PL90633B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no-, wych merkaptometylopirydyn, ewentualnie w postaci ich dopuszczalnychw farmacji soli tych zwiazków. Zwiazki te znajduja zastosowanie w lecznictwie, zwlaszcza w leczeniu artretyzmugosccowego. 5 Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie zwiazki przedstawione wzorem 1 lub ich dopuszczalne w farmacji sole addycyjne z kwasami.Sole addycyjne zwiazków o wzorze 1, dopuszczalne w farmacji obejmuja sole kwasów nieorganicznych lub 10 organicznych, normalnie stosowanych w farmacji, takich jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, azotowy, maleinowy, fumarowy, winowy lub bursztynowy.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze na zwiazek o wzorze 2, w którym R19 i R20 sa identyczne lub rózne 15 i stanowia atomy wodoru lub odszczepialne w srodowisku kwasnym grupy ochronne lub lacznie stanowia grupe o wzorze 3, w którym R4 i R5 sa identyczne lub rózne i stanowia atomy wodoru, rodniki alkilowe o 1 - 3 atomach wegla lub' Fodniki fenylowe, a R17 jest atomem tlenu lub 20 grupa = N-Ris, w której Ris jest atomem wodoru, rodni¬ kiem fenylowym lub rodnikiem alkilowym o 1 - 3 atomach wegla, z tym ograniczeniem, ze gdy R17 jest atomem tlenu, to jeden z podstawników R19 i R20 jest rózny od wodoru, dziala sie kwasemnieorganicznym. 25 Hydrolize zwiazku o wzorze *2 prowadzi sie korzystnie rozcienczonym kwasem nieorganicznym w 20-50°wciagu godzin.Konwencjonalne, niesterydowe czynniki przeciwzapal- no-usmierzajaco-przeciwgoraczkowe, takie jak aspiryna 30 i wiele innych nowych leków badanych klinicznie daje zlagodzenie symptomów w stanach ostrych, lecz nie zmie¬ nia przebiegu choroby. Natomiast wiele znanych merkap¬ tometylopirydyn i nowe merkaptometylopirydyny wedlug wynalazku wykazuja wysoki stopien czynnosci przeciwar- tretycznej.W powyzszym celu zwiazki wedlug wynalazku mozna wprowadzac doustnie, miejscowo, pozajelitowo, w drodze inhalacjilub doodbytniczo, w formach zawierajacych nie¬ toksyczne, dopuszczalne w farmacji nosniki, adjuwanty i rozczynniki. Termin pozajelitowo w niniejszym opisie oznacza injekcje lub wlewy podskórne, domiesniowe, do- mostkowe lub dostawowe. Zwiazki wedlug wynalazku sa skuteczne w leczeniu nie tylko zwierzat cieplokrwistych, takich jakmyszy, szczury, konie, psy, koty, swinki morskie, króliki itp., lecz równiez w leczeniu ludzi.W wyzej podanychwarunkach skuteczne sa dawkirzedu 1-140 mg na kilogram .wagi ciala dziennie. Na ogól skuteczne sa dawki 5 - 50 mg na kilogram wagi ciala dziennie.Naturalnie rozumie sie, ze w kazdym przypadku dawka podawana pacjentowi zalezec bedzie od szeregu czynni¬ ków, takich jak aktywnosc wlasciwa zwiazku, wiek, waga ciala, ogólny stan zdrowia, plec, dieta, czas i sposób poda¬ wania, szybkosc wydalania, kombinacja lekówi stan roz¬ woju leczonej choroby.Przyklad I. Jednowodzian dwuchlorowodorkukar- bonodwutionianu S,S* -dwu/3-hydroksy-4-hydroksyme- tylo-2-metylo/-5-pirydylometylu.Etap A: Wytwarzanie karbonotionianu S,S4 -dwu/2,2,8- 90 633 \3 trójmetylo-4H-l,3-dioksino-[4,5-c]-pirydyno-5-ylo/ metylu.Do chlodzonego lodem roztworu 4,5 g 5-merkaptomety- lo-2,2,8-trójmetylo-4H-l,3-dioksino-4,5-c pirydyny w 50 ml bezwodnej pirydyny wkrapla sie 10 ml 12,5% roztworu fosgenu w benzenie. Mieszanine reakcyjnadoprowadza sie do temperatury pokojowej