Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu sulfamylobenzoesowego o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, o lancuchu prostym lub rozgalezio¬ nym, alkenylowa lub alkinylowa, przy czym rodniki metylowe i etylowe wyzej wymienionych grup zawieraja, jeden podstawnik, taki jak fenyl, furyl, tienyl lub pirydyl, R* oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona, nizsza grupe alkilowa, hydroksylowa lub nizsza grupe alkoksylowa, R3 oznacza atom wodoru, grupe benzylowa lub alkilowa o 1-6 atomach wegla, aX oznacza atom tlenu lub siarki i farmaceutycznie dopuszczalnych, nietoksycznych soli tych pochodnych.Korzystnie Ri oznacza grupe metylowa, propylowa, izopropylowa, butyIowa, izobutylowa lub lll-rz.buty- lowa, albo jedna z izomerycznych grup pentylowych lub heksylowych, alkenylowa lub alkinylowa np. allilowa lub propargilowa, benzylowa lub fenyloetylowy 2-, 3- lub 4-pirydylometylowa, 2- lub 3-furylometylowa, 2- lub 3-tienylometylowa, tiazolimetylowa, albo imidazolimetylowa.Cenne sa zwlaszcza zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku o wzorze 1, w których Rj oznacza grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajaca 3-5 atomów wegla albo metyl podstawiony przez fenyl, furyl, tienyl, lub pirydyl, albo analogicznie podstawiony etyl.Zwiazki o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie otrzymuje sie sposobem wedlug wynalazku na drodze reakcji zwiazku o wzorze 2 lub soli tego zwiazku z amoniakiem. We wzorze 2 podstawniki Ri, R2, R3 i X maja wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca, zwlaszcza chloru.Reakcje te przeprowadza sie wedlug schematu przedstawionego na rysunku, przy czym dziala sie albo amoniakiem cieklym albo korzystnie stezona woda amoniakalna, albo w warunkach, w których amoniak Jest wywiazywany, np. przez dzialanie weglanem amonowym lub urotropina, ewentualnie stosuje sie ogrzewanie.Wydzielenie zwiazków o wzorze 1 mozna przeprowadzic znanymi, standardowymi sposobami.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 wytwarza sie nizej opisanym sposobem.Dobrze znany kwas 4-chloro-3-chlorosulfonylo-5-nitrobenzoesowy redukuje sie, np. za pomoca siarczynu sodowego, w znany sposób do odpowiedniego kwasu sulfinowego, który uzyskuje sie jako np. sól jednosodowa kwasu 4-chloro-5-nitro-3-sulfinobenzoesowego. Zwiazek ten traktuje sie zwiazkiem o wzorze RaXH, w którym2 90 257 R7 i X maja wyzpj podane znaczenie, korzystnie z ogrzewaniem skladników i ewentualnie w obecnosci srodki wiazacego kwas, w odpowiednim rozpuszczalniku, lub przy uzyciu zwiazku R2XH jako rozpuszczalnika. Reakcja mozna p»/epiowa stosowanego rozpuszczalnika. W reakcji tej grupa R2X zastepuje atom chloru w polozeniu 4, po czym produkt reakcji oddziela sie np. w postaci soli jednosodowej kwasu 5 nitro-4 R7 X-3 sulfinoben/oesowego. W takich zwiazkach grupe suit i nowa oraz grupe nitrowa redukuje sie do odpowiedniego kwasu D-amino4-R2 X-3-merkap- tobenzoesowego, np. cynkiem i kwasami, takimi