Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-(2-imidazolin-2-yloamino)-1H-in- dazolu o wzorze 1, w którym Rx oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1 -3 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe hydroksylowa lub grupe alkilowa, a Ikoksy Iowa lub alkilotio o 1—3 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe alkilowa lub alkoksylowa o 1—3 atomach wegla lub grupe hydroksylowa, a A oznacza rodnik dwumetylenowy lub trójmetylenowy, w którym 1 atom wodoru moze byc zastapiony grupa hydroksylowa lub grupa alkilowa o 1 —3 atomach wegla.We wzorze 1 chlorowiec oznacza zwlaszcza atom bromu lub chloru. Grupa alkilowa oznacza grupy alkilowe o lancuchu prostym lub rozgalezionym, takie jak grupa metylowa, etylowa lub grupa propylowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym. Czesc alkilowa grupy al koksylowej przedstawia sie analogicznie.Zwiazki o wzorze 1 moga wystepowac w postaci tautomerycznej przedstawionej wzorem 1a, w którym A, Rif ^2 ' R3 maJ3 wyzej podane znaczenie. Chociaz zwiazki o wzorze 1a sa równiez objete wynalazkiem, ze wzgledów praktycznych ujeto razem zwiazki o wzorze 1 i 1a jako wzór 1.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 mozna wytworzyc w ten sposób, ze zwiazki o wzorze 2, w którym Ri, R2 i R3 maJ3 wyzej podane znaczenie, Z wraz z atomem wegla z którym jest zwiazane, oznacza grupe C = NH, a X ma znaczenie podanej nizej dla R4, a R4 oznacza reaktywna grupe dajaca sie odszczepiac z wodorem amin, albo tez Z i X wraz z atomem wegla, z którym sa zwiazane, oznaczaja grupe —C=N, wzglednie ich sole addycyjne z kwasami, poddaje sie reakcji ze zwiazkami o wzorze 3, w którym A ma wyzej podane znaczenie, wzglednie z ich monosolami addycyjnymi z kwasem.Zwiazki o wzorze 1 wytworzone sposobem wedlug wynalazku mozna przeprowadzac w sole i przeciwnie.Proces wedlug wynalazku mozna prowadzic w sposób nastepujacy.Reakcje zwiazków o wzorze 2, w którym Z wraz z atomem wegla, z którym jest zwiazane, oznacza grupe ^C = NH, a X ma znaczenie podane dla R4, przy czym R4 oznacza reaktywna odszczepialna grupe, zwlaszcza2 90 417 grupe -Y-R5, grupe -NH-N02 lub grupe -NH-R5, w których to grupach R5 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, a Y oznacza atom tlenu lub siarki, wzglednie ich soli, ze zwiazkami o wzorze 3, wzglednie z ich monosolami, prowadzi sie korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku, na przyklad w wodzie, w alkoholu o 1—8 atomach wegla, takim jak metanol, lub w dioksanie, nitrometanie, nitrobenzenie itp., w temperaturze 50—200°C, zwlaszcza 110—160°C. Jezeli w reakcji stosuje sie sole zwiazków o wzorze 2, wtedy jako partnera reakcji stosuje sie zwiazki zasadowe o wzorze 3 i przeciwnie. Stosujac zasadowe zwiazki o wzorze 3 mozna ich nadmiarem zastapic rozpuszczalnik. Odpowiednimi solami zwiazków o wzorze 2 i 3 sa sole kwasów ehlorowcowodorowych i sole kwasu p-toluenosulfonowego. Zwiazki o wzorze 3 stosuje sie korzystnie w nadmiarze. Zwiazki o wzorze 2 mozna