PL89158B1

PL89158B1 -

Info

Publication number: PL89158B1
Application number: PL1973162028A
Authority: PL
Priority date: 1973-04-12
Filing date: 1973-04-19
Publication date: 1976-10-30
Also published as: DE2318461A1; AT329532B; ATA353073A

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 1,3,5-trójpodstawionych pochodnych adaman¬ tanu o wzorze 1, w którym Ri i R2 oznaczaja proste lub rozgalezione rodniki alkilowe, R3 atom wodoru lub prosty, rozgaleziony lub pierscieniowy rodnik alkilowy, a R4 atom wodoru lub rodnik metylowy oraz soli tych zwiazków. Zwiazki o wzorze 1 oddzialuja na centralny uklad nerwowy i szczególnie nadaja sie do leczenia choroby Parkinsona.

Jest rzecza znana, ze 1 aminoadamantan oddzialuje na centralny uklad nerwowy czlowieka i zwierzat i moze byc stosowany do leczenia choroby Parkinsona. Wiadomym jest równiez, ze 1-aminoadamantan i jego pochodne N-alkilowe oraz N-cykloheksylowe otrzymuje sie dzialajac, w podwyzszonej temperaturze, odpowied¬ nia pochodna mocznika na 1-chlorowcoadamantan. Zwiazki te sa cennymi lekami, stosowanymi do zapobiegania zakazeniom wirusami grypy.

W sposobie wedlug wynalazku 1-chlorowco-3,5-dwualkiloadamantan o wzorze 2 podstawia sie, w podwyz¬ szonej temperaturze, pochodna mocznika o wzorze 3, na otrzymany zwiazek dziala sie, w podwyzszonej temperaturze, aldehydem mrówkowym i kwasem mrówkowym, przeprowadzajac go w trzeciorzedowa amine, która z kolei ewentualnie wytraca sie z obojetnego rozpuszczalnika w postaci soli, przez zakwaszenie odpowied¬ nim kwasem. Symbole Ri, R2 i R3 we wzorach 2 i 3 maja takie znaczenie, jak we wzorze 1.

Sposród 1-chlorowco-3,5-dwualkiloadamantanów, do wytwarzania nowych 1,3,5-trójpodstawionych po¬ chodnych adamantanu o wzorze 1 szczególnie nadaja sie 1-chloro-3,5-dwualkiloadamantany i 1-bromo-3,5-dwual- kiloadamantany. Zwiazki te otrzymuje sie przez chlorowcowanie, a zwlaszcza bromowanie, dwualkilowych pochodnych adamantanu. 1-bromo-3,5-dwumetyloadamantan jest dostepny w handlu. Odpowiednimi zwiazkami wyjsciowymi do wytwarzania zwiazków o wzorze 1 sa równiez np. 1-chloro-3,5-dwumetyloadamantan, 1-bromo- 3-metylo-5-etyloadamantan, 1-bromo-3,5-dwuetyloadamantan, 1-bromo-3,5-dwuizopropyloadamantan, 1-bromo- 3,5-dwu-n-butyloadamantan i inne.

Sluzace do wprowadzenia grupy aminowej lub alkiloaminowej pochodne mocznika sa zwiazkami znanymi.

Do wprowadzania niepodstawionej grupy aminowej stonuje sie mocznik. Do wprowadzania drugorzedowej grupy aminowej stosuje sie N,N'-dwupodstawione pochodne mocznika, takie jak N,N'-dwumetylomocznik, N,N'-dwu-2 89158 etylomocznik, N,N'-dwu-n-propylo-mocznik, NrN'-dwuizopropylomocznik, N,N'-dwubutylomocznik, N,N'-dwu- cykloheksylomocznik i inne.

