PL89716B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kwasu 3-fenylo-5-metylo-izoksazolo-4-karboksylowego i jego pochodnych o wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru lub chloru, a Y oznacza atom wodoru, chloru lub fluoru. Zwiazki te stanowia cenne pólprodukty w przemysle farmaceutycznym przy produkcji pólsyntetycz- nych penicylin, które jako antybiotyki maja szerokie zastosowanie w lecznictwie.

Wiadomo, ze kwas 3-fenylo-5-metylo-izoksazolo-4-karboksylowy i jego pochodne o wzorze ogólnym 1, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie, mozna otrzymywac na drodze chlorowania oksymu aldehydu benzoesowego lub jego pochodnych o ogólnym wzorze 2, w którym X iY maja wyzej podane znaczenie, a nastepnie na drodze kondensacji otrzymanego chlorku tego oksymu o ogólnym wzorze 3, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie, z sola sodowa acetylooctanu metylu lub etylu i hydrolizy powstalego estru odpowied¬ niego kwasu. I tak wedlug francuskiego opisu patentowego nr 1535809 chlorki kwasów benzhydroksamowych i jego pochodnych otrzymuje sie przez dzialanie na odpowiednie oksymy aldehydów benzoesowych chlorem gazowym w srodowisku wodnym badz chloroformowym lub tez dzialaniem podchlorynu w srodowisku kwas¬ nym w temperaturze okolo —10°C. Otrzymane chlorki kwasów benzhydroksamowych wydziela sie, a nastepnie poddaje kondensacji z estrem metylowym lub etylowym kwasu acetylooctowego wobec metylanu lub etylanu sodu w srodowisku metanolu lub etanolu. Powstale estry odsacza sie i poddaje hydrolizie w srodowisku wodnego roztworu wodorotlenku sodu. W Chem.Zentrbl. z 1965 r„Nr 31-1036 opisano sposób otrzymywania kwasu 3-(o-. chlorofenylo)-5-metylo-izoksazolo-4-karboksylowego. Wedlug tego sposobu do oksymu aldehydu o-chlorobenzo- esowego w chloroformie w temperaturze -10 do 0°C wprowadza sie gazowy chlor przy mieszaniu, po czym oddestylowuje chloroform. Otrzymany chlorek kwasu o-chloro-benzhydroksamowego w srodowisku metanolu w temperaturze 0°C poddaje sie reakcji z sodoacetylooctanem metylu w srodowisku metanolu, a nastepnie po odstaniu z masy reakcyjnej oddestylowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc ekstrahuje eterem i ester metylowy kwasu oczyszcza na drodze destylacji, a nastepnie poddaje go hydrolizie za pomoca wodnego roztworu wodorotlenku potasu w srodowisku metanolu, po czym metanol oddestylowuje I wolny kwas wydziela przez zakwaszenie. Jednak sposoby te sa uciazliwe i pracochlonne, poniewaz stosuje sie znaczne ilosci niebezpiecznych dla otoczenia i toksycznych rozpuszczalników, jak chloroform i eter, a poza tym2 89716 wymagaja oddestylowania duzych ilosci chloroformu w niskich temperaturach, a mimo to nastepuje czesciowy rozklad chlorków kwasów benzhydroksamowych, prowadzacych do produktów ubocznych, które utrudniaja oczyszczanie i wyodrebnianie produktu koncowego. Takze duza uciazliwosc w czasie procesu stanowi wydziela¬ nie sie znacznych ilosci chloru i chlorowodoru, które zanieczyszczaja atmosfere otoczenia.

Stwierdzono, ze kwas 3-fenylo-5-metylo-izoksazolo-4-karboksylowy i jego pochodne mozna otrzymywac w prosty sposób z pominieciem szeregu dotychczasowych trudnosci, jezeli dwumetyloformamid wysyci sie w niskiej temperaturze gazowym chlorem i w temperaturze —5 do 0°C wkropli go do roztworu oksymu aldehydu o-chloro- lub o-chloro-o'-fluorobenzoesowego w srodowisku dwumetyloformamidu do ukazania sie barwy jasnoniebieskiej, lub dziala gazowym chlorem na oksym aldehydu o-chloro- albo o-chloro-o'-fluorobenzoesowego wdwumetyloformamidzie, a nastepnie do masy poreakcyjnej wobec dwumetyloformamidu wkropli sie uprzed¬ nio przygotowany sodoacetylooctan etylowy w srodowisku metanolu w temperaturze —5 do 0°C. Do tak otrzymanej masy poreakcyjnej dodaje sie wodnego roztworu wodorotlenku sodu lub potasu i ogrzewa okolo dwie godziny pod chlodnica zwrotna w celu zhydrolizowania utworzonego estru kwasu fenyloizoksazolokarbo- ksylowego. Dwumetyloformamid ma istotne znaczenie w procesie chlorowania benzaldoksymu jako srodek pochlaniajacy chlorowodór, a takze w procesie kondensacji chlorku kwasu benzhydroksamowego z sodoestrem acetylooctowym spelnia role katalizatora.

Nizej podane przyklady wyjasniaja blizej istote wynalazku.