stosowac w reakcji równiez w niewyodrebnionej postaci.Reakcje zwiazków o wzorze 2, w którym Z i X wraz z atomem wegla, z którym sa zwiazane, oznaczaja grupe -C=N, ze zwiazkami o wzorze 3, wzglednie z ich monosolami, prowadzi sie korzystnie w obojetnym organicznym rozpuszczalniku, na przyklad w alkoholu o 3—8 atomach wegla, takim jak n-pentanol, w temperaturze 50—200°C, zwlaszcza 110—160°C. Reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci nadmiaru monosoli zwiazków o wzorze 3. Jezeli jako reagenty stosuje sie zasadowe zwiazki o wzorze 3, wtedy ich nadmiar mozna stosowac jako rozpuszczalnik.Tak wytworzone zwiazki o wzorze 1 mozna wyodrebniac z mieszaniny reakcyjnej w znany sposób, na przyklad droga ekstrakcji, wytracania, wytwarzania soli itp. i oczyszczac w znany sposób, na przyklad przez przekrystalizowanie.Zwiazki o wzorze 2 stosowane jako produkty wyjsciowe mozna wytworzyc w sposób nastepujacy.Zwiazki o wzorze 2a, w którym Rif R2 i R3 maja znaczenie wyzej podane, a R4 oznacza grupe Y-R5, w której Y i R5 maja znaczenie wyzej podane, mozna otrzymac w ten sposób, ze zwiazki o wzorze 4, w którym Rlf R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak aceton, z produktem reakcji chlorku benzoilu z rodankiem amonu, wzglednie chlorku benzoilu z cyjanianem srebra w temperaturze wrzenia, wytworzone przy tym zwiazki o wzorze 5, w którym Ri—R3 i Y maja wyzej podane znaczenie, zmydla w temperaturze wrzenia za pomoca wodnego roztworu wodorotlenku metalu alkalicznego, na przyklad roztworu wodorotlenku sodowego i wytworzony przy tym zwiazek o wzorze 6, w którym Ri—R3 i Y maja wyzej podane znaczenie (zwiazek o wzorze 2, w którym R4 oznacza -Y-R5, a R5 oznacza atom wodoru) ewentualnie nastepnie poddaje reakcji z halogenkiem alkilowym o 1-3 atomach wegla, zwlaszcza z odpowiednim jodkiem lub bromkiem, na przyklad z jodkiem metylu lub bromkiem metylu, w obojetnym rozpuszczalniku, na przyklad w metanolu, w temperaturze wrzenia i z wytworzonych soli zwiazków o wzorze 2, w którym R4 oznacza grupe -Y-alkilowao 1—3 atomach wegla, uwalnia sie zasade.Zwiazki o wzorze 2, w którym R4 oznacza grupe -NH-N02, wytwarza sie droga reakcji zwiazków o wzorze 4 z metylonitrozo-nitroguanidyna w znany sposób, a zwiazki o wzorze 2, w którym R4 oznacza grupe -NH-R5, wytwarza sie poddajac w znany sposób zwiazki o wzorze 4 reakcji z cyjanamidem lub alkilocyjanamidem, którego rodnik alkilowy zawiera 1—3 atomów wegla, w obecnosci kwasu, na przyklad kwasu solnego, w obojetnym rozpuszczalniku, na przyklad w etanolu, w temperaturze 60—140°C.Zwiazki o wzorze 2 z inna grupa R4 mozna wytwarzac w sposób analogiczny.Zwiazki o wzorze 2b, w którym Ri, R2 i R3 maja znaczenie wyzej podane, mozna wytwarzac w sposób nastepujacy.Zwiazki o wzorze 6, w którym Y = S, w postaci tautomerycznej o wzorze 6ar rozpuszcza sie w srodowisku wodno alkalicznym, na przyklad w roztworze wodnym wodorotlenku metalu alkalicznego, takiego jak wodorotlenek potasowy, ogrzewa roztwór do wrzenia i zadaje wrzacy roztwór