W sposobie wedlug wynalazku, 1-chlorowco-3,5-dwualkiloadamantan podstawia sie odpowiednia pochodna mocznika. Korzystnie jest stosowac pochodna mocznika w nadmiarze: 1,3—2,0 a zwlaszcza 1,5 mola na mol 1-chlorowco-3,5-dwualkiloadamantanu. Reakcje przeprowadza sie w podwyzszonej temperaturze, nie nizszej niz temperatura topnienia mieszaniny reagentów, np. 1-bromo-3,5-dwumetyloadamantanu i mocznika. Górna granica temperatury reakcji jest limitowana lotnoscia reagentów i wynikajacymi z tej lotnosci stratami wskutek sublima- cji. Na ogól reakcja przebiega wystarczajaco szybko i bez wiekszych strat reagentów w temperaturze 120—260°C, a szczególnie korzystny jest zakres 140—180°C.

Podstawienie 1-chlorowco-3,5-dwualkiloadamantanu pochodna mocznika zachodzi praktycznie w 100%.

Poniewaz reakcja jest egzotermiczna, korzystnie jest, dla odprowadzenia ciepla, prowadzic ja w roztworze obojetnego rozcienczalnika. Przy reakcji na skale 10 do 100 g celowe jest rozcienczenie 3-10 krotna (w stosunku do sumy reagentów) masa rozcienczalnika. Korzystnymi rozcienczalnikami sa nie mieszajace sie z woda, takie jak np. eter dwufenylowy (Ci2Hi0O) lub tlenek dwufenylu (Ci2H80).

Reakcje mozna przeprowadzic pod cisnieniem atmosferycznym, w otwartym naczyniu. Celowe jest jednak, zwlaszcza przy wyzszej temperaturze, prowadzic ja w naczyniu zamknietym dla ograniczenia strat wskutek sublimacji. Reakcja przebiega na ogól bez zaklócen, a czas jej przebiegu jest zalezny od temperatury; przy wyzszej temperaturze jest krótszy, przy nizszej dluzszy. Czas reakcji jest równiez zalezny od rodzaju reagentów: uv- l-chlorowco-3,5-dwualkiloadamantanu i pochodnej mocznika. Na ogól reakcja zachodzi z wystarczajaca wydaj¬ noscia w ciagu 8 do 250 minut, choc w pewnych przypadkach moze byc konieczne prowadzenie reakcji w ciagu dluzszego czasu, co jednak z reguly nie zwieksza wydajnosci. Po podstawieniu produktu reakcji ochladza sie do temperatury pokojowej i zadaje duzym nadmiarem wody, która za pomoca kwasu doprowadza sie do pH 3—5.

Korzystnie jest zadac produkt reakcji duzym nadmiarem wody o odczynie obojetnym, która nastepnie, za pomoca kwasu, doprowadza sie do pH 3—5, wskutek czego pozadana zasada przechodzi do roztworu. Czesci nierozpuszczone odsacza sie, a faze wodna co najmniej dwukrotnie ekstrahuje eterem, w ilosci 12—15% objetosciowych w stosunku do fazy wodnej. Po ekstrakcji eterem doprowadza sie pH roztworu wodnego do wartosci nie i nizej 10, korzystnie przez wkroplenie roztworu wodorotlenku sodu, miesza sie ja wciagu okolo minut, po czym co najmniej trzykrotnie ekstrahuje obojetnym rozpuszczalnikiem, takim jak benzen lub eter.

Ekstrakty laczy sie i suszy nad wodorotlenkiem potasu lub nad prazonym siarczanem potasu, a nastepnie odparowuje rozpuszczalnik, otrzymujac pozadana zasade. Inny sposób wyodrebniania zasady polega na przeprowadzeniu jej w sól i wytraceniu tej soli z obojetnego rozpuszczalnika. Korzystnie jest stosowac w tym celu osuszony chlorowodór lub osuszony bromowodór.

