Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia preparatów o przewleklym wydzielaniu sub¬ stancji czynnej w stanie wolnym, zwlaszcza ta¬ kich, które aplikuje sie doustnie luib pozajelitowo w postaci wszczepów. Preparaty takie mozna sto¬ sowac w dziedzinie medycyny i agrochemii.Wiadomo, ze wydzielanie substancji czynnych w stanie wolnym mozna opózniac na dirodze sporza¬ dzania otoczek, polaczen zatapianych i powlekania.Od dosc dawna na wiele substancji czynnych lub postaci substancji czynnych naklada sie powloki w celu zabezpieczenia substancji czynnych przed wplywem kwasnego soku zoladkowego wzglednie zabezpieczenia soku zoladkowego przed uplywem substancji czynnych. Takie powloki odporne na sok zoladkowy, ale rozpuszczalne w jelicie cien¬ kim, skladaja sie np. z zywic takich, jak szelak (porównaj Ritschel, W. A. „Die Tableltte", wyda¬ nie Edit. Oantoir (il'966), 47, KG Aulbendorf), pro¬ duktów bialkowych takich, jak zeina (Winters, E. P. 47 (1958), 608-li2), pochodnych celulozy ta¬ kich, jak octanoftalan celulozy (Asker, A. F. i C. H.Becker: I. iphanmac. Sci. 55 (1966), 90; Chodkowska B., Chwialkowsfca L. i L. Krówczynski: Farmacja polska 20 (1964), 19^20, 725-80; Doerr, Serles i Deardorff; I. Amer. pnarimac. Assoc, Sci Edit. 43 (1954), 433; Enz. W. F. i T. E. King: -opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 303Ui233 (1960); Kisbye: Dansk Tidsskr; Fanmaoi 27 (1953), 265; Maly, I. i L. Stairha: Farroac. Ohzotr 32 (1963), 538-44), tluszczów (Ber- venmark, H., G. Eriksson, S. Ljundberg i L. Paal- zow; Acta LPhanm. Suecica 3 (1966), 45—48; Greif, JVr.: wylozeniowy opis patentowy [Niemieckiej Re¬ publiki Federalnej DAS nr 1H85336 (1961); Greif M.: opis patentowy St. Zljedn. Am. nr 3076216 (1901); Harbit, K. B.: opis paitentowy St. Zjedn, Am. nr 3108046 (1962); Smith Kline and J\rench Laboratories: opis patentowy Wielkiej Brytanii nr 1031146 (li964); Smith Kline and French Laibora¬ tories; oipis patentowy Wielkiej Brytanii mr 821790 (1957)), i wolnych kwasów tluszczowych (Costello, Ch. N.: opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 3062720 i(1959); Lantz jr., R. H.: opis patentowy St. Zjedn.Am. nr 3146167 i(1961)), oraz zelatyny, utwardzo¬ nej formaldehydem (Czetsch-Lindenwald i Fahrig: Arzneifcapseln. Edit. Cantor 1962). Takie i podob¬ ne im substancje stosuje sie takze w celu wytwa¬ rzania przewlekle dzialajacych preparatów. Istota polega tultaj na tym, ze na iresorpcje w zoladku przeznacza sie wprowadzona dodatkowo do pre¬ paratu, nie powleczona dawke substancji czyn¬ nej, a po rozpadzie warstwy zabezpieczajacej na¬ stepna dawka powinna ulegac resorpcji w jelitach.Wariant tego sposobu polega na tym, ze czastecz¬ ki substancji czynnej powleka sie rozmaita ilos¬ cia warstw substancji zabezpieczajacej, a sub¬ stancja czynna powinna w zaleznosci od grubosci warstwy odszczepiac sie lub rozpuszczac w sokach trawiennych. Równiez i w tym przypadku nie po¬ wleczona substancja czynna sluzy jako dawka po- 88 99788 997 czatkowa, 'natomiast cienlkie, wzglednie grubsze, powloki imaja powodowac opóznione uwalnianie substancji.Zwiekszajace sie znaczenie zyskaly sposoby, w których substancje czynna zatapia sie, osadzajac w szkielecie, który jest rozpuszczalny w plynach iistrojówych luto 'tkankowych. Ze szkieletu -tego substancje czynne wydostaja sie na drodze dy¬ fuzji. Wytwarzanie postaci' preparatów sulbstancji czynnej na osnowie szkieleltów nosnikowych jest znane. W austriackim opisie patentowym nr 214573, którego