jak kwas chlorowodorowy.Aby uzyskac odpowiedni zwiazek 3-hydroksylowy dwuazuje sie kwas 3-arnino-4-R2 X 5-nitrobenzdesowy, który jest znanym zwiazkiem lub moze byc otrzymany analogicznie do znanych zwiazków i otrzymana grupe -dwuazonrowa zastepuje przez grupe hydroksylowa, jak w ogólnie znanej przemianie amin aromatycznych w hydroksYzwjazki, otrzymujac kwas 3-hydroksy-4-R2 X-5-nitrohciizoe$owy, w którym grupa nitrowa jest z kolei redukowana dajac w wyniku odpowiedni kwas 5-amino-3-hydroksy-4-R2 X-benzoesowy. a^^H&lymane kwasy 5-amino-4-R2 X-3-SH-benzoesowe sa nastepnie alkilowane.**•¦ Otrzymane kwasy 5-amino-4-R2X-3-SR, -benzoesowe, poprzez ich* odpowiednie sole dwu azon iowe i za pomoca dobrze znanej reakcji Meerweina, przeprowadza sie w odpowiednie pochodne 5-chldrowcosulfonylowe o wzorze ogólnym 2.Sote zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku sa zwiazkami dopuszczalnymi farmaceutycznie i naleza do nich .sole metali alkalicznych, sole metali ziem alkalicznych, sól amonowa lub sole amin np. jedno-, dwu- lub trójalkanoloamin lub amin cyklicznych.Stwierdzono, ze zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku wykazuja znaczne dzialanie moczopedne (diuretyczne) i saluretaczne z bardzo niskim wydzielaniem jonów potasowych i niska toksycznoscia, co czyni je bardzo przyrta$nymi do leczenia ludzi i zwierzat.W nowych zwiazkach istotne jest polozenie grupy SRI# poniewaz na podstawie doswiadczen wykonanych w zwiazku z niniejszym wynalazkiem ustalono, ze zwiazki o wzorze 3, w którym Rt, R2, R3 i X maja powyzsze znaczenie, i w którym grupa SRt znajduje sie w polozeniu 2, wykazuja nieznaczny efekt moczopedny.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku sa bardziej trwale niz znane pochodne kwasu benzoeso¬ wego, zawierajace grupe aminowa tub podstawiona grupe aminowa, np. furosemidy, które sa wrazliwe na swiatlo i musza byc przechowywane w ciemnych pojemnikach. Ponadto zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku #a takze nadzwyczaj cenne przy leczeniu chorych cierpiacych z powodu nadwrazliwosci na sulfanila- midowe i metanilamidowe srodki moczopedne, poniewaz nie wystepuje nadwrazliwosc wzajemna miedzy tymi zwiazkami a zwiazkami otrzymywanymi sposobem wedlug wynalazku.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku sa skuteczne po zazyciu doustnym, dojelitowym i pozajelitowym, i si ije sie je zwlaszcza w postaci tabletek, pigulek, drazetek lub kapsulek, zawierajacych wolny kwas lub jego sole z nietoksycznymi zasadami, albo jego estry, zmieszane z nosnikami i/lub srodkami pomocniczymi, Sole rozpuszczalne w wodzie moga byc podawane korzystnie przez zastrzykiwanie. Preparaty pozajelitowe sa uzyteczne zwlaszcza przy leczeniu stanów, w których pozadane jest szybkie odwodnienie, np. w intensywnej terapii w przypadku obrzeków w plucach. W ciaglej terapii chorych cierpiacych np. na nadcisnienie, wlasciwa postacia preparatu farmaceutycznego moga byc tabletki lub kapsulki, zwlaszcza tabletki z dlugotrwalym rozpuszczaniem fi?, dzieki przedluzonemu efektowi, gdy lek zazywany jest doustnie.