W celu przeprowadzenia drugorzedowej aminy w pozadana amine trzeciorzedowa, traktuje sie ja, w pod¬ wyzszonej temperaturze, wodnym roztworem aldehydu mrówkowego i stezonym kwasem mrówkowym. Celowe jest ogrzewanie mieszaniny wciagu 8—12 godzin pod chlodnica zwrotna, do wrzenia. Korzystnie jest stosowac 32% roztwór aldehydu mrówkowego w ilosci 4—8 krotnej, w przeliczeniu na wage drugorzedowej aminy. Po zakonczeniu reakcji korzystnie jest pozostawic mieszanine reakcyjna wciagu okolo 16 godzin w temperaturze pokojowej, nastepnie oddestylowac organiczny rozpuszczalnik, a pozostalosc rozpuscic w wodorotlenku sodu, korzystnie w 30% roztworze, choc mozna stosowac równiez roztwory o innym stezeniu. Czesci nierozpuszczone ewentualnie odsacza sie, a zasadowy roztwór co najmniej trzykrotnie ekstrahuje obojetnym rozpuszczalnikiem, takim jak eter lub benzen. Polaczone ekstrakty suszy sie nad wodorotlenkiem potasu lub nad prazonym siarczanem potasu, a nastepnie wyodrebnia wolna zasade lub jej sól.

Jak wspomniano, 1,3,5-trójpodstawione pochodne adamantanu dobrze nadaja sie do oddzialywania na centralny uklad nerwowy. Zwiazki te prawdopodobnie wywieraja wplyw na przemiane katacholaminowa: np. wyzwalaja dopamine lub stymuluja receptory i dlatego sa cennymi lekami. Moga byc stosowane w postaci czystej lub w mieszaninie z innymi preparatami. 1,3,5-trójpodstawione pochodne adamantanu nadaja sie do leczenia choroby Parkinsona oraz innego rodzaju hiperkinezji, wlacznie z drzeniem glowy, stanami napieciowymi podwzgórza, stanami spastycznymi oraz do aktywacji akinetycznych stanów pochodzenia mózgowego. Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku, oddzialujace na centralny uklad nerwowy 1,3,5-trójpodstawione pochodne adamantanu moga byc wprowadzane doustnie lub pozajelitowo, np. w postaci roztworów w izotonicznych roztworach soli, w postaci tabletek, drazetek, zelatynowych kapsulek itp. W przypadkach, gdy jest pozadane zmniejszenie szybkosci resorpcji, zaleca sie stosowac slabo rozpuszczalne sole omawianych zwiazków.

Jak wiadomo, znane jest oddzialywanie chlorowodorku 1-aminoadamantanu na centralny uklad nerwowy.

Nizej przedstawione wyniki badan wykazuja wyzsza aktywnosc otrzymanego sposobem wedlug wynalazku k89158 3 chlorowodorku 1-amino-3,5-dwumetyloadamantanu. Badano oddzialywanie obu zwiazków na katalepsje wywo¬ lana spiroperidolem i ich czynnosc antyrezerpinowa. W ilustrujacych te badania ponizszych tablicach D 1 oznacza chlorowodorek 1-aminoadamantanu, a D 145 chlorowodorek 1-amino-3,5-dwumetyloadamantanu.

Katalepsja spiroperidolowa.

Badania przeprowadzono na szczurach rasy Wi&tar. Zwierzetom wprowadzono dootrzewnowo spiroperidol w ilosci 0,4 mg/kg, a po uplywie 30 minut, ta sama droga, badane zwiazki.

Preparat Kontrola D1 D145 Dawka mg/kg (dootrzewnowo) — CJl Katalepsja* n±Sx ,0 ± 0,0 ,1 ±1,7 18,9 ±1,7 27,0 ±1,3 9,2 ± 2,0 0,4 ± 0,3 P — < 0,001 < 0,001 <0,05 < 0,001 < 0,001 Antagonizm 0,0 33,0 37,0 ,0 69,3 98,7 * Wartosci przecietne z 8—10 szczurów Jak wynika z przedstawionych danych, przy dawce 10 (20) mg/kg chlorowodorku 1-amino-3,5-dwumetylo- adamantanu uzyskano 69,3% (98,7%) zahamowanie katalepsji spiroperidolowej, podczas gdy uzyty w tej samej ilosci chlorowodorek 1-aminoadamantanu hamowal katalepsje w 33,0% (37,0%).

