizator redukuje sie wczes¬ niej w mieszaninie metanol — THF), postepujac w sposób opisany w przykladzie I, przy czym otrzymuje sie wolny kwas karboksylowy stano¬ wiacy kwas 7-[2-(tienylo-2)acetamido]-3-(p-tolueno- sulfonyloksy)-A8-cefemokarboksylowy-4.

N. M. R. (CDCI3) wartosc delta: 2,47 (s, 3H, metyl), 3,40^,10 (m, 4H, C2 i lancuch boczny CH2), 5,05 (d, 2H, C6H), 5,80 (q, 1H, Cj—H), 6,85—7,38 (m, 3H, tiofen), 7,61 (q, 4H, fenyl).

I. R. (CHCI3) 1790, 1380, 1170 cm"1.

Elektrometryczne miareczkowanie 80°/o wodnym roztworem glikolu etylenometylowego daje wartosc pKa 4,4.

U. V. (etanol) 2,65 m,u (krawedz).

Przyklad V. Kwas 7-[2-(tienylo-2)acetamido]- -3-(4-fluorobenzenosulfonyloksy)-A3- cefemokarbo- ksylowy-4.

Sulfonowaniu i odestryfikowaniu sposobem opi¬ sanym w przykladzie I poddaje sie ester p-nitro- benzylowy kwasu 7-[2-(tienylo-2)acetamido]-3-hy- droksy-A3-cefemokarboksylowego-4 z chlorkiem 4-fluorobenzenosulfonylu w DMAC w obecnosci tlenku propylenu. Wydzielony sulfonianowy pro¬ dukt, stanowiacy ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-[(tienylo-2)acetamido]-3- (4-fluorobenzenosulfo- nyloksy)-A3-cefemokarboksylowego-4, poddaje sie uwodornieniu nad uprzednio zredukowanym w mieszaninie metanol — THF katalizatorem zawie¬ rajacym 5% palladu na weglu drzewnym, otrzy¬ mujac kwas 7-[2-(tienylo-2)acetamido]-3-(4-fluoro- benzenosulfonyloksy)-A3-cefemokarboksylowy-4.

Procentowa mikroanaliza elementarna dla C1SH25N207S3F wykazala jak: Obliczono: 45,78 C, 3,03 H, 5,62 N, 3,31 F.

Znaleziono: 46,04 C, 3,31 H, 5,33 N, 3,89 F.

N.M.R. (CDCI3) wartosc delta: 3,48^,10 (szerokie m, 4H, C2 i lancuch boczny CH2), 5,05 (d, 1H, Cg— H), 5,77 (q, 1H, Cy—H), 6,80—7,48 i 7,77—8,16 (sze¬ rokie m, 7H, tiofen i fenyl H).

I. R. (CHCI3) 1792, 1385 i 1160 cm"1.

Elektrometryczne miareczkowanie 80% wodnym roztworem glikolu etylenometylowego daje wartosc pKa 4,25.

Przyklad VI. Kwas 7-(D-fenyloglicyloamido)- -3-metylosulfonyloksy-A8-cefemokarboksylowy-4.

Do roztworu 11,1 g chlorowodorku estru p-nitro¬ benzylowego kwasu 7-amino-3-hydroksy-As-cefemo- karboksylowego-4 w 500 ml czterowodorofuranu dodaje sie 15,1 g kwasnego siarczanu sodu. Mie¬ szanine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godziny i dodaje 6,4 g N-(III-rzed.-butylo- ksyk?rbonylo)fenyloglicyny i 6,25 g N-etoksykar- bonylo-2-etoksy-l,2-dwuwoaorochinonu (EEOQ).

Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 7 godzin, nastepnie w celu wydzielenia czterowodorofuranu mieszanine odpa¬ rowuje sie. Koncentrat rozpuszcza sie w octanie etylu i roztwcr przemywa s!e kolejno roztworem kwasnego weglanu sodu, rozcienczonym kwasem17 90 m 18 chlorowodorowym i nasyconym roztworem chlorku sodu, a nastepnie suszy. Osuszony roztwór odpa¬ rowuje sie do sucha, uzyskujac 11,14 g estru p-ni¬ trobenzylowego kwasu 7-(N-III-rzed.-butyloksykar- bonylo-D-fenyloglicyloamido)-3-hydroksy- As-cefe-' . mokarboksylowego-4.