- Przy leczeniu niedomogów serca i nadcisnienia tabletki moga zawierac korzystnie inne czynne wymienione ponizej skladniki.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku stosuje sie w pojedynczych dawkach, tak zwanych jednostkach o takiej wielkosci, ze pozadana aktywnosc uzyskuje sie bez jednoczesnych efektów ubocznych.W odpowiedniej dawce zwiazki sa zazywane jako preparat farmaceutyczny zawierajacy 0,1 mg- 25 mg zwiazku czynnego. Zwiazki o wzorze 1 korzystnie stosuje sie w ilosciach 0,25 mg - 10 mg. Przez jednostke rozumie sie pojedyncza dawke, która moze byc zazyta przez chorego, i która mozna latwo manipulowac i pakowac, przy czym jednostka pozostaje jako fizycznie trwala pojedyncza dawka zawierajaca albo material czynny sam, albo w mieszaninie z nosnikiem farmaceutycznym lub srodkami pomocniczymi.W postaci jednostki zwiazki moga byc zazyte raz lub wiecej razy dziennie w odpowiednich odstepach czasu. Dzienna dawka wynosi zwykle 0,5-50 mg w zaleznosci od stanu pacjenta.Do przygotowania preparatów farmaceutycznych, zawierajacych zwiazki wytworzona sposobem wedlug wynalazku, moga byc uzyte organiczne lub nieorganiczne, stale lub ciekle nosniki nadajace sie do zazywania90 257 3 doustnego, riojelitowego lub pozajelitowego. Jako nosnik stosuje sie zelatyne, laktoze, skrobie, stearynian magnezowy, talk, tluszcze i oleje roslina i zwierzece, zywice naturalna glikol polialkilenowy, lub inne nosniki znane w farmacji.Stosunek terapeutycznie czynnego zwiazku do substancji w preparatach farmaceutycznych nosnych moze wynosic 0,2% 90%.Oprócz znanych srodków pomocniczych pi aparaty moga zawierac inne zwiazki terapeutyczne stosowane wleczeniu np. obrzeków i nadcisnienia. Do takich zwiazków naleza np. alkaloidy z Veratrum lub Rauwolfia, takie jak rezerpina, rescinamina lub protoweratiyna. lub syntetyczne zwiazki obnizajace cisnienie, takie jak hydralazyna, albo inne diuretyki i saluretykj, takie jak dobrze znane benzotiadiazyny. Do przygotowania preparatów moga byc uzyte takze srodki moczopedne z malym zapotrzebowaniem potasu. Do pewnych celów moze byc pozadane dodanie malych ilosn antagonistycznych srodków aklosteronowyeh, np. spironolaktonu.Ponizsze przyklady ilustruja przedmiot wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Kwas 3-etylotio-4-tenoksy-5 sulfamylobenzoesowy.A. Kwas 5-chlorosulfonylo-3-etylotio-4-fenoksybenzoecowy.Do roztworu 1,16 g kwasu 5-amino-3-etylotio 4-fenoksybenzoesowego w 4 ml 1-n wodorotlenku sodowego dodaje sie 0,28 g azotynu sodowego, po czym otrzymany roztwór dodaje sie powoli do mieszaniny 10 ml kwasu octowego i 10 ml stezonego kwasu solnego z jednoczesnym mieszaniem i utrzymywaniem temperatury 2-5°C.Otrzymana mieszanine produktów dwuazowania wlewa sie do 20 ml kwasu octowego nasyconego dwutlenkiem siarki i zawierajacego 0,2 g dwuwodnego chlorku miedziowego i calosc mieszajac, odstawia sle do osiagniecia temperatury