zglaszajacym jest Aibbot-Laiboratories, po- itiaiio sposób, w którym substancje czynna miesza sfe z tworzywem ^tucznym i mieszanine te w po¬ mieszczeniu zamknietym poddaje sie dzialaniu par lotnego rozpuszczalnika tego tworzywa sztucznego, az zmieknie powierzc-hnia tego tworzywa*. Te mie¬ szanine poddaje sie nastepnie wytlaczaniu. Jako tworzywa, stosowane w zakresie tego opisu pa¬ tentowego, przytoczono w szczególnosci kopolimery z akrylanu metylu i metakrylanu metylu, poli¬ etylen, polioctan winylu, polimetakrylan metylu i poliakryle rcietylu oraz kopolimery metalkrylanu metylu.W brytyjskim opisiie patentowym rir 868014, któ¬ rego zglaszajacym jest Aktielbolaget Hassie, opi¬ sano spósÓlb 'wytwarzania taibletek szkieletowych, przy czym jako substancje, tworzace szkielet nos¬ ny, przytoczono polietylen, polichlorek winylu, po¬ limetakrylan Sletylu, ^6'fistyren, 'itiiidct;an Wfaiy- lu, octan celulozy oraz kopolimery wzglednie ich kopolimeryzujace monomery.Z ujawnionego przez wylozenie opisu patento¬ wego Niemieckiej Repulbliikil Federalnej DOIS nr 1467861 znane jest zastosowanie elastomerów or- gahopolisilokSano-wych jako nosników sulbstancji czynnej "w postaci stalej, chodzi mianowicie o ela¬ stomery, izawiefajace na 1 atom krzemu brednio 1,38—i2;62 jMnowartóSciowych, ewentualnie chlo¬ rowcowanych rodników weglowodorowych, i spel¬ niajacej role nosników siteistancji czynnych po 'utwardzaniu cieplnym Tiilb utwardzaniu w tem¬ peraturze pokojowej w 'obecnosci katalizatorów i/tu!b napeiniaczy.W wylozeniowyim opisie patentowym Niemiec¬ kiej Fepufoiiki Federalnej OAiS nr 1083(309 przed¬ stawiono równiez elastyczne, ale nie utwaMzalne, dajace sie ksztaltowac na zimno organopolisilok- sany w postaci mas rozpuszczalnych i zalewowych dla substancji zapachowych i czynnych. W wylo- zeriiowym opisie patentowym Niemieckiej Repub¬ liki Federalnej DAiS mir 106&863 wspomniano, ze w celu uczynienia trwalymi taibletek, które np. za¬ wieraja witaminy wrazliwe na utlenianie, zabez¬ piecza sie je droga zatapiania w odpowiednich sub¬ stancjach, przy iczym wsród substancji tych przy¬ toczono takze zywice silikonowe, jednakie Ibez ja- kie^okolwicJk zamiaru 'Uzysfeania ta Woga prze¬ wleklego uwalna&aia stibstóhicji czynnej luto prze¬ wleklego rozkladania sie prepairatu.Wada preparatów, uzyskanych 'droga 'otuIHania, zatapiania lulb powlekania, polega na tym, ze uwol¬ nienie drugiej dawki jest uzaleznione od rozpadu lub rozszczepienia, lulb rozpuszczenia powloki w przewódiach jelitowych, fcohiewaz rozpad powloki jest zalezny od wartosci pK ddcs^iiu slódowiska allbo od czynnosci oikreslony-cth yenz3rmów *w prze¬ wodach pokarmowych, zatem 'wariahktem wlasci¬ wego efektu jest to, by opózniona "ctnlga dawka dotarla w stosownym momencie ido jelit i aby tam tsJkze panowaly (potrzebne warunki, co cze¬ sto nie jest zapewnione. Dalsza wade stanowi eta¬ powe uwalnianie substancji czynnej 'sfcSiftast ciag¬ lego wydzielania substancji czynnej w ^kiie wol- hym, a ponadto niekiedy sfcomplllkó^ha techno¬ logia wytwarzania takich preparatów.W zaleznosci od grufbosci warstwy czasowo opóz¬ nione rozpuszczenie lub rozklad powloki ochron¬ nej zalezy ponadto od objetosci plynów w przewo- dach pokarmowych i od zawartych w mch enzy- mx5w, Isailb&tencji rozpuszczajacych 'tluszcze i sub¬ stancji emulgujacych, które mofgA spowodowac zbyt wczesne odszczeplenie lulb rozpuszczeMe substancji rJowletowych, wskutek czego uzys^katiie odpowied- niego efektu przewleklego wydzManGa