srodkami odsiarkowujacymi, na przyklad solami metali ciezkich, takimi jak octan olowiu.Zwiazki o wzorze 4 stosowane w powyzszym procesie jako produkty wyjsciowe sa znane lub mozna je wytworzyc ze znanych produktów wyjsciowych w znany sposób. Stosowane równiez jako produkty wyjsciowe zwiazki o wzorze 3 sa znane.Zwiazki o wzorze 1 wytworzone sposobem wedlug wynalazku sa w temperaturze pokojowej stalymi, ewentualnie krystalicznymi lub oleistymi zwiazkami, które mozna przeprowadzic w dobrze krystalizujace sole addycyjne z kwasami droga reakcji z odpowiednimi kwasami organicznymi lub nieorganicznymi. Do tego celu jako kwasy nieorganiczne stosuje sie na przyklad kwasy chlorowcowodorowe, kwas siarkowy, fosforowy itp., jako kwasy organiczne kwas toluenosulfonowy, octowy, malonowy, bursztynowy, jablkowy, maleinowy, winowy itp.Zwiazki o wzorze 1 wytworzone sposobem wedlug wynalazku odznaczaja sie korzystnymi wlasciwosciami farmakodynamicznymi.Zwiazki o wzorze 1 wykazuja w doswiadczeniach na zwierzetach przy podaniu doustnym 0,01-0,5 mg/kg substancji czynnej obnizenie cisnienia krwi u szczurów, u których doswiadczalnie wywolano nadcisnienie.90417 3 • [Metoda F.Grossa, F.Lustallota i F.Sulsera, Archiv fur exper. Pathologie und Pharmakologie 229, 381—388, (1956)].Na podstawie dzialania stwierdzonego w doswiadczeniu na zwierzetach wskazane jest stosowanie zwiazków o wzorze 1 do leczenia nadcisnienia w ogóle, a zwlaszcza do leczenia nadcisnienia samoistnego i pochodzenia nerkowego.Dla powyzszego zastosowania podawana dawka zalezy od stosowanego zwiazku i sposobu podawania, jak równiez od sposobu leczenia. W zasadzie uzyskuje sie zadowalajace wyniki, podajac zwiazki o wzorze 1 doustnie w dawce 0,007—0,5 mg/kg wagi ciala zwierzecia. Dla wiekszych ssaków wskazana jest dzienna dawka doustna 0,5—30 mg. Te dzienna dawke mozna równiez podawac w mniejszych dawkach 2—4 razy dziennie lub w postaci o przedluzonym dzialaniu. Dawka jednostkowa, na przyklad tabletka nadajaca sie do podawania doustnego, moze zawierac 0,125—15 mg substancji czynnej wraz z odpowiednimi, farmaceutycznie obojetnymi substancjami pomocniczymi, takimi jak poliwinylopirolidon, metyloceluloza, talk, stearynian magnezowy itp.Zwiazki o wzorze 1 wzglednie ich sole posiadajace taki sam stopien czynnosci, jak wolne zasady, mozna podawac w postaci tabletek, drazetek, kapsulek lub syropów. W zestawieniach tych przerabia sie zwiazki o wzorze 1 wraz ze zwykle stosowanymi farmaceutycznie obojetnymi substancjami pomocniczymi, takimi jak poliwinylopirolidon, metyloceluloza, talk, stearynian magnezowy i ewentualnie z substancjami polepszajacymi smak i barwnikami.W sklad tabletki wchodzi na przyklad 0,2 mg 4-(2-imidazolin 2-yloamino)-1-metylo-indazolu, 1 mg stearynianu magnezowego, 4 mg poliwinylopirolidonu, 5 mg talku, 10 mg skrobi kukurydzianej, 137,8g cukru mlekowego, 0,5 mg oleju dwumetylosilikonowego i 1,5 mg glikolu polietylenowego 6000. W przykladach tych stosuje sie temperature pokojowa, to znaczy temperature 20—30°C, jezeli nie podano inaczej.Przyklad I. 4-(2-imidazolin-2-yloamino)-1 H-indazol. 