PL89089B1 - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
PL89089B1
PL89089B1 PL1973160494A PL16049473A PL89089B1 PL 89089 B1 PL89089 B1 PL 89089B1 PL 1973160494 A PL1973160494 A PL 1973160494A PL 16049473 A PL16049473 A PL 16049473A PL 89089 B1 PL89089 B1 PL 89089B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
concentrate
ice crystals
ice
solution
separated
Prior art date
Application number
PL1973160494A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL89089B1 publication Critical patent/PL89089B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A61K38/482—Serine endopeptidases (3.4.21)
    • A61K38/4853—Kallikrein (3.4.21.34 or 3.4.21.35)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D19/00—Degasification of liquids
    • B01D19/02—Foam dispersion or prevention
    • B01D19/04—Foam dispersion or prevention by addition of chemical substances
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D9/00—Crystallisation
    • B01D9/02—Crystallisation from solutions
    • B01D9/04—Crystallisation from solutions concentrating solutions by removing frozen solvent therefrom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • C12N9/50—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25)
    • C12N9/64—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue
    • C12N9/6421—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue from mammals
    • C12N9/6424—Serine endopeptidases (3.4.21)
    • C12N9/6445—Kallikreins (3.4.21.34; 3.4.21.35)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób zatezania wodnych roztworów niskoczasteczkowych lub wielko¬ czasteczkowych srodków leczniczych i/lub produktów wyjsciowych albo produktów posrednich w procesach wytwarzania srodków leczniczych.Do zatezania roztworów na skale wielkoprzemyslowa stosuje sie korzystnie wyparki prózniowe [Ullmanns Enzyklopadie der technischen Chemie, Munchen-Berlin, 1/1951/529]. Przy cieplnym zatezaniu, w celu odpro¬ wadzenia ciepla, powstajacego podczas skraplania trzeba stosowac uklad chlodzacy o wydajnosci, odpowiadaja¬ cej ilosci ciepla, doprowadzonego w celu odparowania. W przypadku wyparek, pracujacych pod niskim cisnie¬ niem i w niskiej temperaturze, konieczne sa uklady chlodnicze o szczególnie wysokiej wydajnosci. Jednakze do zageszczania produktów biologicznych, wrazliwych na dzialanie ciepla, aby nie powodowac zmian konsystencji tych produktów podczas procesu zatezania, trzeba prowadzic procesy zatezania w stosunkowo niskiej tempera¬ turze i pod niskim cisnieniem.Do odparowywania duzych ilosci cieczy na skale techniczna szczególnie korzystnie stosuje sie opisane w licznych publikacjach wyparki cienkowarstwowe [Technische Mikrobiologie, Parey, Berlin - Hamburg, (! 968) 196] oraz wyparki dlugomrowe. Wyparki cienkowarstwowe sa w praktyce ogrzewane za pomoca plaszcza grzej¬ nego o temperaturze powyzej 80°C i w przypadku odparowywania wrazliwych produktów pochodzenia natural¬ nego zetkniecie sie produktu z powierzchnia grzejna jest dostateczne do spowodowania znacznych strat na skutek rozkladu pod wplywem ciepla. Podobne wady ma odparowywanie za pomoca wyparek dlugorurowych, w których czas stykania sie produktu z powierzchnia grzejna jest wprawdzie bardzo krótki, ale temperatura powierzchni grzejnej z reguly jest wyzsza niz 100°C.Przy stosowaniu znanych wyparek, niskoczasteczkowe substancje pochodzenia naturalnego ulegaja