pokojowej. Po ochlodzeniu oddziela sie przez saczenie wytracony kwas 3-etylotio-5-chkrosulfo- nylo-4-fenok3ybenzoesowy, przemywa wodnym kwasem octowym i suszy pod próznia w temperaturze pokojo¬ wej.B. Do 20 ml stezonej wody amoniakalnej, w temperaturze 5—10°C, dodaje sie 1 g kwasu 5-chlorosulfo- nylo-3-etylotio-4-fenoksybenzoesowego i po 30 minutach mieszanine reakcyjna ogrzewa sie przez 1 godzine na lazni parowej, przez co oddestylowuje.sie wiekszosc nadmiaru amoniaku. Wytracona po oziebieniu sól amonowa kwasu 3-etylotio-4-fenoksy-5-sulfamylobenzoesowego oddziela sie prze/ saczenie i rozpuszcza w 75 ml goracej wody, po czym roztwór zakwasza sie przez dodatek kwasu solnego. Po ochlodzeniu wytraca sie kwas 3-etylotio 4-fenoksy-5-sulfonylobenzoesowy, który oddziela sie przez saczenie i krystalizuje z wodnego etanolu.Po wysuszeniu pod próznia w temperaturze 80°C otrzymuje sie zwiazek o temperaturze topnienia 225—227°C.Przyklad II. Kwas4-fenoksy-3-n-propylotio-5-su1famylobenzoesowy.A. Kwas 5-chlorosulfonylo 4-fenoksy-3-n-propylotiobenzoesowy.Zastepujac kwas 5-amino-3-etylotio-4-fenoksy-benzoesowy w przykladzie I.A przez 1,1 g kwasu 5-ami- no-4-fenoksy-3-n-propylotiobenzoesowy otrzymuje sie kwas 5-chlorosulfonylo-4-fenoksy-3-n-propylotiobenzo- esowy.B. Kwa$4-fenoksy-3-n-propylotio-5-sulfamylobenzoesowy.Zastepujac kwas 5-chkrosulfonylo-3-etylotio-4-fenoksybenzoesowy w przykladzie I B kwasem 5-chlorosul- fonylo-4-fenoksy-3-n-propylotiobenzoesowym otrzymuje sie kwas 4*fenoksy-3-n-propylotio-5-sulfamylobenzo- esowy o temperaturze topnienia 209-209,5°C.Przyklad III. Kwas 3-n-butylotio-4-fenoksy-5-sulfamylobenzoesowy.A. Kwas 3-n*butylotio-5-chlorosulfonylo-4-fenoksybenzoesowy.Zastepujac kwas 5-amino-3-etylotio-4-fenok$ybenzoesowy w przykladzie I A 1,27 g kwasu 5-amino-3-n- buty lotio-4-fenoksybenzoesowy otrzymuje sie kwas 3-n-butylotio-5-chlorosulfonylo-4-fenoksybenzoesowy.B. Kwas 3-n butylotio-4-fenoksy-5-sulfamylobenzoesowy.Zastepujac kwas 5-chlorosulfonylo-3-etylotio-4-fenoksybenzoesowy w przykladzie I B priez kwa* 3-n-bu- tylotio-5-chlorosulfonylo-4-fenoksybenzoesowy otrzymuje sie kwas 3-n-butylotio-4-fenoksy-5-«ulfamylobenzo- esowy o temperaturze topnienia 222—224°G.Przyklad IV. Kwas 3-llrz.butylotio-4-fenoksy-5-sulfamylobenzoesowy* A. Kwas3-llrz.-butylotio-5-chlorosulfonylo-4-fenoksybenzoesowy.Zastepujac kwas 5-amino-3-etylotio-4-fenoksybenzoesowy w przykladzie I A przez kwas 5-amino-3-llrz.- butylotio-4-fenoksybenzoesowy otrzymuje sie kwas 3-Urz.-butylotio-5-chlorosulfonylo-4-fenoksybtnzoesowy.B. Kwas3-11rzbutylotio-4-fenoksy-5-sulfamylobenzoesowy.Do 25 ml stezonej wody amoniakalnej dodaje sie w temperaturze 5-10°C 1 g kwasu 3-ll-rz-butylotio-5- chlorosulfonylo-4-fenoksybenzoesowego, po czym mieszanine reakcyjna odstawia sie na 16 godzin w temperatu¬ rze pokojowej i wytraca kwas 3-llrz-butylotio-4-fenoksy-5-sulfamylobenzoesowy przez dodanie 1-n kwasu solnego az do wartosci pH 2,5. Po oddzieleniu osadu przez saczenie, krystalizacje