17,5 g jodku S-metylo-N-1H-indazolilo-(4)-izotiuroniowego rozpuszcza sie w 100 ml metanolu i roztwór zadaje 4 ml etylenodwuaminy. Mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, nastepnie oddestylowuje rozpuszczalnik i pozostalosc ogrzewa sie wciagu 1 godziny w temperaturze 150°C.Oziebiony produkt rozpuszcza sie w 250 ml 2n kwasu solnego, zadaje niewielka iloscia wegla aktywnego i ogrzewa krótko do wrzenia. Oziebiony roztwór saczy sie, a przesacz lekko alkalizuje za pomoca 2n wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Osad odsacza sie i przemywa woda, nastepnie zawiesza w 150 rnl metanolu i ogrzewa do wrzenia. Oziebiona mieszanine saczy sie. Osad przemywa sie metanolem i eterem. Sklada sie on z 4-(2-imidazolin-2-yloamino)-1 H-indazolu o temperaturze topnienia 312—314°C.Jodek S-metylo-N-1H-indazolilo-(4)-izotiuroniowy stosowany jako zwiazek wyjsciowy wytwarza sie jak nastepuje.Roztwór 8g rodanku amonowego w 70 ml acetonu zadaje sie w kapieli lodowej 9 ml chlorku benzoilu i miesza w ciagu 10 minut. Nastepnie dodaje sie roztwór 9 g 4-amino-indazolu w 200 ml acetonu i wytworzona mieszanine ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Nastepnie mieszanine zageszcza sie do polowy objetosci i rozciencza 500 ml wody. Wytworzony przy tym osad (benzoilotiomocznik o temperaturze topnienia 237—240°C) odsacza sie, wprowadza do 250 ml 2n wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, mieszanine szybko ogrzewa do wrzenia i utrzymuje wstanie wrzenia wciagu 5 minut. Mieszanine reakcyjna zakwasza sie kwasem octowym lodowatym, odsacza, po oziebieniu, wytworzony osad (tiomocznik o temperaturze topnienia 225—226°C) i przemywa woda. Pozostalosc po saczeniu ogrzewa sie do wrzenia z 10 g jodku metylu w 150 ml absolutnego metanolu w ciagu 1 godziny i nastepnie odparowuje do sucha. Otrzymuje sie. surowy jodek S-metylo-N-1H-indazolilo-(4)-izotiuroniowy, który bez dalszego oczyszczania (temperatura topnienia 200—203°C, z octanu etylu (metanolu) stosuje sie w powyzszej reakcji.Przyklad II. 4-(2-imidazolin-2-yloamino)-1 H-indazol. ,7 g 4-cyjanamido-1 H-indazolu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w 22,5 g mono-p-toluenosulfonianu etylenodwuaminy w 150 ml n-pentanolu wciagu 4godzin. Nastepnie oziebia sie, przy czym powstaje krystaliczny osad. Osad ten odsacza sie i przemywa etanolem. Polaczone przesacze odparowuje sie, a pozostalosc rozdziela pomiedzy porcje po 300 ml chloroformu i 2n wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Powstaje podczas tego jasnobezowy osad, który oddziela sie i przemywa metanolem. Osad ten zawiesza sie w 100 ml metanolu i ogrzewa do wrzenia. Wytworzona mieszanine saczy sie. Pozostalosc przemywa sie metanolem i eterem. Sklada sie ona z 4-(2-imidazolin-2-yloamino)-1 H-indazolu o temperaturze topnienia 310-314°C.Stosowany w tym przykladzie jako zwiazek wyjsciowy 4-cyjanamido-1 H-indazol wytwarza sie jak nastepuje. 