czescio¬ wo rozkladowi, przy czym moga wystepowac straty do wysokosci 10% zawartosci substancji czynnej, a poza tym zabarwienie wlasciwe substancji poddawanej zatezaniu moze ulec zmianie. Znacznie wyzsze straty moga natomiast wystepowac przy zatezaniu wodnych roztworów polipeptydów i protein.Przy wytwarzaniu na skale techniczna kwasu 6-aminopenicylanowego trzeba 7% roztwory wodne zatezac do 28%. Przy takiej operacji, nawet przy najkorzystniejszych warunkach pracy np. przy uzyciu wyparki cienko-2 89 089 warstwowej ulega rozkladowi co najmniej 6% kwasu 6-aminopcnicylanowego, zawartego w roztworze. Podobnie tez, przy wytwarzaniu znanymi sposobami na skale techniczna np. kalikreiny lub inhibitora kalikreino-trypsyno- wego straty wynosza 8—10%.Stwierdzono, ze wodne roztwory niskoczasteczkowych lub wielkoczasteczkowych srodków leczniczych i/lub produktów wyjsciowych albo produktów posrednich, stosowanych przy wytwarzaniu srodków leczniczych, mozna zatezac w lagodnych warunkach metoda zamrazania. Sposób zatezania przez zamrazanie i urzadzenie do stosowania tego sposobu sa wprawdzie znane ze zgloszenia patentowego RFN nr P 2204597.2 (Kraus*—Maffei AG), lecz w opisie tym nie podano, ze sposób ten moze byc stosowany do zatezania roztworów niskoczasteczko¬ wych lub wielkoczasteczkowych srodków leczniczych i/lub produktów wyjsciowych albo posrednich.Sposób wedlug wynalazku, którego schemat przedstawiono na rysunku, polega na tym, ze surowy roztwór zateza sie dwustopniowo w obiegu kolowym. Surowy roztwór doprowadza sie przewodem 10 i chlodzi we wstepnej chlodnicy 1 i w zamrazalniku 2 zamraza czesciowo w temperaturze -40°C, po czym otrzymane lusko- wate brylki produktu z lodem miesza sie ze wstepnie ochlodzonym surowym roztworem i z lodem, powstajacym w drugim rozdzielaczu 6. Proces mieszania prowadzi sie w krystalizatorze 3, przy czym czas przebywania mieszaniny w tym krystalizatorze dobiera sie tak, aby dodane brylki produktu z lodem mogly sie calkowicie rozpuscic, przy czym równoczesnie powstaja czyste krysztaly lodu. W celu polepszenia przebiegu krystalizacji, do krystalizatora 3 dodaje sie lód, otrzymany w drugim stadium procesu. Po zakonczeniu procesu przekrystalizo- wywania w krystalizatorze 3 oddziela sie w pierwszym rozdzielaczu 4 krysztaly lodu od wstepnego koncentratu, który odprowadza sie z rozdzielacza 4 przewodem 12, zas lód kieruje sie z rozdzielacza 4 przewodem 11 do chlodnicy wstepnej 1, w której stosuje sie go do wstepnego chlodzenia surowego roztworu, doprowadzanego przewodem 10, a nastepnie odrzuca. Wstepny koncentrat chlodzi sie w drugim krystalizatorze 5, przy czym powstaja krysztaly lodu i nastepuje dalsze zatezanie roztworu. Mieszanine lodu ze stezonym roztworem kieruje sie do drugiego rozdzielacza 6, z którego krysztaly lodu zawraca sie do pierwszego krystalizatora 3, a stezony roztwór odprowadza przewodem 13.Sposobem wedlug wynalazku mozna zatezac w lagodnych warunkach wodne roztwory niskoczasteczko¬ wych lub wielkoczasteczkowych srodków leczniczych i/lub produktów wyjsciowych albo produktów posrednich, stosowanych przy wytwarzaniu srodków leczniczych, np. enzymów takich, jak kalikreina, hialuronidaza, asparagi- naza, albo inhibitorów enzymów takich, jak inhibitor kalikreino-trypsynowy, lub tez wyciagów z trzustki, a takze kwasu 6-aminopenicylanowego oraz innych srodków leczniczych o dzinlaniu antybiotycznym.Jezeli