sftaje 'sie watpliwe.Z technologicznego puntktu widzenia natomiast kontrolowane i powtarzalne powlekanie substancji czynnych lufb preparatów otóczfoaimi o okreslonej gruibosci warstwy sitanowi sko'mplikowany i trudny proces.Wada "ijpbisdbu, opijanego przez AfclbottXalbdfa- tories w austriackim opisie patentowym nr 214573, polega na tym, ze podczas traktowania imiesza- 3o 'htiriy parami TozpUszic^alihlkowymi mulsza byc za¬ chowane scisle warunki postepowania w celu uzys¬ kiwania powtarzalnych wyników i w celu zapo¬ biegniecia zlbyt mocnemu zamknieciu czaistak.Wada sposobu, opisanego przez Aktielbolaget Hassie w brytyjskim opisie patentowym nr 806-014, pbtóga tia tym, 'ze na ftwotzeiriie'struktury "szkieletu nosnikowego istotinie Wplywa fclSbieriie. X}p¥6cz hiego nalezy czesciowo podejmowac ostroznie^^ ogrze¬ wanie triasy w celu ciagniecia onp^wieiiiriifego 40 uVaflniania stifostancji czynnej.. 'K&Sdy tspotSSb spo¬ rzadzania musi ibyc przebadany IcTroga 'tentów, a przy laltwo rozpuszczalnych ^sOlbistóriicjach c^zyttnych poftirzebne sa stosunkowo iduze "diósci 'tworzywa sztucznego. 45 Wedlug danych z opisu paiteftttfwego iczejsto 'nie¬ zbedne jest granulowanie, podobne do koniftelhcjo- nalnego granulowania substancji czynnych. Dal¬ sza wada polega na tym, ze wydzielanie substancji ;W 'stanie wolnym jest silnie tizalefeione od wiel- so 'kosci czastek, tworzacych szkielet nosnikowy, bo- tyczy to w odpowiednim stopniu takze tabletek matrycowych, wytworzonych za pomoca polietylenu (Ionescu-TStóflan, P., V. Florea, D. Arizan i intii: Farmacia (Bukareszt) 12 (f904), 711-18; Ionescu- 55 Stbian, P., V. Florea i N. Bouciat: Acta phainmae. jugosl. 15 ^fs(65), %33^39, 41—46; Ionescu-Stodan, P.: Ann. Pharmac. franc. 24 (1S66), 367-70). nalezy jeszcze zwrócic uwaige na to, ze w spo- "sÓbie, omówionym wyzej, jiako "stóladnffkl, tworzace w gzkielet, iriozna stosowac tylko szJttitóane ze wa^du na dopuszeizaMosc farmako- liogiczna, co otóywis'cie dbtyiczy szczególnie stoso¬ walnych inapelnfaczy i totalizatorów 'polimeryzacji. % obu opisach patentowych ^DÓS nr 1467861 65 i DAS nr lti6dZÓ9 ido otrzyftnaWia szkieletu nosni-SftWf fcgRegft. stt^uje sie, wte&Z WÓPe ¦ dh^utfipfeyi- nych wiazan krzemu poprzez silanodiole tworza la4cu«cm«Qfwc lujfc, peqs&c4^owe l$omxtem«atty. Takie kauczuki silikonowe ze wzgledu na przewlekle Wydzielanie sub^ncji czynnej w stanie upojnym nj£ nadaja sie do podawania doustme^ pQniev?a? suj^s,tajneja czynna jest zamknieta w nich tak rnioc- nc, ze uwalnianie jjea nastepuje, w ciagu JciiH^ ty- &&m Pio^mjajn^, T. J. 4 Uiyuchi, W. J.: J. pi^cm^p.Ceieapa wynalazku feat preecje wszystkim opraco¬ wanie WOgofcu 'wylwa&mia postaci preparatu subr staoicj* czyanej, pyz^naczoinej glównie do poda¬ wania ^ustnego, z W;6rej najpierw uwalnia sie da^ke kwo^aca f^tancji czynni w calu wy¬ wolaja^ M W3*omu we krwi i 'tkankach prganiz- mu iudsittefco HA Wierczeeego, a nastepnie zachodzi równomierne i ciagle wydzielanie substancji czyn¬ nej w stante woJnym. S|po$ó& ten mo&e byc sto¬ sowany x&w&i&E w ftuedzMe agroch^mii do wy¬ twarzania preparatów takiteh, jak srodki owadci- b£jeze, chw^Lobójpie oraz nawozy. W celu spo¬ rzadzenia preparatów stosowanych w medycynie, nalezy spo§sfe uksztaltowac 'tak, oby droga nie- z^acznycll zmian tak stepowac uwalnianiem sub¬ stancji czynnych, ze stalo- isie mozliwe wytwa- rzajstfe tekiego preparatu, z którego nastepuje 4ot starczanie syfl^taiocji czy stalaga M grogze przi*^aieenia biologicznego jest wy#ajana z tff^nek d fcrwi i tym saipyto s$aje m ni&eayema farrn^ot^iigznie. Su^afccja czyttna fto- wfciaa w fctojge feyc uwalniana na d-rodze fizycz¬ nej cpz®; fetylozfe ae stalych, obojetnych cia$, w znaea&yan Stepfiaiu lniezajennie od warunków fizjo¬ logicznych, Poaadto celem wynalazku jest umpzii- ^¥i««W# wy*W*rzaffii^ (takich preparatów bez zbyt du$yt$ {fcda4!