Przyklad I. 100 ml dwumetyloformamidu w temperaturze okolo —8°C wysyca sie gazowym chlorem do zaniku absorpcji chloru i w temperaturze 0° do -5°C wkrapla sie roztwór 150g oksymu aldehydu o-chlorobenzoesowego w 80 ml dwumetyloformamidu do momentu zmiany barwy zóltej na jasnoniebieska, po czym do otrzymanego ochlodzonego roztworu chlorku oksymu aldehydu o-chlorobenzoesowego wkrapla sie 1333 ml sodoacetylooctan u etylu, uprzednio uzyskanego z dwóch moli sodu, jednego mola estru acety Iooctowe¬ go w 1000 ml metanolu w temperaturze okolo —5°C. Koniec reakcji uwidacznia sie przez nagly skok temperatury od —5°C do +50°C przez zmiane odczynu srodowiska reakcji z kwasnego na alkaliczne. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w temperaturze pokojowej wciagu jednej godziny, po czym wprowadza 80 g wodoro¬ tlenku sodu w 400 ml wody i hydrolizuje ester etylowy kwasu 3-(o-chlorofenylo)-5-metylo-izoksazolo-4-karbo- ksylowego wciagu dwóch godzin pod chlodnica zwrotna, a nastepnie oddestylowuje okolo 10% objetosci roztworu w celu usuniecia toksycznej dwumetyloaminy. Pozostalosc, stanowiaca roztwór soli sodowej wymie¬ nionego wyzej kwasu, zakwasza sie 50% roztworem kwasu octowego do wartosci pH 6,5—7,0, po czym wydzielony osad odsacza. Osad wydzielonego kwasu zadaje sie 300 ml destylowanej wody i 12 g wodorotlenku sodu w 50 ml wody, po czym miesza w temperaturze okolo 50°C wciagu 20—30 minut do calkowitego rozpuszczenia sie osadu. Nastepnie do roztworu powoli wprowadza sie 10% kwas octowy do uzyskania wartosci pH 6—7, przy czym pojawia sie slabe i trwale zmetnienie, a nastepnie dodaje 50 ml toluenu, calosc wytrzasa i pozostawia do odstania. Wodna warstwe soli sodowej wyzej wymienionego kwasu zadaje sie 1,5 g wegla aktywnego, calosc podgrzewa do temperatury 60°C i przesacza. Z przesaczu po wystudzeniu wydziela sie czysty kwas 3-(o-chlorofenylo)-5-metylo-izoksazolo-4-karboksylowy za pomoca 10% roztworu kwasu octowego. Osad odsacza sie, przemywa woda i suszy do stalej wagi na powietrzu. Uzyskuje sie 156g produktu otemp.topn. 194—196°C, co stanowi 65% wydajnosci teoretycznej w przeliczeniu na oksym.

Przyklad II. 50 g aldehydu o-chlorobenzoesowego w 35 ml dwumetyloformamidu wysyca sie gazowym chlorem w ilosci 22,4 g w temperaturze 0 do —8°C. Koniec reakcji uwidacznia sie lekko zóltym zabarwieniem masy reakcyjnej. Ewentualny niewielki nadmiar chloru usuwa sie przez wprowadzenie 1 g oksymu w 1 ml dwumetyloformamidu. Kondensacje, hydrolize i oczyszczanie utworzonego kwasu prowadzi sie jak w przykladzie I. Wydajnosc wynosi 65%.

Przyklad III. 50 g oksymu aldehydu o-chloro-o'-fluorobenzoesowego w 50 ml dwumetyloformamidu wysyca sie 21,2 g gazowego chloru. Koniec reakcji bada sie papierkiem jodoskrobiowym, który zabarwia sie na kolor granatowy. Ewentualny nadmiar chloru usuwa sie przez dodanie 1 g oksymu w 1 ml dwumetyloformamidu.

Chlorek oksymu aldehydu o-chloro-o'-f luorobenzoesowego przeprowadza sie w kwas 3-(o-chloro-o'-fluorofehylo- )-5-metylo-izoksazolo-4-karboksylowy w sposób analogiczny, jak w przykladzie I. Uzyskuje sie 45,6 g kwasu o t.t. 205—206°C, co stanowi 59% wydajnosci teoretycznej w przeliczeniu na oksym.

Kh3 Y Nzórl X (\cH=N-0H Y

Claims (4)

1. Zastrzezenie patentowe

2. Sposób wytwarzania kwasu

3. -fenylo-5-metylo-izoksazolo-

4. -karboksylowego i jego pochodnych o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atom wodoru lub chloru, a Y oznacza atom wodoru, chloru lub fluoru, przez89716 3 chlorowanie pochodnej oksymu aldehydu benzoesowego o ogólnym wzorze 2, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie, a nastepnie kondensacje produktu chlorowania z sodoacetylooctanem metylu lub etylu, znamienny tym, ze na odpowiedni oksym aldehydu benzoesowego w srodowisku dwumetyloformamidu dziala sie gazowym chlorem lub nasyconym roztworem gazowego chloru w dwumetyloformamidzie w tempera¬ turze —5° do 0°C, po czym otrzymana mieszanine poreakcyjna, zawierajaca utworzony chlorek kwasu benzhydroksamowego o wzorze ogólnym 3, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie wobec dwumetyloformamidu reakcji z uprzednio przygotowanym roztworem sodoacetylooctanu metylowego lub etylowego w metanolu lub etanolu w temperaturze —8° do 0°C, a nastepnie otrzymany produkt kondensacji w mieszaninie poreakcyjnej poddaje sie hydrolizie, oddestylowuje czesc objetosci roztworu wraz zdwumetylo- amina, a z pozostalosci wydziela produkt za pomoca kwasu organicznego przy wartosci pH 6,5—7,0, który odsacza sie, rozpuszcza w wodnym roztworze lugu sodowego, wyekstrahowuje zanieczyszczenia za pomoca toluenu przy wartosci pH 6,0—7,0, po czym z warstwy wodnej ponownie wydziela przez zakwaszenie. (\-C-C-C-DH Y *