np. 7% roztwór wodny kwasu 6-aminopenicylanowego nateza sie sposobem wedlug wynalazku do 28%, to strata kwasu wynosi przy tym tylko 1,2%, podczas gdy przy stezaniu w wyparce cienkowarstwowej traci sie przy takiej operacji do 6% kwasu 6-aminopenicylanowego. Sposób wedlug wynalazku umozliwia przeto wyosabnianie kwasu 6-aminopenicylanowego z wydajnoscia wyzsza, niz przy stosowaniu znanych procesów.Kalikreina i inhibitor kalikreino-trypsynowy tak, jak i inne proteiny, sa bardzo wrazliwe na dzialanie ciepla. Tak np. w temperaturze 55°C w ciagu 1 godziny kalikreina traci ponad 30% swej aktywnosci. Z tych tez powodów przy stezaniu roztworów kalikreiny w wyparce prózniowej, nawet przy krótkim czasie stykania sie roztworu z powierzchnia grzejna, straty kalikreiny wynosza do 10%. Sposobem wedlug wynalazku natomiast mozna zatezac wodne roztwory kalikreiny ze strata tylko 0,8—1,4%, zas roztwory inhibitora kalikreino-trypsyno- wego ze strata tylko 1%.Proces wedlug wynalazku mozna równiez prowadzic sposobem nieciaglym. W tym celu, zamiast stosowac drugi stopien stezania w drugim krystalizatorze 5, surowy roztwór chlodzi sie w walcowym zamrazalniku 2, otrzymujac mieszanine produktu z brylkami produktu z lodem i mieszanine te miesza z niezamrozonym suro¬ wym roztworem w pierwszym krystalizatorze 3. W wyniku tego mieszania, luskowate brylki produktu z lodem ulegaja rozpuszczeniu i równoczesnie powstaja czyste krysztaly lodu. Mieszanine krysztalów lodu ze stezonym roztworem rozdziela sie w rozdzielaczu 4. Jezeli otrzymane brylki lodu przemywa sie mala iloscia wody, wówczas lód zawiera mniej, niz 1% przerabianego inhibitora kalikreino-trypsynowego. Ciecz, otrzymana przy plukaniu lodu, zamraza sie korzystnie na walcowym zamrazalniku 2 i zawraca do procesu stezania. Stezony roztwór, otrzymany w pierwszym krystalizatorze 3 mozna stezac dalej w analogiczny sposób.Nastepujace przyklady blizej wyjasniaja wynalazek.Przyklad I. Do opisanego wyzej urzadzenia doprowadza sie w ciagu 1 godziny 16,7 kg 7% surowego rozworu kwasu 6-aminopenicylanowego. Roztwór wstepnie ochlodzony we wstepnej chlodnicy 1 dzieli sie na dwie czesci, mianowicie 8,26 kg/godzine przerabia sie w zamrazalniku 2 w temperaturze —30°C, otrzymujac luskowate brylki, zawierajace produkt z lodem. Brylki te miesza sie w krystalizatorze 3 z pozostala czescia wstepnie ochlodzonego roztworu w ilosci 8,44 kg na godzine i równoczesnie do krystalizatora 3 wprowadza89 089 3 przez drugi rozdzielacz 6 z drugiego krystalizatora 5 krysztaly lodu jako krysztaly inicjujace proces krystalizo¬ wania. Mieszanine, otrzymana po procesie przekrystalizowania rozdziela sie w pierwszym rozdzielaczu 4, otrzy¬ mujac wstepny koncentrat i krysztaly lodu. Krysztaly lodu sluza do wstepnego chlodzenia surowego roztworu we wstepnej chlodnicy 1, po czym odrzuca sie je. Zawieraja one 1,2% calkowitej ilosci kwasu 6-aminopenicyla- nowego, zawartego w surowym roztworze, poddawanym procesowi stezania.Wstepnie stezony roztwór w ilosci 8,35 kg/godzine, zawierajacy 14% kwasu 6-aminopenicylanowego, wpro¬ wadza sie do drugiego krystalizatora 5, w którym temperatura plaszcza chlodzacego wynosi —15°C. Mieszanine koncentratu i krysztalów lodu, otrzymana w tym krystalizatorze, rozdziela sie w drugim rozdzielaczu 6, otrzy¬ mujac stezony roztwór i krysztaly lodu. Czesc krysztalów lodu, wytwarzanego w ilosci 4,18 kg/godzine, za¬ wraca sie do pierwszego krystalizatora 3.Stezony roztwór, otrzymany w ilosci 4,18 kg/godzine, zawiera 28% kwasu 6-aminopenicylanowego. Analiza wykazuje, ze roztwór ten zawiera 98% kwasu 6-aminopenicylanowego, zawartego w surowym roztworze, pod¬ dawanym procesowi.Jezeli otrzymany roztwór kwasu 6-aminopenicylanowego poddaje sie znanym sposobem wytracaniu w punkcie izoelektrycznym, to wydajnosc krystalicznego produktu wynosi 94% w przeliczeniu na zawartosc kwasu w surowym roztworze, a lug macierzysty zawiera 4% kwasu 6-aminopenicylanowego.Przyklad II. Do opisanego wyzej urzadzenia wprowadza sie surowy roztwór inhibitora kalikrei- no-trypsynowego, zawierajacy 0,2% substancji czynnej, w ilosci 21,5 kg/godzine. Roztwór chlodzi sie we wstepnej chlodnicy 1 do temperatury 0°C i dzieli na dwie czesci. 9,27 kg/godzine zamraza sie w zamrazalniku 2 w temperaturze —30°C i otrzymane luskowate brylki lodu z produktem miesza w pierwszym krystalizatorze 3 z pozostala iloscia, to jest 12,23 kg/godzine, wstepnie ochlodzonego roztworu ido mieszaniny dodaje równo¬ czesnie czesc krysztalów lodu, otrzymywanych w sposób ciagly w drugim rozdzielaczu 6. Mieszanine, otrzy¬ mana po procesie pizekrystalizowania rozdziela sie w pierwszym rozdzielaczu 4, otrzymujac wstepny koncentrat i krysztaly lodu. Za pomoca krysztalów lodu chlodzi sie we wstepnej chlodnicy 1 surowy roztwór inhibitora.Lód zawiera 1,1% calkowitej ilosci inhibitora. Wstepny koncentrat w ilosci 10,75 kg na godzine, zawierajacy 0,4% inhibitora, dzieli sie na dwie czesci i 4,65 kg/godzine zamraza sie w temperaturze -30°C, a 6,10 kg/godzine poddaje przekrystalizowaniu w pierwszym krystalizatorze 3.Po rozdzieleniu mieszaniny otrzymuje sie 5,38 kg/godzine koncentratu o zawartosci 0,8% inhibitora i 5,37 kg/godzine lodu.Przyklad III. 9,0 kg surowego roztworu inhibitora kalikreino-trypsynowego, zawierajacego 6700 jednostek/ml chlodzi sie we wstepnej chlodnicy 1 do temperatury 0°C, po czym 3,89 kg ochlodzonego roztwo¬ ru zamraza sie w zamrazalniku walcowym 2 w temperaturze —30°C, otrzymujac luskowate brylki produktu z lodem. Brylki te miesza sie w pierwszym krystalizatorze 3 z 6,11 kg wstepnie ochlodzonego roztworu, dodajac równoczesnie okolo 0,7 kg krysztalów czystego lodu.Po uplywie 40 minut mieszanine rozdziela sie w pierwszym rozdzielaczu 4, otrzymujac koncentrat, zawie¬ rajacy 13400 jednostek substancji czynnej w 1 ml i lód, zawierajacy mniej, niz 1% substancji czynnej.Lód przeplukuje sie woda i odrzuca, a popluczyny zamraza w zamrazalniku 2 i zawraca do procesu, zas koncentrat zawraca do procesu zamrazania. W drugim stopniu procesu stezania 1,94 kg brylek lodu z produktem miesza sie w krystalizatorze 3 z 2,56 kg koncentratu i 0,35 kg brylek lodu, otrzymanego przez zamrozenie popluczyn. Po uplywie 40 minut mieszanine rozdziela sie na skladniki, otrzymujac koncentrat, zawierajacy 26800jednostek substancji czynnej w 1 ml.Przyklad IV. Do urzadzenia, stosowanego w procesie, prowadzonym sposobem wedlug wynalazku, wprowadza sie w ciagu 1 godziny 14,3 kg eluatu, otrzymanego przy wytracaniu soli metalicznej kalikreiny sposobem, opisanym w opisie patentowym RFN, nr 910580 i zawierajacego w 1 ml 95 jednostek kalikreiny.Roztwór ten chlodzi sie we wstepnej chlodnicy do temperatury 0°-l°C i dzieli na dwie czesci. 