$$wycja nakfejj&ów technicznych.Sposób wyiw£reani& pisjpapaitów p parze^tekLym Wy^WSlafcki saitolan^ji czynnej, w którym #ufc- st#«iBJ^ czy»»a i»zpfiow*dza sie w sutetar^acfe, twoi&myeli szkjeiet nosnikowy, wobec stosowfcnia organopolisiloksanów jako substancji s^ieleto- tw4Ecz$i mi$8* w&$V% wynaiaizku na tym, |e siafestajsicie lufc z f$|fc wy^orzoaych graniufta^w, z dodaniem lufr bez ^odafcku innych sufapttanieji pomocmiczych, k&ó?e a|feo a*ie «$zpugzcz|&ja sie w sokach tracy&ear nyefc i nalegac ds #Spnwfe*uffy s^kaJeleifcoweli, obnizaja. 92y£g$&£c dyfijzjj swataneji czynnej, jak W. fep^s aifeo (takiej i^yd^ancjii, fetóre aozfwoiszczaia sie -w fife^acfc ^trogofwycfe, |iajk np. chlo^k ^s^o^yy^ Wfctojsia^ j^as -wsiowy lu(b ikwas cytrynowy, a-W?Q atifcMft&cji kt^e cwieks^ala T^pojfizczaatoosc i z^yair zainos^ «^9t^ncji czyto^*, js-przy^ajac tym B|^m k* wyt*a«IUt!rw W &lwm ytó)mm dafc mp. i^Q»ski powiei^cfcj^owro czytane, mi^sj^ii (n^tryapte\iie ^^Jb ayilga Jgfe ltT$^y^ta$w?9 ^ijEck^wa^yepi pofc#iite^- sa&a#u ofgatw^aysnd ^ywllce .^jlliikon^we, Jakie- siftaspop^e, ife^n^enjs^^^ z ^po^jcjli), zawie¬ rajacymi na 1 altom kirzemu &rednjio je^Len Jeda^o- waPto^ci^wy ,€fwfavtua^ie .cnlorowcoiwaiciy rodnik weglowoi*wx)(3Wy (!Wki, jafe ro^ndfc alfeiloiwy, wy*9- wy, ailfcenorllowy lufb ^^ffiklloaTy^wy, a .spelniajacymi f^ekcje nosnika szkieletowego, i ^ewentualnie gra¬ nuluje «d§ w znany cpps<5S) na sici^, O^Re^za sie 1Q 1$ 21 3^ ^ W 65 roz^HSzc^aJtait sijchy ^jjajnujat próesiewa sfe i wy¬ tlacza c niego. %aiW0t!ci kit tdzeniie dcazetek, po czym icH ppwleirzchnie poddaje Bie ojbróbce wykaA- czajapei Ze w^fifiu na dppp^zczalnoAc *9tnmafca|ogicana na u^ajge^ zasluguja zwlaszcza takie zywice sili- konowf. IR^c^ate sjrnt^tzar których nite sa wymaga¬ ne ani ^ypetoiaczf, ajiii (fea^aJlizaltoj:, m^. iywica n^tylopptoilokS3inowa (NH 30). IDo zastosowania w sjpoeofhie wedlug wynalazku nadaja sie zasadni¬ czo wfczysHtfie iywdee ^illkoinowe, kt6xe po lacznym prze(tiwoR0niu z sujbl^tiancjami c^yTtoyimi1 zmoiej«taja uwalnianie tych substancji w plynach ustrojowych i tkankowych, came je^najc nie Ppzjuszczajac sie.Z mj^pnjin 'tafljdch t^y^czia toie tat^eJtki lub rdzenie draie-t^ Zywice esSikonowe tworza przy tym pa?em pouczony, ga^flcopodoJtwiy szkielet, w którym suj^tajiipje czynne sa czesciowo osadzone, a czesc ich wyl^pu^e wolno nai powierzchni. Sub¬ stancja ctzyinne ^n^^dczpnp i^olino tna powierzchni slu^a" jajcp dji^j^ lin^iiiac^, lo^ci %e mozna zmniejszyc dir^ga cJ^ójiad pp^iierzchni ^epariatu za ipojmoca To^us^czalni^a^ ale imip^na r^niez da«W^e 4f na i^rpjE^ po^ekainia^ njp. za pomoca ro?1?5yori^ zywicy 5jli%p^qj^ej? zamlaiac i ^ó?yccas podo^nfe, jajc nojfojpjie g|^Jej iloscj ^u^gt^l czyjnnej yf preparacie, uwainia sie ona z opóznie¬ niem. RlW^f inicjujaca ^ ppjj- wy^P^J #9&J ICr •v^l^dzajac ja przez za- ^L^fe 4p P$P^l~o*a$e$ki. We wsszy^fkich przy7 pa^ac^ <$$ta$$yra W ^W&fh pc^A^f^ch mi^lzy. (pyepairat^imi 5yaha!jj| gie *$ n|^aaznyc^ granicach.Podcazas jpl^ejbywanM w ctfganicmie leki sa wy¬ mywane ze iszjdejiettu nosnego, naJtomiaist nieroz- puszczalny i n¥fes^awiony szkielet, np. po aplito- wajnju