• Eo roztworu 11,14 g otrzymanego produktu w 50 ml DMAC zawierajacego 25 ml tlenku propy¬ lenu dodaje sie w temperaturze pokojowej 1,47 ml chlorku metanosulfonylu. Nastepnie mieszanine miesza sie w ciagu okolo 3 godzin, dodaje dodat¬ kowo 1,47 ml chlorku metanosulfonylu i miesza¬ nine miesza sie nadal w ciagu 15 godzin. Miesza¬ nine reakcyjna rozciencza sie octanem etylu i roz¬ twór ekstrahuje sie 4-krotnie nasyconym roztwo¬ rem chlorku sodu. Przemyta faze organiczna suszy sie i odparowuje do sucha otrzymujac surowy ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-{N-III-rzed.-buty- loksykarbonylo-D-fenyloglicyloamido)-3- metylosul- fonyloksy-A3-cefemokarboksylowego-4. Produkt ten oczyszcza sie przez rozpuszczenie w chlorku me¬ tylenu i wytracenie z roztworu za pomoca heksa¬ nu. Oczyszczony produkt w ilosci 8,09 g saczy sie i suszy.

Grupe p-nitrobenzylowa wydziela sie przez uwo¬ dornianie produktu nad uprzednio zredukowanym % palladem na weglu sposobem opisanym w przykladzie I, otrzymujac wolny kwas.

Otrzymany wolny kwas w ilosci 1,545 g roz¬ puszcza sie w 3 ml bezwodnego acetonitrylu i do¬ daje 1,7 g kwasu p-toluenosulfonowego. Mieszanine miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojo¬ wej. Nastepnie do mieszaniny dodaje sie wode i wartosc pH doprowadza do pH = 5 za pomoca roztworu kwasnego weglanu sodu. W celu wydzie¬ lenia acetonitrylu. mieszanine odparowuje sie, a wodna pozostalosc saczy. Wartosc przesaczu do¬ prowadza sie do pH = 4,0 i nastepnie suszy przez wymrazanie. Wymrozona osuszona mieszanine roz¬ ciera sie z acetonem i saczy. Substancje stala roz¬ puszcza sie w 15 ml wody i dodaje okolo 5 ml acetonu do roztworu w temperaturze lazni lodo¬ wej. Kwas 7-(D-fenyloglicyloamido)-3-metylosulfo- nyloksy)-A3-cefemokarboksylowy-4 krystalizuje sie z zimnego roztworu, odsacza, przemywa zimna woda i acetonem. Otrzymuje sie 143 mg produktu.

Procentowy sklad elementarny dla C16H17N307S2.

Obliczono: 44,92 C, 4,01 H, 9,83 N.

Znaleziono: 44,13 C, 4,24 H, 9,26 N.

Elektrometryczne miareczkowanie 80% wodnym roztworem glikolu etylenometylowego daje wartosc pKa 3,6 i 6,75.

I. R. (olej) 1780, 1360 i 1178 cm"1.

U. V. (pH 6 bufor) Xmax 261 mfi (E = 8400).

N, M. R. (DMSO d6) wartosci delta: 3,38 (s, 3H, metyl), 3,55 (q, 2H, C2—CH2), 4,92—5,1 (m, 2H, C6H i CH lancucha bocznego), 5,89 (q, 1H, CV-H), 7,48 (m, 5H, fenyl).

Claims (14)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania pochodnych kwasów 7- -acyloamido-3-alkilo- lub fenylosulfonyloksy-As-ce- femokarboksylowych-4 o wzorze 1, w którym R oznacza, grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, chlorowcoalkilowa p 1—3 atomach wegla, cyjano- alkilowa o 1—3 atomach wegla, fenyIowa, metylo- fenylowa, hydroksyfenylowa, chlorowcofenylowa, nitrofenylowa, aminofenylowa, metoksyfenyIowa 5-amino-5-karboksybutyIowa lub grupe 5-podsta- 5 wiona-amino-5-karboksybutyIowa o wzorze 2, w którym A oznacza grupe dwufenylometylowa, p- -nitrobenzylowa, benzylowa, 2,2,2-trójchloroetylowa, III rzed.butylowa lub p-metoksybenzylowa, a A' oznacza grupe alkanoilowa o 2—4 atomach wegla, 10 chlorowcoalkanoilowa o 2—4 atomach wegla, ben- zoilowa, chlorowcobenzoilowa, 2,4-dwunitrofenyIo¬ wa lub ftaloilowa albo R oznacza grupe o wzorze 3, w którym a i a' oznaczaja niezaleznie atom wodoru, nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach is wegla, nizsza grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, atom chlorowca, grupe hydroksylowa, nitro¬ wa, aminowa lub karboksylowa, Z oznacza atom O lub S, a m oznacza liczbe 0 lub 1, albo R ozna¬ cza grupe o wzorze 4, w którym P oznacza grupe; 20 2-tienylowa, 3-tienylowa, fenyIowa lub podstawio¬ na grupe fenyIowa o wzorze 5, w którym a i a' maja wyzej podane znaczenie, Q oznacza arupe hydroksylowa, formyloksylowa, acetoksylowa, kar- Loksylcwa, sulfonowa, aminowa lub chroniona gru- 25 pe aminowa, albo R oznacza grupe o wzorze R'—CH2—, w którym R' oznacza grupe 2-tienylo¬ wa, 3-tienylowa, 2-furylowa, 2-oksazylowa, 2-tia- zylowa lub 1-tetrazylowa, R2 oznacza grupe alki¬ lowa o 1—6 atomach wegla, fenylowa, chlorowco- 30 fenylowa, nizsza alkilofenylowa o 1—3 atomach wegla lub nitrofenylowa, Ri oznacza grupe ben¬ zylowa, 4-metoksybenzylowa, 4-nitrobenzylowa, dwufenylometylowa, 2,2,2-trójchloroetylowa lub Ill-rzed.butylowa, znamienny tym, ze pochodna 35 3-hydroksy-As-cefemu o wzorze 12, w którym R i Rx maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z halogenkiem sulfonylu o wzorze X—S02—R2, w. którym R2 ma wyzej podane zna¬ czenie, a X oznacza atom chlorowca. 40