i miesza w ciagu 3 godzin, po czym zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc ekstrahuje sie pomiedzy benzen i nasycony roztwór kwas¬ nego weglanu sodu. Warstwe benzenowa oddziela sie, przemywa woda, suszy nad siarczanem sodu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc poddaje sie chro¬ matografii na 250 g zelu krzemionkowego, eluujac eterem.Otrzymuje sie 3,59 gkarbonodwutionianu S,S' -dwu/2,2,8- trójmetylo-4H-l,3-dioksino-4,5-pirydyno-5-ylo/metylu o temperaturze topnienia 88 - 90°C.Etap B: Wytwarzanie jednowodzianu dwuchlorowodor- ku karbonodwutionianu S,S'-dwu/3-hydroksy-4-hydro- ksymetylo-2-metylo/-5-pirydylometylu.Roztwór 0,2 g powyzszego zwiazku w 0,9 mloziebionego lodem stezonego kwasu solnegomiesza sie w ciagu 5 minut, .po czym rozciencza 2,5 ml metanolu. Po oziebieniu w mie¬ szaninie acetonu z lodem otrzymuje sie krystaliczny osad 0,120 g zwiazku tytulowego o temperaturzetopnienia 125- 130°C Przyklad II. Dwu/2-metylo-3-hydroksy-4-hydro- ksymetylopirydylo-5-metylotio/weglan Do 0,05 moladwutiokarbaminianu amonuw 300 ml 75% etanolu dodaje sie 0,1 mola 5-chlorometylo-2,2,8-trójme- tylo-4H-dioksino-4,5-c pirydyny (otrzymanej z odpowied¬ niego chlorowodorku za pomoca NaHC03). Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 2 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna, oziebia do temperatury pokojowej i za¬ kwasza kwasem solnym, po czym w ciagu 3 godzin utrzy¬ muje w temperaturze pokojowej i odparowuje, a pozosta¬ losc poddaje rozdzialowi miedzymieszanineeteruz benze¬ nem i nadmiar stezonego roztworu kwasnego weglanu sodu. Warstwe organiczna oddziela sie, dokladnieprzemy¬ wa woda, suszy i odparowuje, otrzymujac dwu/2-metylo- 3-hydroksy-4-hydroksymetylopirydylo-5-metylotio/ weglan.Do utrzymywanego pod azotem roztworu 0,2 mola wo¬ dorku sodu w bezwodnym dwumetyloformamidzie dodaje $ie, chlodzac, 0,2 mola 5-merkaptometylo-2,2,8-trójmety- 633 4 lo-2,2,8-trójmetylo-4H-M-dioksino [4,5-c] pirydyny w dwumetyloformamidzie. Calosc miesza sie w ciagu 15 minut po ustaniu wydzielania wodoru, a nastepnie dodaje 0,1 mola dwuchlorku fenyloizonitrylu. Mieszanine reak- cyjna utrzymuje sie w ciagu nocy w temperaturze pokojo¬ wej, mieszajac, a nastepnie odparowujepod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc miesza sie w ciagu 3 godzinw tem¬ peraturze pokojowej w rozcienczonym kwasie solnym, a nastepnie zadaje nasyconym roztworem kwasnego we- glanu sodu, otrzymujac dwu/2-metylo-3-hydroksy-4-hy- droksymetylopirydylo-5-metylotio/weglan.Przyklad IV. Dwu/2-metylo-3-hydroksy-4^hydro- ksymetylopirydylo-5-metylotio/weglan Do 0,1 mola etylanu sodu w 150 ml etanoludodajesie 0,1 mola 5-merkaptometylo-2,2,8-trójmetylo-4H-M-dio- ksino[4,5-c]pirydyny.Po uplywie 15 minutpod zmniejszo¬ nym cisnieniem oddestylowuje sie etanol. Do otrzymanego w pozostalosci merkaptolanu sodu dodaje sie 0,05 mola weglanu dwufenylu, a powstala mase ogrzewa w ciagu godziny na lazni parowej. Po oziebieniu do temperatury pokojowej dodaje siemieszaniny benzenu z eterem i rozcie¬ nczonego roztworu wodorotlenku sodu. Warstwe organi¬ czna oddziela sie, dokladnie przemywa woda,suszy i odpa¬ rowuje, otrzymujac dwu/2-metylo-3-hydroksy-4-hydro- ksymetylopirydylo-5-metylotio/weglan. 0 p y!Vch2"s"c ~S"CH2y^y°ri9 Wzór 2 Wzór 3 PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.