6,17 kg/godzine zamraza sie w zamrazalniku 2 w temperaturze —30°C i otrzymane brylki lodu z produktem miesza w krystaliza¬ torze 3 z 8,13 kg wstepnie ochlodzonego surowego roztworu, dodajac równoczesnie 1,0 kg krysztalów lodu, otrzymywanych w drugim rozdzielaczu 6.Mieszanine, otrzymana po procesie przekrystalizowania, rozdziela sie w pierwszym rozdzielaczu, otrzymu¬ jac wstepny koncentrat i krysztaly lodu. Krysztaly lodu zawieraja 1,4% calkowitej ilosci kalikreiny i stosuje sie je do ochlodzenia surowego roztworu we wstepnej chlodnicy 1, a nastepnie odrzuca. Wstepny koncentrat, otrzymywany w ilosci 7,15 kg/godzine, zawiera 190 jednostek kalikreiny w 1 ml.Koncentrat ten poddaje sie krystalizacji w drugim krystalizatorze o temperaturze plaszcza chlodzacego —15°C, otrzymujac koncentrat i krysztaly lodu, które oddziela sie w drugim rozdzielaczu 6.4 89 089 Otrzymany lód w ilosci 3,57 kg/godzine wprowadza sie do pierwszego krystalizatora 3. Koncentrat, otrzy¬ mywany w ilosci 3,57 kg/godzine, zawiera 380 jednostek kalikreiny w 1 ml, co odpowiada wydajnosci 97,5% w przeliczeniu na surowy roztwór.Przyklad V. W ciagu 1 godziny poddaje sie przeróbce 18,4 kg dializowanego woda eluatu, opisanego w przykladzie IV, zawierajacego w 1 ml 63 jednostki kalikreiny. Roztwór ten chlodzi sie do temperatury 0°C we wstepnej chlodnicy 1 i dzieli na dwie czesci. 7,88 kg ochlodzonego roztworu w ciagu 1 godziny zamraza sie w zamrazalniku 2 w temperaturze —30°C i otrzymane brylki lodu z produktem miesza w pierwszym krystalizatorze 3 z pozostala czescia ochlodzonego roztworu w ilosci 10,52 kg/godzine. Równoczesnie do krystalizatora dodaje sie 2,5 kg krysztalów lodu, oddzielonych w drugim rozdzielaczu 6. Po zakonczeniu procesu przekrystalizo- wywania otrzymany wstepny koncentrat oddziela sie od krysztalów lodu, które zawieraja 0,8% kalikreiny, wprowadzonej do procesu. Krysztaly te stosuje sie do chlodzenia surowego roztworu we wstepnej chlodnicy 1, a nastepnie odrzuca. Wstepny koncentrat w ilosci 9,2 kg/godzine, zawierajacy w 1 ml 126 jednostek kalikreiny, poddaje sie krystalizacji w drugim krystalizatorze 5 o temperaturze plaszcza chlodzacego —15°C. Otrzymana mieszanine koncentratu i krysztalów lodu rozdziela sie w drugim rozdzielaczu 6 i krysztaly lodu w ilosci 2,5 kg/godzine zawraca do pierwszego krystalizatora 3. Koncentrat, otrzymywany w ilosci 4,6 kg/godzine, za¬ wiera 252 jednostek kalikreiny.Wydajnosc w przeliczeniu na roztwór surowy wynosi 99% wydajnosci teoretycznej. PL

Claims (4)

  1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób zatezania wodnych roztworów srodków leczniczych niskoczasteczkowych lub wielkoczasteczko¬ wych i/lub produktów wyjsciowych albo posrednich, stosowanych przy wytwarzaniu srodków leczni¬ czych, znamienny tym, ze ochlodzony surowy roztwór miesza sie z krysztalami lodu, otrzymanymi w dalszej fazie procesu i oddzielonymi od wstepnie stezonego roztworu oraz z zamrozonym roztworem surowym, powstajaca mieszanine wstepnego koncentratu z krysztalami lodu rozdziela sie na krysztaly lodu i wstepny koncentrat, oddzielony wstepny koncentrat chlodzi i przeprowadza w mieszanine koncentratu z krysztalami lodu, po czym oddziela krysztaly lodu i zawraca je do procesu.
  2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze procesowi stezenia poddaje sie wodne roztwory enzymów.
  3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze procesowi stezania poddaje sie wodne roztwory inhibitorów enzymów.