i^utóinym, jeit wyjdalany ze stolcem.W|ród roz^uszcaa^ików do TO2paxwa4zianlia zy¬ wic silikonowych nalezy rozumiec wszystkie te rozpuszczalniki prganiozne, l^óT^p^u^cza^a sili¬ kony zdefiJnlo^yaine w sposobie wedlug wynalazku^ np. elter, chorowanie wej^owod<)ry, ebtry, ftoluen i ksyH^n, albo' takie, ^t^e .moga lepiej rozprowa¬ dzac zywice silikonowa w iainejj postaci, np. emul¬ gowac. Wyrazenie substancja czynna nalezy w za¬ kresie wynafllazku rozuimaec w najogólmejszym znaczeniu, obejmuje ono jakiekoliwftek sutosiancje luto mieszaniny suibtótanic*jl, które sa zdolne po wprowadzeniu do ludizidego, zwierzecego kito roslin¬ nego organizmu do wywolania oddzialywania far¬ makologicznego, np. do zapobiegania, do lagodzenia lub do (rozpraszania schorzen, cierpien lub uszko- idzen ciala, do ultrzymywania lufb do wywierania wplywu ma wydolnosc ustroju lub jego organów, do zastepowania sufclstencji, wyWarzanych w ustro¬ jach ludzkich i zwierzecych, do usuwania lub do unieszkodli^ania bodzców, wywolujacych scho¬ rzenia, iuib suJbstandji, teizkodzacych c^ganizmowi.Jezeli substancje czynne przynajmniej w nie- macznym jsljogipau miesza feyc ^ozpuiszczaln^ w pa¬ nach ufitrojowyoh i ifteankowych, ito sfpojsóib wfdlug wynalazlku jest szczególnie odjpowiedni flta ^a4rwo i Jbardzo latwo arozpu^zozalLnych sutatancji. iPpjd pojecaem jsub^tancji pomocniczych yr za- karejsie jwynalazjtou nMejzy iroizumiec te suJbistahciei88 997 8 które zawarte w skladzie preparatu obnizaja szyb¬ kosc rozpuszczania lub dyfuzji subsltancji czynnej, to znaczy takze substancje, które w istocie twoTzac sitruktucre preparatu sa nierozpuszczalne w sokach trawiennych .takie, jak talk i boius, ponadto sub¬ stancje, przyspieszajace rozpuszczanie lub dyfuzje substancji czynnych takie, jak chlorek sodu, lak¬ toza, kwas winowy, kwas cytrynowy, czyli sub¬ stancje rozpuszczalne w plynach ustrojowych, oraz substancje zwiekszajace rozpuszczalnosc lub zwil¬ zalnosc, a zatem szybkosc uwalniania substancji czynnej takie, jak substancje powierzchniowo czyn¬ ne.Nierozpuszczalne substancje pomocnicze, zawarte w preparacie, przechodza w plynach ulstrojowych przez pnzewód pokarmowy, nie uwalniajac sie, na¬ tomiast substancje rozpuszczalne z preparatu przy¬ najmniej czesciowo zostaja rozpuszczone, dzieki czemu zwiekszona porowatosc preparatu powoduje wzrost szylbkosci uwalniania substancji czynnej.W sprawie wyltwairzania preparatów o przewlek¬ lym wydzielaniu substancji czynnej w Stanie wol¬ nym istnieje ze strony medycznej i agrochemicznej pilne zapotrzebowanie, a ze strony pinzemysiu far¬ maceutycznego wielkie zainteresowanie. W przy¬ padku niniejszego wynalazku podczas stawiiania so¬ bie celu wynalazku wychodzono z zalozenia, ze wydarzanie tych preparatów powinno dawac sie prowadzic za pomoca panku maszynowego, dotych¬ czas stosowanego w przemysle w konwencjonalnym sporzadzaniu leków, zwlaszcza w sporzadzaniu tab¬ letek i drazetek. Nowe inwestycje nie sa zatem konieczne przy realizacji wynalazku.Dalsza zaleta natury ekonomicznej jest mozliwosc stosowania znacznie mniejszych ilosci zywic sili¬ konowych, niz dotychczas znanych nosników sub¬ stancji czynnej dla osiagniecia oczekiwanego efek¬ tu, dzieki czemu preparaty takie sa znacznie tan¬ sze, przy tym dodatkowo zywice silikonowe sa i tak tansze, niz porównawczo polietylen i poli¬ chlorek winylu. Mniejsze ilosci zywicy silikono¬ wej w porównaniu z nosnikami w dotychczaso¬ wych preparatach umozliwiaja latwiejsze podawa¬ nie lub