Czynnosc antyrezerpinowa.

Badania przeprowadzono na bialych myszach rasy szwajcarskiej. Zwierzetom wprowadzano podskórnie rezerpine w ilosci 5 mg/kg, na 18 godzin przed próba. Ruchliwosc mierzono za pomoca aparatu Animex.

Preparat D1 D145 Dawka mg/kg (dootrzewnowo) 40 40 Ruchliwosc* x±Sx 16,5± 4,7 ,1 ± 7,1 29,8 ± 20,0 50,4 ± 39,6 1J 1,9 ±44,5 P <0,01 <0,01 <0,2 <0,2 < 0,05 * Liczba impulsów — wartosci przecietne z 10 myszy.

Jak wynika z przedstawionych danych, w standaryzowanych warunkach, po zadawkowaniu chlorowodorku 1-amino-3,5-dwumetyloadamantanu w ilosci 40 mg/kg ruchliwosc wynosi 111,9 ±44,5 impulsów, podczas gdy po zadawkowaniu tej samej ilosci chlorowodorku 1-aminoadamantanu tylko 30,1 ± 7,1 impulsów.

Wynalazek jest zilustrowany ponizszymi przykladami, które nie organiczaja jego zakresu.

Przyklad I. Chlorowodorek 1-amino-3,5-dwumetyloadamantanu. 1,99 g 1-chloro-3,5-dwumetyloadamantanu ogrzewa sie wciagu okolo 40 minut, w temperaturze 220°C, z0,9g mocznika. Ogrzewanie prowadzi sie w zamknietym naczyniu, na termostatyzowanej lazni olejowej.

Produkt reakcji ochladza sie, rozdrabnia i zadaje 50 ml wody, do której nastepnie wkrapla sie stezony kwas solny, doprowadzajac pH mieszaniny do wartosci 3—5. Zakwaszona faze wodna dwukrotnie ekstrahuje sie porcjami po 10 ml eteru, a nastepnie dodatkiem wodorotlenku sodu podnosi jej pH do wartosci 12—13 i miesza ja wciagu 5 minut. Zasadowa faze wodna czterokrotnie ekstrahuje sie porcjami po 10 ml eteru, polaczone ekstrakty suszy nad wodorotlenkiem potasu, a nastepnie przepuszcza przez nie osuszony chlorowodór, wytraca¬ jac chlorowodorek 1-amino-3,5-dwumetyloadamantanu. Otrzymuje sie 1,7 g (wydajnosc 78%) produktu nie topniejacego do temperatury 300°C.

Bromowodorek 1-amino-3,5-dwumetyloadamantanu.

Przez osuszony eterowy roztwór 1-amino-3,5-dwumetyloadamantanu przepuszcza sie osuszony gazowy bromowodór, co powoduje wytracenie bromowodorku 1-amino-3,5-dwumetyloadamantanu.

Siarczan 1 -amino-3,5-dwumetyloadamantanu.

Do chlodzonego lodem, osuszonego eterowego roztworu 1-amino-3,5-dwumetyloadamantanu dodaje sie 0,5 g stezonego kwasu siarkowego, wstrzasa mieszanine, a nastepnie odparowuje eter. Pozostalosc o konsystencji pasty przekrystalizowuje sie z goracej wody. Wydajnosc 1,81 g (80% teoretycznej).