  4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny 'tym, ze procesowi stezania poddaje sie wodne roztwory kwasu 6-aminopenicylanowego. Zesp. Szk. Poligr. W-wa. Zam. 372/M/76. Naklad 120+18 Cena 10 zl. CZYTELN I AT Urzecte Pcrie*t»w _W«kleJ lzeczypoyporr;i] Lula^j PL
PL1973160494A 1972-02-01 1973-01-31 PL89089B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2204598A DE2204598A1 (de) 1972-02-01 1972-02-01 Anwendung eines verfahrens zur gefrierkonzentrierung von waessrigen loesungen von arzneimitteln

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL89089B1 true PL89089B1 (pl) 1976-10-30

Family

ID=5834656

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1973160494A PL89089B1 (pl) 1972-02-01 1973-01-31

Country Status (9)

Country Link
US (1) US3897409A (pl)
JP (1) JPS4884082A (pl)
AT (1) AT323319B (pl)
BE (1) BE794743A (pl)
DE (1) DE2204598A1 (pl)
FR (1) FR2170135B1 (pl)
GB (1) GB1410541A (pl)
NL (1) NL7301244A (pl)
PL (1) PL89089B1 (pl)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8337060B1 (en) 2011-07-15 2012-12-25 John Kent Frankovich Bicycle lighting systems and methods
US9527540B2 (en) 2011-07-15 2016-12-27 Revolights, Inc. Bicycle lighting systems and methods
USD685509S1 (en) 2011-10-12 2013-07-02 Revolights, Inc. Bicycle lighting system
US9227559B2 (en) 2012-12-31 2016-01-05 Revolights, Inc. Vehicle lighting control system and method
US8956542B1 (en) * 2013-07-30 2015-02-17 Showa Freezing Plant Co., Ltd. Method for processing radioactively-contaminated water
SG11201601447TA (en) * 2013-08-29 2016-04-28 Meiji Co Ltd Production method for concentrated product using freeze-concentration method
US10393365B2 (en) 2017-04-05 2019-08-27 Revolights, Inc. Wheelchair lighting systems and methods
CN111646923B (zh) * 2020-06-18 2022-11-15 山西省科技资源与大型仪器开放共享中心 一种冷冻浓缩提纯羟基乙腈的方法

Also Published As

Publication number Publication date
FR2170135B1 (pl) 1977-02-04
BE794743A (fr) 1973-07-30
FR2170135A1 (pl) 1973-09-14
AT323319B (de) 1975-07-10
US3897409A (en) 1975-07-29
GB1410541A (en) 1975-10-15
JPS4884082A (pl) 1973-11-08
NL7301244A (pl) 1973-08-03
DE2204598A1 (de) 1973-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL89089B1 (pl)
ES279970A1 (es) Procedimiento para formar cristalers de hielo en una soluciën acuosa
US3017752A (en) Desalting sea water
US2588449A (en) Levulose dihydrate
US6274105B1 (en) Process for producing high-purity potassium salts
US1816285A (en) Process of converting phosphate rock into soluble compounds and of separating its content of lime and phosphoric acid
IL41240A (en) Method and apparatus for freeze concentration of liquids
CN103803586B (zh) 分段浓缩的硫酸钾的生产方法
CN1318303C (zh) 硝酸转化法制取硝酸钾方法
RU2105717C1 (ru) Способ получения сульфата калия
US1456831A (en) Process for the commercial preparation of potassium phosphate
SU715470A1 (ru) Способ раздельного получени нитратов натри и кали
US1843767A (en) Partially dehydrated sodium sulphide
CN112939032A (zh) 硝酸法制备硝酸钾的方法
US5162580A (en) Process for the manufacture of magnesium calcium acetate
RU2240284C1 (ru) Способ выделения кристаллогидрата нитрата кальция
US1949738A (en) Manufacture and separation of thiourea from ammonium thiocyanate
SU685271A1 (ru) Способ получени концентрированных жидких пищевых продуктов
US250333A (en) Process of manufacturing crystallized anhydride of grape-sugar from a watery
US1292580A (en) Concentration of sodium nitrate or potassium nitrate.
CN102234225A (zh) 一种一水柠檬酸晶体的生产方法
GB1407305A (en) Process for continuous freezing concentration of solutions
US1871435A (en) Method of preparing partially dehydrated magnesium chloride
SU1069759A1 (ru) Способ обработки грубого растительного сырь на корм
GB954926A (en) Purification of water by freezing