przyjmowanie leku.Inna zaleta, polega na wytwarzaniu mniejszej ilosci jednostek do zazywania preparatu farmako¬ logicznego, które umozliwiaja np. zamiast przyj¬ mowania- 2—6 dawek jednostkowych dziennie, tylko 1^2 dawek jednosltkowych idziennie.Inne zalety pozaekonomicznej natury umozliwiaja np. mniejsze obciazenie personelu medycznego w klinikach i oznaczaja ulatwienie dla pacjentów, dzieki jedno- lub dwukrotnemu przyjmowaniu pre¬ paratu, np. rano i/lub wieczorem, i wyeliminowa¬ niu dopilnowywania regularnego przyjmowania da¬ wek nastepnych w ciagu dnia i nocy.IPodane nizej przyklady objasniaja blizej spo¬ sób wedlug wynalazku..Przyklad I. Aby zademonstrowac wplyw zy¬ wic silikonowych, stosowanych w sposobie wedlug wynalazku, na przewlekle wydzielanie substancji czynnej w stanie wolnym, wytwarza sie szereg ivyprajsek drazetkowatych, w 'których jako sub¬ stancje czynna istosuje sie siarczan DL-l-/4-hyidro- ksyfenyIo/-2-metyloaminopropanu jako substancje czynna.Preperat zawiera w dawce nastepujace sub¬ stancje: siarczan DL-l-/4-hydroksyfenylo/-2- -nietyloaminopropanu 100 mg talk 20- mg zywice metyiosildfconowa W celu sporzadzenia tabletek miesza sie 100 g siarczanu DL-l-/4-hydroksyfenyilo/-2-metyloamino- propanu razem z 20 g talku, a mieszanine jedno¬ rodnie zwilzia sie 20,3 g zywicy tmetylosilikonowej i 17 g eteru, iprzy czym dla ewentualnego lepszego wymieszania dodaje sie daflisze ilosci eteru. Za- miast eteru mozna tez stosowac chloroform lub inny rozpuszczalnik. Wilgotna mieszanine granu¬ luje sie wstepnie przez sito z otworem o wielkosci 2 mm i po zagesizczeniu wzglednie od)parowaniiu rozpuszczalnika przesiewa sie przez sito z otworem o wielkosci 0,75 mm. Nastepnie granulat suszy sie w ciagu 24 godzin w temperaturze 50^C i wy-- tlacza drazetkowo wkleslym stemplem za pomoca tabletkarfci wylpraski o ciezarze 143 mg. W celu zmniejszenia dawki poczatkowej wypraski te za- nurza sie w 60% roztworze zywicy i powierzchnie powleka zywica silikonowa. Okreslenie wydzielania substancji czynnej prowadzi sie wedlug metody Half-Chamge^ (Miinzel, K.: Dtsch. Apotheker — Ztg. 104 (1004), 844). (Przebieg wydzielania sub- stancji czynnej w stanie wolnym w ciagu godziny podano w postaci krzywej A na fig. 1, przedsta¬ wiajacej wykres, natomiast przebieg sumarycz¬ nego, calkowitego wydzielania substancji w stanie wolnym w ciagu 10 godzin podano w postaci krzy- wej P na fig. 2, przedstawiajacej wykres.Przyklad II. Analogicznie, jak w przykladzie I, wytwarza sie wypraski, zawierajace 26,6 g zy¬ wicy silikonowej i zawierajace 33,3 g zywicy silikonowej (porównaj 40 krzywa C na fig. 1) na 100 g substancji czynnej.Przebieg uwalniania w ciagu godziny podano w ipostaci krzywych E i F na fig. 2.Jak wynika z tych krzywych, uwalnianie sub¬ stancji czynej mozna regulowac na drodze zmian 45 stosunku ilosci substancji czynnej do zywicy me¬ tylosilikonowej, w przylpadku 26,6 mg zywicy sili- koroowej w wyprasce uwalnianie substancji czyn¬ nej z .preparatu w ciagu godziny wynosd srednio 7,0 mg, a w przypadku 33,3 img zywicy silifcono- 50 wej w wyiprasce uwalnianie wynosi srednio 4,3 g siarczanu DIL-l-/4-hydroksyfenylo/-2-metyloamino- propanu, w kazdym przypadku w odniesieniu do wypraski, skladajacej sie ze 100 mig substancji czynnej, 20 mg talku i podanej ilosci zywicy sili- 55 konowej. Jak wynika z podanych krzywych, roz¬ rzut warltosci wydzielania substancji w stanie wol¬ nym zawiera sie w malym przedziale. Dotyczy to takze odstepstw miedzy preparatami. Ta równo¬ miernosc uwalniania jest wyrózniajaca cecha spo- 60 sobu wedlug wynalazku.Przyklad III. Wytloczone preparaty, wy¬ tworzone analogicznie, jak w przykladach I i II, z tym, ze zawierajace zamiast zywicy metylosili- koncwej (o symbolu NH 30) zywice metylofenylo- 65 polisiloksanowa walnianie dawek srednio 6 mg substancji czynnej w ciagu godziny przy zastosowaniu 26,6 mg zytoicy metylotftoylosMasanowej; 2,6 mg substancji czyn¬ nej przy zastosowaniu 33,3 mg itej samej zjwicy; 0,9 mg substancji czynnej pirizy zastosowaniu 40 mg, przy czym ilosc zytwicy odnosi sie. do 100 mg siarczanu DL-ll-/4-hydroksytfenylo/-2Hmetyloamino- propanu.Przyklad IV. Alby scharakteryzowac wplyw wartosci pH odczynu plynów badanych na uwal¬ nianie substancji czynnej, mianowicie siarczanu DL^l-/4-hydroklsyfenyao/-2-metyloaminopTo(panu, z tabletek wytworzonych analogicznie, jak w przy¬ kladzie I porównuje sie wartosci, otrzymane wedlug metody Haitf-Change^a, w kitórej nastepowaly nmia- ny wartosci pH od 1,3 do 8,2, z wynikami, które otrzymano przy zastosowaniu wody jeko plynu badanego. Wyniki podano niizej w tablicach 1;—4.Jak wynika z tablic 1^4, wydzielanie substancji czynnej w Stanie wolnym j&totnde zalezy od war¬ tosci pH odczynili srodowiska.Przyklad V. Wypraski o ksztalcie dfrazetek, zawierajace jako substancje czynna winian 3-hydro- ksytmetylopirydyny, wytwarza sde wedlug naste¬ pujacego przepisu: 360 g dwuwinianu 3-hydroksymetylopirydyny i 72 g italku razem starannie miesza sie i jednorodnie zwilza 270 g 60% roztworu zywicy metylosilifconowej w chloroformie (zawierajacym 180 g zywicy) i gra¬ nuluje przez sito o otworze 2 mm. Gtranulait suszy sie w ciagu 24 godzin w temperaturze 50°C i po ochlodzeniu przesiewa sie przez sito o otworze 1,6 mm. Grubsze skfladniki po irozdrcibniemiu imiesza sie z granulatem, a z mieszaniny wytlacza sie stemplem o srednicy 9 mm rdzenie drazetek, otrzy¬ mujac 2000 wypmazek, kltóire w arizeniu zawieraja 180 mg dwuwinianu 3-hydroksymetylopirydyny. Te Tabldica 1 Uwalnianie substancji czynnej w ciagu kolejnych godzin wedlug metody Half^Change,a w mg/godzine przy zmianie wartosci pH=l,i3—8,2 W ciagu ko- 1 lejnej go¬ dziny: mg 1 11,2 2 9,4 3 11,3 4 9,5 ,2 6 9,4 7 7,6 8 7,0 9 6,1 6,1 Tablica 2 Sumaryczne uwalnianie substancji czynnej wedlug metody 'Half-Change^ w mg przy zmianie wartosci pH=ilJj3U-8,2 Po upiyfwie godzin mg 1 11,2 2 ,6 3 31,4 4 41,4 31,6 6 61,0 7 68,6 8 75,6 9 81,7 86,8 Tablica 3 Uwalnianie sulbsltancji czynnej w ciagu kolejnych godzin w wodzie w mgl/godzdne W ciagu kolejnej godziny: mg 1 8,1 2 9,5 3 8,4 4 7,9 8,4 _j 6 9,2 7 9,3 8 6,0 9 4,3 2,3 Tablica 4 Sumaryczne uwalnianie substancji czynnej w wo¬ dzie w mg/godzine Po uplytwie godzin: mg 1 8,1 2 17,6 3 26,0 4 33,9 42,3 6 51,5 7 60,8 8 66,8 9 71,1 73,411 afttt* i* wMWttfe draftetefe czajtkowej zadaje sie iw pofcfianfflni drazetfeowyn* taka dlotefa cftloiro^rmi^ alby owiMyd iró^ojmer- n*§ Ich ipcwfeiizchttiie $ natychmiast suszy za po- moca cieplego powl^ttza lub pr^mierdowania pod¬ czerwonego. Wyprawki te mozna dflazetkowac w zn«y «powWo.Po dwie takie drazetki odpowiadaja przedfruzo- n«4 17 #odatnme dawce dila doroslego pacjenta.RPZetJteg uwaflitiiania substancji czymiej podano ni¬ ze} w tafttifey 5 i przedstawiono- graficznie w po¬ staci kittywe) 6 na tffig. 