Przyklad II. Chlorowodorek 1-N-metyloamino-3,5-dwumetyloadamantanu.4 89158 2,43 g 1 -bromo-3,5-dwumetyloadamantanu ogrzewa sie w ciagu 35 minut, w temperaturze 160°C, z 1,36 g N,N'-dwumetylomocznika. Ogrzewanie prowadzi sie w zamknietym naczyniu, na termostatyzowanej lazni olejowej. Ochlodzony produkt reakcji zadaje sie woda, a chlorowodorek 1-M-metyloamino-3,5-dwumetyloada- mantanu wyodrebnia sie w sposób opisany w przykladzie I. Wydajnosc 1,41 g (72% teoretycznej), temperatura topnienia 257°C.

Przyklad III. Chlorowodorek 1-amino-3-metylo-5-etyloadamantanu. 2,57 g 1-bromo-3-metylo-5-etyloadamantanu ogrzewa sie w ciagu 20 minut, w temperaturze 190°C, z 1,0 g mocznika. Ogrzewanie prowadzi sie w zamknietym naczyniu, na termostatyzowanej lazni olejowej. Po ochlodze¬ niu, produkt reakcji przerabia sie w sposób opisany w przykladzie I. Wydajnosc chlorowodorku 1-amino-3-mety- lo-5-etyloadamantanu 1,67 g (73% teoretycznej).

Przyklad IV. Chlorowodorek 1-amino-3,5-dwuizopropyloadamantanu. 3,0 g 1-bromo-3,5-dwuizopropyloadamantanu ogrzewa sie w zamknietym naczyniu z1,0g mocznika, wciagu okolo 120 minut, w temperaturze 150°C. Po ochlodzeniu, produkt reakcji przerabia sie w sposób opisany w przykladzie I. Wydajnosc chlorowodorku 1-amino-3,5 tycznej).

Przyklad V. Chlorowodorek 1-amino-3,5-dwu-n-butyloadamantanu. 3,27 g 1-bromo-3,5-dwu-n-butyloadamantanu ogrzewa sie wciagu 160 minut, w temperaturze 165°C, z1,2g mocznika. Ogrzewanie prowadzi sie w zamknietym naczyniu, na termostatyzowanej lazni olejowej.

Produkt reakcji ochladza sie i zadaje 50 ml wody, do której nastepnie wkrapla sie stezony kwas solny, doprowadzajac pH mieszaniny do okolo 4. Faze wodna dwukrotnie ekstrahuje sie porcjami po 10 ml eteru, nastepnie wkraplajac wodorotlenek sodu doprowadza jej pH do okolo 13. Zasadowy roztwór miesza sie, a nastepnie czterokrotnie ekstrahuje porcjami po 10 ml benzenu. Benzenowe ekstrakty suszy sie nad prazonym siarczanem potasu i za pomoca suszonego chlorowodoru wytraca z nich chlorowodorek 1-amino-3,5-dwu-n-buty- loadamantanu. Wydajnosc 1,86 g (62% teoretycznej).

Przyklad VI. Chlorowodorek 1-/N,N-dwumetyloamino/-3,5-dwumetyloadamantanu. 1,79 g otrzymanej w sposób opisany w przykladzie I, po odparowaniu eteru, drugorzednej aminy (zasady) ogrzewa sie w ciagu 6 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna z 4 ml 33% roztworu aldehydu mrówkowego.

Nastepnie, do roztworu dodaje sie 4 ml stezonego kwasu mrówkowego i calosc ogrzewa wciagu dalszych 4 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna odstawia sie na pewien czas, nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowuje lotne skladniki, a pozostalosc rozpuszcza w roztworze wodorotlenku sodu (pH 12—13). Roztwór czterokrotnie ekstrahuje sie benzenem, polaczone ekstrakty suszy nad prazonym siarczanem potasu i za pomoca suchego chlorowodoru wytraca z nich chlorowodorek 1-/N,N'-dwumetyloamino/- 3,5-dwumetyloadamantanu. Wydajnosc 1,87 g (77% teoretycznej).