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako halogenek sulfonylu stosuje sie chlorek sul¬ fonylu.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku otrzymania estru p-nitrobenzylowego 45 kwasu 7-[2-(tienylo-2)acetamido]-3-metylosulfony- loksy-A8-cefemokarboksylowego-4, ester p-nitro¬ benzylowy kwasu 7-[2-(tienylo-2)acetamido]-3-hy- droksy-A3-cefemokarboksylowego-4 poddaje sie re¬ akcji z chlorkiem metanosulfonylu. so

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku otrzymania estru p-nitrobenzylowego kwasu 7- [2-(tienylo-2)acetamido] -3-etylosulfonylo- ksy-A3-cefemokarboksylowego-4, ester p-nitroben¬ zylowy kwasu 7-[2^(tienylo-2)acetamido]-3-hydro- 55 ksy-As-cefemokarboksylowego-4 poddaje sie reakcji z chlorkiem etanosulfonylu.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku otrzymania estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-[2-(tienylo-2)acetamido]-3-n-butylosulfony- 60 loksy-A8-cefemokarboksylowego-4, ester p-nitroben¬ zylowy kwasu 7-[2- ksy-As-cefemokarboksylowego-4 poddaje sie reakcji z chlorkiem n-butylosulfonylu.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 65 w przypadku otrzymania estru p-nitrobenzylowego19 kwasu 7-(N-III-rzed.butyionykarbonylq-D-fenylo- glicyloamido)-3-metanosulfohyloksy- A*-cefemokar- boksylowego-4, ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-(N- -III-rzed.butyloksykarbonylo-D- fenyloglicyloami- do)-3-hydroksy-A*-cefemokarboksylowegó-4 poddaje sie reakcji z chlorkiem metanosulfonylu.

7. Sposób wytwarzania pochodnych kwasów 7-acyloamido-3-alkiló- lub. fenylosuIfpnyloksy-As- -cefemokarboksylowych-4, o wzorze 1, w którym R oznacza grupe alkilowa o 1^6 atomach wegla, chlorowcoalkilowa o 1—3 atomach wegla, cyjano- alkilowa o 1—3 atomach wegla, fenyIowa, metylo- fenylowa, hydroksyfenylowa, chlorowcofenylowa, nitrofenylowa, aminofenylowa, metoksyfenylowa, 5-amiho-5-karboksybutyIowa lub grupe 5-podsta- wiona amino-5-karboksybutylowa o wzorze 2, w którym A oznacza grupe dwufenylometyloWa, p-ni- trobenzylowa, benzylowa, 2,2,2-trójchloroetyIowa, III-rzed.butylowa lub p-metoksybenzylowa, a A' oznacza grupe alkanoilowa o 2—4 atomach wegla, chlorowcoalkanoilowa o 2—4 atomach wegla, ben- zoilówa, chlorowcobenzóilowa, 2,4-dwunitrofenyIo¬ wa lub ftaloilowa albo R oznacza grupe o wzorze 3, w którym a i a' oznaczaja niezaleznie atom wodoru, nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, nizsza grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, atom chlorowca, grupe hydroksylowa, ni¬ trowa, aminowa lub karboksylowa, Z oznacza atom O lub S, a m oznacza liczbe 0 lub 1 albo R oznacza grupe o wzorze 4, w którym P ozna¬ cza grupe 2-tienylowa, 3-tienylowa, fenyIowa lub podstawiona grupe fenylowa o wzorze 5, w którym a i a' maja wyzej podane znaczenie, Q oznacza grupe hydroksylowa, formyldksylowa, acetoksyIo¬ wa, karboksylowa, sulfonowa, aminowa lub chro¬ niona grupe aminowa, albo R oznacza grupe o wzorze R'—CH2—, w którym R' oznacza grupe 2-tienylowa, 3-tienylowa, 2-furylowa, 2-oksazylowa, 2-tiazylowa lub 1-tetrazylowa, R2 oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, fenylowa, chlo- rowcofenylówa, nizsza alkilofenylowa o 1—3 ato¬ mach wegla lub nitrofenylowa, a Ri oznacza atom wodoru, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych, nietoksycznych soli, znamienny tym, ze pochodna 3-hydroksy-As-cefemu o wzorze 12, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a Rx oznacza grupe zabezpieczajaca karboksylowa, poddaje sie reakcji z halogenkiem sulfonylu o wzorze X—SOz—R2, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie' a X ozna¬ cza atom chlorowca i usuwa sie grupe zabezpie¬ czajaca grupe karboksylowa. ?0985 20 x