8. i 66,6- g (jfcrzywa N) zywicy ^^]^»ilitooiap-wej-. P bieg sunaaryca&ego utfwlLligttatpii^ w wtfezno£cJ od zawartosci zywicy isjMipfioweS przed3tawk«LQ gra-. ficznie na fig. 3. Jak wynika z tej fiig. (mozna ste¬ rowac wydzielaniem substancji czynnej w stanie wolnym na drodze soaoany stosunku ilosci zywicy sdlikoflftowej do flosci ftutK^ancji czymne}.Przyklad VII. Analogicznie, jak w przykla¬ dzie V, wyitwanza sie drazeltkowate wypraski pod cisnu#aaem 200 kjG/cm* (krzywa O), 1500 kG/cm* (krzywa P), 1300 kG/cm* ((krzywa SX i 600 kG/cml (krzywa T). Wyniki uwalniania smt»tancjli czynnej Tablica 5 1 - i H 0 I* 1 G 60 110 110 95 115 95 110 80 106 102,5 102,5 102,5 120 95 110 100 to 100 95 70 95 94,4 43,1 145,6 180 80 96 88 85 90 80 88 90 86,2 39 184,6 240 70 85 70 70 65 70 75 65 71,3 28,2 212,8 300 56 57 52 52 52 57 57 52 54,4 18,7 231,5 360 42 52 44 40 40 42 44 40 43 ,8 247,3 420 34 34 32 31 28 31,8 ,3 257,6 480 27 26 23 26 28 24 27 26 ,7 1 9,8 267,4 540 23 21 22 24 23 23 22 9,2 276,6 600 1 17 | 16 ia 18 18 n" 6 282,6 | Podane w tablicy symbole maja nastejpujace zna¬ czenia: t oznacza czas w iminutach, który uplynal od po¬ czatku badania; R oznacza ilosc substancji czynnej w mg, okres¬ lonej w calosci soku trawiennego ma wyprawke do czasu pobrania próbki (po uplywie 60, 120, 180, itd. minutt), 0 oznacza srednia arytmetyczna wartosci R, pt oznacda1 dodatkowo (uwolniona ilosc substancji czynnej na wpraske do momenitu t; przy czym wartosc .pft oblicza sie, odejmujac od sredniej arytmetycznej polowe wartosci sredniej,, uzys¬ kanej w poprzednim odcinku czasu, oraz G tjznacza laczna ilosc oddanej substancji czynnej na wypraske do momentu t, przy czym oblicza sie je, dodajac wartosc ptt.Uwalnianie odtpawiiada lacznie z dawka poczat¬ kowa srednio 110 mg i przewleklym wydzielaniem substancji w stanie wolnylna w ciagu 10 godzin oczekiwanym zalozenkwn, przy czym przewlekle wydzielanie zachodzi inezaleznie od wartosci pH odczynu cieczy, a odchylenia miedzy preparatami zawieraja sie w przedziale ±15% sredniej wartosci dawki uwalnianej.Przyklad VI. Aby zbadac udzial zywicy si¬ likonowej w uwalnianiu dwuwlniainu 3-hydrofcsy- tnetydopirydyny, wytwarza sie analogicznie, jak w przykladzie V, drazetkowate wypraskii, które w przeliczeniu na (mieszanine 100 g dwuwinianu 3- "hy^óksysm^tylopirydyiiy i 20 g talku zawieraja !26,4 wa (K), SU,3 g '(krzywa L), 60,0 ig {krzywa M) i 40 50 J55 00 z tych preparatów podano na fig. 4. Z wykresu tego wynika, ze uwalnianie substancji czynnej ros¬ nie ze spadkiem cisnienia wytlaczania, jednakze w badanym przedziale cisnien wystepuja tylko sto-r sunkowo nieznaczne róznice stopniowe, przy czym w szczególnosci przemyslowe znaczenie ma. zakres 2000—'1800 kG/cm2. Dla wydzielania substancji czyn¬ nych w stanie wolnym ma zatem cisnienie wytla¬ czania wyiprasek podrzedne znaczenie.Przyklad VIII. Analogicznie, jak w przy¬ kladzie V, wytwarza siie drazetkowate wypraski, przy czym stosuje sie substancje czynna o naste- pujajcej granulacji: czasltkl 0^8—0,6 mm (krzywa U), czastki 0,5—0,32 mm (krzywa V), czastki 0,32—0,16 mm {krzywa W), czastki 0,1$-^O,05 mm (krzywa X) i czastki pobi¬ tej 0,05 mm {krzywa Z).Wyniki przebiegu sulmarycjnego uwalniania £«ib- stancji czynnej przedstawiono graficznie na fig. 5.Zgodnie z oczekiwaniem wielkosc czastek substancji czynnej wywiera wplywr na wydtóelanje substancji czynniej w stanie wolnym, poniewaz uwalnianie to jest uwarunkowane wielkoscia porów w szkie¬ lecie nosnikowym. Wraz ze spadkiem wielkosci cza¬ stek maleje uwalnianie substancji czynnej, co moz¬ na wykorzystac w celu sterowania wydzielaniem substancji w stanie wolnym i nalezy brac pod uwa¬ ge przy opracowywaniu receptury preparajtu. PL