Przyklad VII. Chlorowodorek l7N-metylo-N-izopropylo/amino-3,5-dwumetyloadamantanu. 2,43 g 1-bromo-3,5-dwumetyloadamantanu ogrzewa sie w ciagu 40 minut, w temperaturze 180°C, w zam¬ knietym naczyniu, z 2,8 g N,N'-dwuizopropylomocznika. Po ochlodzeniu produkt reakcji zadaje sie 50 ml wody, zakwasza i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 10 ml eteru. Nastepnie pH fazy wodnej doprowadza sie za pomoca wodorotlenku sodu do wartosci 12—13, miesza ja w ciagu 10 minut i czterokrotnie ekstrahuje porcjami po 10 ml benzenu. Polaczone ekstrakty zateza sie przez odparowanie benzenu, a pozostalosc zadaje 4 ml 32% roztworu aldehydu mrówkowego i 4 ml stezonego kwasu mrówkowego i w ciagu 10 godzin ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu i odstawieniu na pewien czas, mieszanine reakcyjna przerabia sie w sposób opisany w przykladzie VI, otrzymujac 1,04 g chlorowodorku 1-/N-metylo-N-izopropylo/amino-3,5-dwumetylo- adamantanu (38% wartosci teoretycznej).

Przyklad VIII. Chlorowodorek 1-N-cykloheksyloamino-3,5-dwumetyloadamantanu. 2,43 g 1-bromo-3,5-dwumetyloadamantanu ogrzewa sie w ciagu 45 minut, w temperaturze 190°C, w zam¬ knietym naczyniu, z 1,86 g N,N'-dwucykloheksylomocznika. Ochlodzony produkt przerabia sie w sposób opisany w przykladzie V. Otrzymuje sie 1,52 g chlorowodorku 1-N-cykloheksyloamino-3,5-dwumetyloadaman- tanu (51 % wydajnosci teoretycznej), nie topniejacego do temperatury 300°C.

Claims

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych 1,3,5-trójpodstawionych pochodnych adamantanu o wzorze 1, w którym Ri i R2 oznaczaja proste lub rozgalezione rodniki alkilowe, R3 atom wodoru lub prosty, rozgaleziony lub pierscieniowy rodnik alkilowy, a R4 atom wodoru lub rodnik metylowy oraz soli tych zwiazków, znamien¬ ny tym, ze 1-chlorowco-3,5-dwualkiloadamantan o wzorze 2 podstawia sie, w podwyzszonej temperaturze,i 89158 5 pochodna mocznika o wzorze 3, w których to wzorach Ri, R2, i R3 maja takie znaczenie, jak we wzorze 1, na otrzymany zwiazek dziala sie, w podwyzszonej temperaturze, aldehydem mrówkowym i stezonym kwasem mrówkowym, przeprowadzajac go w trzeciorzedowa amine, która z kolei ewentualnie wytraca sie z obojetnego rozpuszczalnika w postaci soli, przez zakwaszenie odpowiednim kwasem.

2. Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze jako produkt wyjsciowy stosuje sie 1-bromo-3,5- dwualkiloadarriantan.

3. Sposób wedlug zastrz, 2, znamienny tym, ze jako produkt wyjsciowy stosuje sie 1-bromo-3,5- dwumetyloadamantan.

4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze reakcje podstawienia 1-bromo-3,5-dwumetyloada- mantanu mocznikiem przeprowadza sie stapiajac ze soba reagenty.

5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze otrzymany 1-N-metylo-3,5-dwumetyloadamantan ogrzewa sie z aldehydem mrówkowym i kwasem mrówkowym do wrzenia pod chlodnica zwrotna.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze za pomoca gazowego chlorowcowodoru wytraca sie z eterowego roztworu wolnej zasady odpowiedni chlorowcowodorek. m r,-c C-N H2C CH2 CH, CH CH, CH: i c I /R3 \ R2-C Wzór 1 CH, / CH2 CH2 \ / CH C-Halogen H2C, Wzór 2 CH, CH, I C H V H N-C-N Wzór 3 CZYTEL NIAl Urzedu Pok-wio^ Pols?.ie| fi:?---