z wodnego etanolu i suszenie4 90257 pod próznia w temperaturze 80°C, otrzymuje sie zwiazek o temperaturze topnienia 192-193°C.P r z y k I a cl V. Kwas 3 izobutylotio-4-fenoksy-5 sulfamylobenzoesowy.A. Kwas 3 i/ohntylotio !i <:hlorosulfonylo-4-fenoksyhenzoe$owy.Zastepujac kwas f amino-3-etylotio-4-fenoksybenzoesowy w przykladzie I A kwasem 5-emlno-3-izobutylo- tio-4-fenoksybenzorzowym otrzymuje sie kwas 3-izobutylotio-5-chlorosulfonylo-4-fenoksybenzoesowy.B. Kwas3-izohutylotio-4-fenoksy-5-sulfamylobenzoesowy.Zastepujac kw 3-lzobutylotio-5 -chlor osu Ifonylo-4-fenoksybenzoesowym otrzymuje sie kwas 3-izobutylotio-4-fenoksy-5-sulfa- mylobenzoesowy o tempoiaturze topnienia 193-194°C.Przyklad VI. Kwas 3-n-pentylotio-4-fenoksy 5 sulfamylobenzoesowy.Do roztworu 1,33 g kwasu 5-amino-3-n-pentylotio-4-fenoksybenzoesowego w 4 ml 1-n wodorotlenku potasowego dodaje sie 0,35 g azotynu potasowego. Roztwór dodaje sie powoli do mieszaniny 10 ml kwasu octowego i 10ml stezonego kwasu solnego zmieszaniem i utrzymywaniem temperatury 2-5°C. Otrzymana mieszanine produktów dwuazowania wlewa sie do 20 ml kwasu octowego nasyconego dwutlenkiem siarki i zawierajacego 0,2 g dwuwodnego chlorku miedziowego. Mieszanine reakcyjna miesza sie az do osiagniecia temperatury pokojowej. Po schlodzeniu dekantuje sie warstwe wodna znad utworzonego oleistego kwasu 5-chlo rosulfonylo-3-npentylotio-4-fenoksybenzoesowega który rozpuszcza sie w25ml oziebionej stezonej wody amoniakalnej. Z kolei mieszanine reakcyjna odstawia sie na 16 godzin w temperaturze pokojowej, po czym * wytraca sie kwas 3-n-pentylotio-4-fenoksy-5-sulfamylobenzoesowy przez zakwaszenie 4n kwasem solnym. Po oddzieleniu osadu przez saczenie i przekrystalizowanie go z wodnego etanolu i suszeniu otrzymuje sie produkt 0 temperaturze topnienia 180-182°C.Przyklad VII. Kwas3-izoamylotio-4-fenoksy-5-sulfamylobenzoesowy.A. Kwas 5-chlorosulfonylo-3-izoamylotio-4-fenoksybenzoesowy.Zastepujac 1cwas 5-amino-3-etylotio-4-fenoksybenzoesowy w przykladzie I A przez 1,33 g kwasu 5-aminn 3-izoamylotio-4-fenoksybenzoesowego i postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I A otrzy muje sie kwas 5-chlorosulfonylo-3-izoamylotio-4-fenoksybenzoesowy o temperaturze topnienia 168—169°C.B. Kwas 3-izoamylotio-4-fenoksy-5-sulfamylobenzoesowy.Zastepujac kwas 5-chlorosulfonyk-3-etyk)tio-4-fenoksybenzoesówy w przykladzie I B przez kwas 5-chloro sulfonylo-3-izoamylotio-4-fenoksybenzoesowy {postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie 1 B otrzymuje sie sól amonowa ) wolny kwas 3izoamylotio-4-fenoksy-5-sulfamylobenzoesowy. Otrzymany kwa* ma temperature topnienia 226-227°C.Przy k l ad Viii. Kwas3-allilotk-4-fenoksy-5sulfamylobenzoesowy.A. Kwas3-allilotio-5-chlorosulfonylo-4-fenoksybenzoesowy.Zastepujac kwas 5-amino-3etyktkh4-fenoksybenzoesowy w przykladzie I A przez 1,2gkwasu3-allilotio *mino~4-fenoksybenzoesowego i postepujac jak opisano w przykladzie I A otrzymuje sie kwar 3-alliktio-5 chlorosulfonylo-4-fenoksybenzoesowy