8 g (1 H-indazolilo-4)-tiomocznika o temperaturze topnienia 225-226°C zawiesza sie w 75 ml goracej wody i zawiesine przeprowadza do roztworu przez dodanie roztworu 25 g wodorotlenku potasowego w 60 ml goracej4 90 417 wody. Do tego roztworu dodaje sie, szybko mieszajac, wrzacy roztwór 19 g octanu olowiu w 45 ml wody.Tworzy sie podczas tego czarny osad. Mieszanine ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 5 minut, nastepnie oziebia w kapieli lodowej i saczy na zimno. Przesacz zakwasza sie lekko kwasem octowym. Tworzy sie przy tym bialy osad, który odsacza sie. Pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu, saczy przez wegiel aktywny i odparowuje.Tak wytworzony 4-cyjanamido-1 H-indazol jest juz dostatecznie czysty dla dalszych reakcji. Po przekrystalizowaniu z wodnego roztworu alkoholu topi sie ten zwiazek w temperaturze 218-220°C.Stosujac odpowiednie zwiazki wyjsciowe oraz postepujac w sposób opisany w przykladzie I i II, wytwarza sie nastepujace zwiazki o wzorze 1, w którym A oznacza grupe dwumetylenowa: T Temperatura Przyklad Rj R, R, topnienia °C III IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII H H CH, CH, H H CH, CH, H H H CH, CH, CH, H CH, - i 5-0I H -CH, H H H H -CH,S- 6-CH, 7-CH, 6-0H 6-CH,0 6-CH,S- -CI -CH, H H Cl H Cl Br OH CH3O- H H H H H H H H 190-194° 245-250° (octan) 173-176° 253-255° 285-288° 145-147° 265-270° (chlorowodorek 304-309°) 228-230° Stosujac odpowiednie zwiazki wyjsciowe oraz postepujac w sposób opisany w przykladach I i II otrzymuje sie nastepujace zwiazki o wzorze 1, w których A oznacza grupe 1-metyloetylenowa (-C-C)CH3(-): Nr przykladu XIX XX Ri H CH, R, H -CH, Rb H H Temperatura topnienia °C 268-271° 134-139° Stosujac odpowiednie zwiazki wyjsciowe i postepujac w sposób opisany w przykladach I i II otrzymuje sie nastepujace zwiazki o wzorze 1, w których A oznacza grupe trójmetylenowa: Nr przykladu XXI XXII Ri H CH, Ra H -CH, Rb H H Temperatura topnienia °C 294-296° 191-193° Stosujac odpowiednie zwiazki wyjsciowe i postepujac w sposób opisany w przykladach I i II otrzymuje sie nastepujacy zwiazek o wzorze 1, w którym A oznacza grupe 2-hydroksypropylenowa (-CH2-CH)OH(-CH):90 417 5 Nr przykladu XXIII Rf H R* H Ra H Temperatura topnienia °C 134-139° (p-toluenosulfonian) Stosujac odpowiednie zwiazki wyjsciowe i postepujac w sposób opisany w przykladzie I i II otrzymuje sie nastepujacy zwiazek o wzorze 1, w którym A oznacza grupe 1 -metylopropylenowa (CH)CH3 (CH2 -CH2 -): Nr przykladu XXIV Ri H R, H R, H grupe^C = NH, a X ma znaczenie podane nizej dla R4, a R4 oznacza reaktywna grupe dajaca sie odszczepiac z wodorem amin, albo Z i X wraz z atomem wegla, z którym sa zwiazane, oznaczaja grupe -C=N, wzglednie ich sole addycyjne z kwasami, poddaje sie reakcji ze zwiazkami o wzorze 3, w którym A ma wyzej podane znaczenie, wzglednie z ich monosolami addycyjnymi z kwasem.90 417 WZÓR 1 V NH R, WZÓR 2 WZÓR 1a WZÓR 2a WZÓR 2b90 417 NH2 - A - NH2 WZÓR 3 NHP WZÓR 4 HN=C-YH NH R, WZÓR 6 NH S WZÓR 6a WZÓR 5 PL