8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako halogenek sulfonylu stosuje sie chlorek sul¬ fonylu.

9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze 5 w przypadku otrzymania kwasu 7-[2-(tienylo-2)ace- tamido]-3-metylosulfonyloksy-As- cefemokarboksy- lowego-4, ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-[2-(tie- nylo-2)acetamido]-3-hydroksy-A*- cefemokarboksy- lowego poddaje sie reakcji z chlorkiem metanosul- 10 fonylu i usuwa sie grupe zabezpieczajaca grupe karboksylowa.

10. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze w przypadku otrzymania kwasu . 7-[2-(tienylo-2)- acetamido] -3-etylosulfonyloksy-A8- cefemokarboksy- is lowego-4, ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-[2-(tie- nyló-2)acetamido]-3-hydroksy-A8- cefemokarboksy- lowego-4 poddaje sie reakcji z chlorkiem etano- suifonylu i usuwa igrupe zabezpieczajaca grupe karboksylowa. 20

11. ll. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze w przypadku otrzymania kwasu 7-[2-{tienylo-2)ace- tamido]-3-n-butylosulforiyloksy-A8- cefemokarbo- ksylowego-4, ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-[2- -(tienylo-2)acetamido]-3-hydroksy-A8-cefemu podda- 25 je sie reakcji z chlorkiem n-butylosulfónylu i usu¬ wa grupe zabezpieczajaca grupe karboksylowa.

12. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze w przypadku otrzymania kwasu 7-[2-(tienylo-2)- acetamido]-3-(p-toluenosulfonyloksy)-A8- cefemo- 30 karboksylowego-4, ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-[2-(tienylo-2)acetamido]-3-hydroksy-A3- cefemo- karboksylowego-4 poddaje sie reakcji z chlorkiem p-toluenosulfonylu i usuwa grupe zabezpieczajaca grupe karboksylowa. 35

13. Sposób wedlug zastrz. "7, znamienny tym, ze w przypadku otrzymania kwasu 7-[2-(tienylo-2)- acetamido]-3-(4-fluorobenzenosulfonyloksy)^A8- ce- femokarboksylowego-4, ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-[2-(tienylo-2)acetamido]-3-hydroksy-A8-ce- *o fenaokarboksyloWego-4 poddaje sie reakcji z chlor¬ kiem 4-fluorobenzenosulfonylu i usuwa grupe za¬ bezpieczajaca grupe karboksylowa.

14. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze w przypadku otrzymania kwasu 7-(D-fenyloglicylo^ 45 amido)-3-metylosulfonyloksy-A8- cefemokarboksylo¬ wego-4, ester p-nitrobenzylowy kwasu 7- -rzed.butyloksykarbonylo-D-fenyloglicyloamido)- 3- -hydroksy-As-cefemokarboksylowego-4 poddaje sie reakcji z chlorkiem metanosulfonylu i usuwa sie so grupe zabezpieczajaca grupe karboksylowa i ami¬ nowa.90 985 0 H ii i R-C-N- 0/ ¦N 0 -O-S-R2 0 C\° x0-Ri Wzór 1 0 A-0-C-CH-(CH2)2-CH2- NH A Wz6r 2 (Z)m-CH2- P-CH i Q Wzór <• a a* Wzór 5 a a' 0 (Z)m-CH2-C- Wzór 6 0 II CH-C- I OH Wzór 790 98J a a \ O I CH-C- I O o \ H Wzór 8 a a' 0 CH-C- I c=o I OH Wzór 9 ^ O II CH-C- I SOsH Wzór 10 a a ^ O II CH-C- NH2 Wzór 11 O H II II R-C-N o- N r -OH COOR< Wzór 12 OH ii l -CH2-C-N N CH; COOH Wzór 13