o temperaturze topnienia 160-162°C.B. Kwas 3-allik)tio-4-fenoksy-5-sulfamylobenzoesowy.Kwas 3-alliktk-5-chkrosulfonylo-4-fenoksybenzoesowy (1 g) rozpuszcza sie mieszajac w 20 ml oziebionej stezonej wody amoniakalnej. Po 1 godzinie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie przez 6 minut na lazni parowej, schladza, a nastepnie wytraca kwas 3-allilotk)-4-fenoksy-5-sulfamylobenzoesowy przez dodatek 4-n kwasu solnego. Po oddzieleniu osadu przez filtracje, krystalizacji z wodnego etanolu I suszeniu, otrzymuje sie produkt 0 temperaturze topnienia 218-219°C.Przyklad IX. Kwas4-fenoksy-3-propargilotio*5-sulfamylobenzoesowy.A. Kwas 5-chkrosurfonylo-4-fenoksy-3-propergilotk)benzoesowy.Zastepujac kwas 5-amlno-3-etyktio-4-fenoksybenzoesowy w przykladzie IA przez 1,2 g kwasu 6-amino-4- fenoksy-3-propargilotkbenzoesowego i postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie IA otrzy¬ muje sie kwas 6-chkrosurfonylo-4-fenoksy-3-propergilotiobenzoesowy o temperaturze topnienia 177-179°C.B. Kwas 4-fenoksy-3-propargilotio-5*tulfamylobtnzoesowy.Zastepujac kwas 5-chkrosulfonyk-3-allllotio-4fenoksYbenzoetowy w przykladzie I B przez kwas 5-chloro. sulfonylo^ferioksy-3iropargHotlobenzoeaowy i postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie 1 B z tym, ze ogrzewanie na lazni parowej przedluza sie do 3 godzin, otrzymuje sie kwes 4-fenoksy-3-proparglk- tio-5*urfamylobenzoesowy o temperaturze topnienia 197- 198°C.Przyklad X. Kwas 3^eraylotio^-(rmetylofenyfotio)-5-sulfamyk)benzoeso¥vv.A. Kwas 3-benzylotlo-5 Zastepujac roztwór kwasu 5.amho-3-etylotio^.fenoksybenzoesowego i azotanu sodowego w 1 n wodoro¬ tlenku sodowym w przykladzie I A roztworem 0,76 g kwasu 5-amino-3-benzylotk-4-(rmetylofenylotio)-benzo. eeowego i 0,15 g azotynu sodowego w 10 ml 0,2-n wodorotlenku sodowego i postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I A, otrzymuje sie kwas 34enzytotio-5-chtorosulfonylo4-fp-metylofenylotio)-benzoefO- wy o temperaturze topnienia 188-190°C.B. Kwas3-benzyktkM-(p»metylofenylotio)-5sulfamylobenzoeeowy.90257 ' 5 Kwas 3benzylotio-5chlorosulfonyk)-4-(p-metylofenvlotio)-b§nzowowy (0,5g) dodaje sie do 10ml stezo¬ nej wody amoniakalnej z jednoczesnym chlodzeniem i mieszaniem. Po 2 godzinach przebywania w temperaturze pokojowej mieszanine reakcyjna, ogrzewa sie przez 5 minut na lazni parowej, a nastepnie po dodaniu 8 ml etanolu wytraca sie kwas 3-benzylotio-4*(p-metylofenylotio)-5-sulfamylobenzoetowy. przez dodanie 4-n kwasu sohuMfo do wartosci pH 1,5. Po ochlodzeniu oddziela sie osad przez fNtracje, krystalizuje dwukrotnie z wodnego etanolu i suszy na wolnym powietrzu w temperaturze pokojowej. Otrzymany zwiezek krystalizuje z 1 czasteczka " etanolu i posiada temperature topnienia 250-251°C.Przyklad XI. Kwas 4 feixk5y-5-sulfamyk-3-(3-tienyk)metylotlo-btnzoesowy.A. Kwas 5-chlorosulfonylo-4 fer»okty.3-(3-tienykmetylotlo)-benzoesowy.Do roztworu 3-5 g kwasu 5-amino-4-fenoksy-3-(3-tienylornetylotk))-benzoesowego w 10 ml 1-n wodoro* tlenku potasowego dodaje sie 0,85 g azotynu potasowego. Otrzymany roztwór wprowadza sie powoli do mieszaniny 20 ml kwasu octowego i 20 ml stezonego kwasu solnego z jednoczesnym mieszaniem i utrzymywa¬ niem temporatury 2-5°C. Z kolei otrzymana mieszanine produktów dwuazowania wlewa sie do 40 ml kwasu octowego nasyconego dwutlenkiem siarki i zawierajacego 0,5 g dwuwodnego chlorku miedziowego. Przez mieszanine reakcyjna przepuszcza sie gazowy dwutlenek siarki z jednoczesnym mieszaniem tak dlugo az osiagnie ona temperature pokojowa. Po ochlodzeniu oddziela sie przez saczenie wytracony kwas 5-chkrosulfbnylo-4-fe- noksy-3-(3-tienylometylotk)-benzoesowy, przemywa wodnym kwasem octowym i suszy pod próznia w tempera¬ turze pokojowej.B. Kwas4-fenoksy-5-sulfamyk-3-(3-tienylometylotio)-benzoesowy. I Zastepujac kwas 3-allilotio-5-chlorosulfonylo-4*fenoksybenzoesowy w przykladzie VII B przez kwas 5-chkrosulfonyk)-4-feV( rosulfonylo-4-fenoksy-3-(3-tienylometylotio)*benzoesowy i postepujac w sposób analogiczny do opisanego ; w przykladzie VII B otrzymuje sie kwas 4-fenoksy-5-sulfamylo-3-(3-tienylometylotio)-benzoesowy o temperatu¬ rze topnienia 222-224°C.Przyklad XII. Kwas3-benzylotfo-4*(p-metoksyfenoksy)-5sulfamylobenzoesowy.A. Kwas 3-benzylotio-5-chlorosulfonyk-4-(p-metoksyfenoksy)-benzoesowy.Zastepujac kwas 5-amkx-3-etyktto-4-fenoksybenzoesowy w przykladzie I A przez kwas 5-amino-3-benzy- totio-4-ip»metoksyfenoksy}-tenzoesowy (1,1 g) oraz stosujac 3 ml 1-n wodorotlenku sodowego i 0,21 g azotynu sodowego otrzymuje sie kwas 34enzylotio-5-chlorosullonylo-4-(p-metoksyfenoksy)-benzoesowy.B. Kwas 3-benzylotk-4-(p-metoksyfenoksy)-5-sulfamyloben2oesowy.Zastepujac kwas 5-chkrosulfonylo-3-etylotk-4-fenoksybenzoesowy w przykladzie I B przez kwas 3-benz\lotio-6-chlorosuM lotio-5-chlorosulfonylo-4-(p-metoksyfenoksy)-benzoesowy otrzymuje sie po suszeniu w prózni w temperaturze 80°C kwas 3-benzylotio-4-(p-metoksyfenoksy)-6-sulfamytobenzoesowy o temperaturze topnienia 215-216°C.Pr zy k l ad XIII. Kwas3-benzylotk-4-fenyktk)-5-sulfamylobenzoesowY.A. Kwas3-benzyk)tk-5-c^k)rosurfonykM-fenyk)tkbenzoesowY.Kwas 5-amino-3-benzyktio-4-fenylotioben2oesowy (1.1 g), 10 ml kwasu octowego i 10 ml stezonego kwasu solnego miesza sie i schladza do temperatury 5°C, W tej temperaturze dodaje sie powoli 0,21 g stezonego roztworu azotynu sodowego z jednoczesnym mieszaniem. Otrzymana mieszanine produktów dwuazowania wlewa sie do 20 ml kwasu octowego nasyconego dwutlenkiem siarki i zawierajacego 0,2 g dwuwodnego chlorku miedziowego. Zawartosc naczynia miesza sie az do osiagniecia temperatury pokojowej. Po 30 minutach oddziela sie wytracony kwas 3*aniytetio-6-chlorosulfonylo^fefiytotiobenzoeso¥vy, przemywa wodnym kwasem octo¬ wym i suszy pod próznia w temperaturze pokojowej.B. Kwas 3-benzylotio-4-fenyk)tk-5 surfamylobenzoesowy.Zastepujac kwas 5-<^k)rosutfonyb-3-etylotk)-4-fenoksybenzoesowy w przykladzie I B przez kwas 3-benzy- loamino-5-chkrosulfonyk)-4-fenyk)tk)benzoesowy i rozpuszczajac otrzymana sól amonofca nie w wodzie, lecz w 20 ml goracego wodnego etanolu, otrzymuje sie kwas 3-ban^iotio4-fenylotio-5-sijlfamylobenzoesowy o tem¬ peraturze topnienia 208-208,5°C.Przyklad XIV. Kwas 3-merkapto-4-fenoksy-5-sulfamylobenzoesowy.A. Dwusiarczek 6,5'-dwuamirK*3,3'-dwukarbok Mieszanine 2,6 g kwasu 5-amlno-3-merkapta4-fenoksybenzoesowego, 1-n wodorotlenku sodowego i 26 ml etanolu ogrzewa sie do temperatury 50°C. Z kolei mieszajac dodaje sie roztwór 1,27 g Jodu w etanolu.Otrzymana mieszanine reakcyjna zakwasza sie przez dodanie 4-n kwasu solnego, a nastepnie wytraca dwusiarczek ,5^dwuamino-3,yKlwukarboksylb-6#6#-dwufenoksV)dwufenylowy przez dodanie 100 ml wody. Po oddzieleniu i przemyciu osadu w wodnym etanoiu otrzymuje sie zadany produkt o temperaturze topnienia 282-283°C.B. Dwusiarczek 3,3^wukarboksyto.5,6'-dwuchloros^ Do roztworu 2,6 g dwusiarczku S^^-dwuamino-S^-dwukarboksylo-e^^wufenoksydwufenylowego *6 90 257 w 10 ml 1-n wodorotlenku sodowego dodaje sie 0,7 g azotynu sodowego. Otrzymany roztwór wprowadza sie powoli do mieszaniny 15 rnl kwasu octowego i 15 ml stezonego kwasu solnego z jednoczesnym mieszaniem I utrzymywaniem temperatury 2-5'C Z kolei otrzymana, mieszanine produktów dwuazowania wlewa sie do ml kwasu octowego nasyconego dwutlenkiem siarki i zawierajacego 0,3 g dwuwodnego chlorku miedziowego, po czym zawartosc odstawia sie mieszajac do osiagniecia temperatury pokojowej. Po dodatkowym mieszaniu przez 1 godzine oddziela sie przez saczenie wytracony dwusiarczek 3,3'-dwukarboksylo-5,5'-dwuchlorosulfonylo- -6,6'dwufenoksydwufenylu, przemywa wodnym kwasem octowym i suszy pod próznia w temperaturze pokojo¬ wej. Otrzymuje sie zadany produkt o temperaturze topnienia 225°C.C. Dwusiarczek 3,3'-dwukarboksylo-6,6'-dwufenoksy 5,5'dwusulfamylodwufenylowy.Dwusiarczek 3,3'-dwukarboksylo-5r5'-dwuchlorosulfonylo-6,6'-dwufenoksydwufenylowy (1 g) dodaje sie porcjami do 10 ml cieklego amoniaku w ciagu 15 minut. Nastepnie usuwa sie nadmiar amoniaku przez trzymanie kolby reakcyjnej w temperaturze pokojowej. Pozostalosc rozpuszcza sie w 10 ml wody i przez zakwaszenie 4-n kwasem solnym wytraca surowy dwusiarczek. Po oddzieleniu osadu i krystalizacji z etanolu otrzymuje sie analitycznie czysty dwusiarczek 3,3'-dwukarboksylo-6,6' dwufenoksy-5,5'-dwusulfamylqdwufenylowy.D. Kwas 3-merkapto-4-fenoksy-5-sulfamylobenzoesowy.Dwusiarczek 3,3'-dwukarboksylo-6,6'-dwufenoksy 5,5'dwusulfamylodwufenylowy (1,8g) rozpuszcza sie w 25 ml nasyconego roztworu kwasnego weglanu sodowego po dodaniu dodatkowego 1 g kwasnego weglanu sodowego. Z kolei po dodaniu 1 g podsiarczynu sodowego mieszanine reakcyjna miesza sie przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Zakwaszenie 4-n kwasem solnym powoduje wytracanie sie kwasu 3-merkapto-4-feno- ksy-5-sulfamylobenzoesowego. Po oddzieleniu osadu : krystalizacji z wodnego etanolu otrzymuje sie zadany kwas o temperaturze topnienia 205—207°C. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL