Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych 2-hydroksymetylo-3-hydroksy-6-/l-hy- droksy-2-aminoetylo/pirydyny, a zwlaszcza pochod¬ nych zawierajacych podstawiona grupe aminowa oraz ich addycyjnych soli. Zwiazki te stosowac mozna jako srodki rozszerzajace oskrzela u ssaków.Sa one szczególnie interesujace ze wzgledu na selektywnosc dzialania na tkanke plucna w sto¬ sunku do itkanki sercowej, lepsza niz dla stosowa¬ nych obecnie srodków.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie po¬ chodne pirydyny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy zawie¬ rajacy 1—5 atomów wegla, rodnik cykloalkilowy zawierajacy 3—7 atomów wegla luib rodnik fenylo- alkilowy zawierajacy w czesci alkilowej 3—5 ato¬ mów wegla, ewentualnie podstawiony grupa hydro¬ ksylowa, grupa metoksylowa, dwoma grupami me- toksylowymi w pozycji 3 i 4 lub grupa 3,4-mety- lenodwuoksy oraz addycyjne sole tych pochodnych z kwasami.Szczególnie interesujace, ze wzgledu na doskonala aktywnosc i selekitywnosc dzialania na tkanke plucna w stosunku do tkanki sercowej, sa zwiazki o wzorze 1, w którym B.± oznacza rodnik alkilowy zawierajacy 3-^5 atomów wegla lub rodnik /meto- ksyfenylo/alkilowy zawierajacy w czesci alkilowej 3—5 atomów wegla.Jako pólprodukt przy wytwarzaniu pochodnych 2^hydroksymetylo-3-hydroksy«-6-/l-hydroksy-2- -aminoetylo/ pirydyny uzyteczny jest nowy zwiazek, 2-hydroksymetylo-3-benzyloksy-6-formylopirydyna o wzorze 2.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym Rt oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy zawierajacy 1—5 atomów wegla, rodnik cykloalkilowy zawierajacy 3-—7 atomów wegla, rodnik fenyloalkilowy zawierajacy w czesci alkilowej 3—5 atomów wegla, ewentualnie podsta¬ wiony grupa hydroksylowa, grupa metoksylowa, dwoma grupami metoksylowymi w pozycji 3 i 4 lub grupa 3,4-metylenodwuoksy oraz ich soli ad¬ dycyjnych z kwasami polega na usunieciu grup blokujacych ze zwiazku o wzorze 3, w którym, je¬ zeli W oznacza rodnik benzylowy ewentualnie pod¬ stawiony wyzej wymienionymi rodnikami, a Z oznacza atom wodoru na drodze katalicznego uwo¬ dornienia, badz tez, jezeli W i Z sa polaczone two¬ rzac oiklad acetalowy lub ketalowy na drodze hy¬ drolizy kwasnej i w razie potrzeby na utworzeniu soli addycyjnych otrzmanego zwiazku z kwasami.Synteza zwiazków wyjsciowych o ogólnym wzo¬ rze 3 moze przebiegac róznymi drogami. Jedna z tych reakcji przedstawiona jest na schemacie 1.W pierwszym etapie latwo dostepna 3-hydroksy- pirydyne poddaje sie kondensacji z co najmniej 2 molami formaldehydu, w wyniku czego tworzy sie in situ 2,6Kirwu/hydrDk9ymetylo/-r3^hyi(Jroksypi- rydyna. Dogodnie jest prowadzic te reakcje w sro¬ dowisku wodnym zawierajacym wodorotlenek so~ 88 9753 dowy, w podwyzszonej temperaturze, korzystnie 85—100°C, w ciagu 2—4 godzin.Nie wyodrebniajac pochodnej dwuhydroksymety- lowej mieszanine traktuje sie co najmniej jednym molem halogenku benzylu, jak na przyklad brom¬ kiem benzylu, dodajac mieszajacy sie z woda, obójetany rozpuszczalnik, zazwyczaj etanol w celu ulatwienia rozpuszczenia halogenku. Mozna sto¬ sowac 10—20%-owy nadmiar halogenku benzylu nie zmieniajac przebiegu reakcji, która prowadzi do otrzymania 3-benzyloksy-2,6-dwu-/hydroksyme- tylo/pirydyny. Temperatura reakcji nie jest istot¬ nym parametrem, lecz w nizszych temperaturach nalezy reakcje prowadzic dluzej.Produkt mozna latwo wyodrebnic z mieszaniny usuwajac najpierw etanol pod zmniejszonym cis¬ nieniem, a nastepnie ekstrahujac produkt niemie- szajacym sie z woda rozpuszczalnikiem, takim jak chloroform. Produkt otrzymuje sie po odparowaniu rozpuszczalnika. Alternatywnie produkt mozna wy¬ odrebnic przeprowadzajac go w chlorowodorek na drodze przepuszczania gazowego chlorowodoru przez faze chloroformowa do momentu zakonczenia wytracania sie osadu.Po dodaniu 3-benzyloksy-2,6,-dwu/hydroksyme- tylo/pirydyny do podgrzanej zawiesiny zaktywo- wanego dwutlenku manganu w obojetnym roz¬ puszczalniku nastepuje utlenianie rodnika hydro- ksymgetylowego w pozycji 6 do rodnika formylo- wego. Odpowiednim rozpuszczalnikiem do prowa¬ dzenia tej reakcji jest wrzacy benzen, przy za¬ stosowaniu którego niezbedny do calkowitego prze- reagowania czas reakcji wynosi 5—10 minut.Po odsaczeniu goracej zawiesiny i usunieciu rozpuszczalnika otrzymuje sie surowy produkt, który mozna oczyscic chromatograficznie na zelu krzemionkowym.Kondensacja otrzymanego aldehydu z nitrometa- nem w obecnosci weglanu potasowego jako kata¬ lizatora prowadzi do otrzymania 2-hydroksyme- tylo-3-benzyloksy-6-/l-hydroksy-2-nitroetylo/piry- dyny. Mozna tez kondensowac aldehyd z innymi nitroalkanami otrzymujac odpowiednie 2-alkiloni- troalkohole. Korzystne jest uzycie nitroalkanu jako rozpuszczalnika, który po zakonczeniu reakcji od¬ zyskuje sie pod zmniejszonym cisnieniem.Grupe nitrowa w tak otrzymanym nitroalkoholu redukuje sie chlodzac wodorem pod poczatkowym cisnieniem okolo 3,5 atm. w obecnosci niklu Ra- neya. Po zakonczeniu reakcji tzn. po uplywie 1—2 godzin rozpuszczalnik, korzystnie metanol usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem, a produkt glów¬ ny oddziela sie od niezasadowych produktów ubo¬ cznych rozpuszczajac calosc w chroformie i 12 n wodnym roztworze kwasu chlorowodorowego.Warstwe wodna traktuje sie wodnym roztworem zasady nieorganicznej, takiej jak wodorotlenek sodowy, a nastepnie ekstrahuje sie rozpuszczalni¬ kiem niemieszajacym sie z woda, jak na przyklad benzenem, toluenem lub chloroformem. Po usu¬ nieciu rozpuszczalnika otrzymuje sie produkt, który mozna bezposrednio, bez dalszego oczyszcza¬ nia, zastosowac do nastepnej reakcji.Redukcyjne alkilowanie tego aminoalkoholu prowadzi sie przy uzyciu aldehydów lub ketonów 975 4 w obecnosci cyjanoborowodorku sodu jako srodka redukujacego w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak nizsze alkanole. Reakcje te prowadzi sie w obecnosci bezwodnego chlorowodoru w tempera- turze pokojowej w ciagu 12—24 godzin. Mozna tez stosowac redukcje katalityczna przy uzyciu wodoru.Po usunieciu rozpuszczalnika produkt reakcji traktuje sie chloroformem i 12 n wodnym roztwo¬ rem kwasu chlorowodorowego w celu usuniecia niezasadowych produkótw ubocznych. Warstwe wodna alkalizuje sie wodnym rozworem wodoro¬ tlenku sodowego i produkt w postaci wodnej za¬ sady ekstrahuje sie rozpuszczalnikiem niemiesza¬ jacym sie z woda, takim jak chloroform, chlorek metylenu lub benzen. Nastepnie usuwa sie roz¬ puszczalnik i produkt oczyszcza sie przez rekry¬ stalizacje z odpowiedniego rozpuszczalnika.Produkt koncowy uzyskuje sie usuwajac bloku- jaca grupe benzylowa z tak otrzymanej 2-hydro- ksymetylo-3-benzyloksy-6-/l-hydroksy-2-amino- etylo/pirydyny z podstawiona grupa aminowa.Korzystnie jest prowadzic reakcje stosujac wodór w obecnosci palladu naniesionego na wegiel drzew- ny (5% Pd/C). Prekursor rozpuszczony w metanolu wytrzasa sie w atmosferze wodoru w poczatkowym cisnieniu 2—3,5 atm. Po zakonczeniu reakcji od¬ sacza sie katalizator, a wolna zasade przeprowa¬ dza sie w sól dwuzasadowa traktujac ja dwoma ^ równowaznikami odpowiedniego kwasu.Opisany powyzej tok syntezy nadaje sie szcze¬ gólnie do otrzymywania zwiazków, w których wegiel rodnika alkilowego, podstawionego do grupy aminowej jest pierwszo- lub drugorzedowy. Pro- duktów, w których wiegiel ten jest trzeciorzedowy nie mozna zsyntetyzowac opisanym powyzej spo¬ sobem. W takim przypadku, jak równiez w przy¬ padku gdy grupa aminowa jest pierwszo- lub drugorzedowa stosuje sie zmodyfikowana synteze, wykorzystujac jako subsraty 6-formylo-2-hydro- ksymetylo-3-benzyloksypirydyne i trzeciorzedowy izocyjanek alkilowy o wzorze Illrzed. RiNC. Re¬ akcje te przedstawiono na schemacie 2.W pierwszym etapie przedstawionym na sche¬ macie 2 poddaje sie reakcji opisana wyzej po¬ chodna formylopirydyny z izocyJankiem alkilowym.Reagenty te umieszcza sie w obojetnym, niemie¬ szajacym sie z woda rozpuszczalniku, takim jak chloroform lub benzen, zawierajacym kwas octowy i ogrzewa do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. 50 W temperaturze 70—80°C reakcje nalezy prowa¬ dzic w ciagu 2—6 godzin, zas w temperaturze nizszej czas reakcji trzeba jeszcze wydluzyc. Po zakonczeniu reakcji usuwa sie kwas octowy prze¬ mywajac mieszanine wodnym roztworem wodóro- 55 weglanu sodowego, warstwe organiczna suszy sie nad odpowiednim srodkiem suszacym i usuwa sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pro¬ dukt N-/IIIrzed. alkilo/-2-/5-benzyloksy-6-hydroksy- metylopirydylo-2/-2acetoksyacetafnid, mozna stoso- 60 wac w nastepnej reakcji bez dalszego oczyszczania.Hydrolize grupy acetoksylowej dogodnie prowa¬ dzi sie podgrzewajac powyzszy zwiazek w rozcien¬ czonym roztworze kwasu chlorowodorowego na gB lazni wodnej w ciagu 1—2 godzin.88 975 Tak otrzymana pochodna hydroksyacetamidu redukuje sie do odpowiedniego aminoalkoholu za pomoca boroetanu w obojetnym rozpuszczalniku, korzystnie w czterowodorofuranie. W praktyce roz¬ twór N-/III-rzed.-alkilo/-2-/5-benzyloksy-6-hydro- ksymetylopirydylo-2/-2-hydroksyacetamidu w czte¬ rowodorofuranie dodaje sie, w ciagu 30—40 minut do roztworu dwuborowodoru w tym samym roz¬ puszczalniku, chlodzac do temperatury 0°C. Na¬ stepnie calosc miesza sie w ciagu kilku godzin w temperaturze pokojowej, po czym mieszanine ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 30—60 minut, chlodzi i dodaje odpowiednia ilosc etanolowego roztworu chlorowodoru w celu utworzenia nie¬ rozpuszczalnego chlorowodorku. Z kolei do wod¬ nego roztworu chlorowodorku dodaje sie odpowied¬ nia ilosc wodorotlenku sodowego doprowadzajac do wartosci pH 11 w celu otrzymania wolnej zasady. Zasade ekstrahuje sie odpowiednim roz¬ puszczalnikiem niemieszajacym sie z woda.Blokujaca grupe benzylowa usuwa sie w sposób opisany powyzej tzn. przez katalityczne uwodor¬ nienie.Zamiast 2-hydroksymetylo-3-benzyloksy-6-formy- lopirydyny mozna w obu wyzej opisanych reak¬ cjach stosowac pochodne pirydyny podstawione w pozycji 3 innymi znanymi grupami blokujacymi, miedzy innymi rodnikami benzylowymi podstawio¬ nymi w pierscieniu znanymi rodnikami organicz¬ nymi w pozycji a-rodnikiem alkilowym, fenylowym lub karboetoksylowym lub dwoma rodnikami al¬ kilowymi. Ponadto, mozna stosowac blokowanie za pomoca rodnika fenacylowego, rodnika cyjano- metylowego lub przez wytworzenie acetamidu.Jako reagenty w obu opisanych sekwencjach reakcji mozna stosowac zwiazki dostepne na rynku lub zwiazki przygotowane znanymi sposobami opisanymi w literaturze chemicznej. Aldehydy i ketony mozna otrzymywac sposobem opisanym przez Patai, Chemistry of the Carbonyl Group, In- terscience Publishers, New York, 1966 (rozdzial 4, i 6) oraz Carnduffa, Quart. Rev., 20, 169 (1966).Izocjanki mozna otrzymac z odpowiednich N-for- myloamin sposobem opisanym przez Ugi i innych, Chem. Ber. 94, 2814 (1961). Z kolei N-formyloaminy mozna otrzymywac droga reakcji Rittera opisanej w Organie Reactions, John Wiley and Sons, Inc., New York 1969, rozdz. 3, str. 213.Zwiazki o wzorze 1 mozna wytwarzac blokujac jednoczesnie grupe hydroksymetylowa w pozycji 2 i grupe hydroksylowa w pozycji 3 przy uzyciu aldehydu aromatycznego, korzystnie benzaldehydu, ewentualnie podstawionego w pierscieniu co naj¬ mniej jedna prosta grupa taka jak rodnik alkilo¬ wy, grupa alkoksylowa, atom chlorowca itd. pozycji 2 i grupy hydroksylowej w pozycji 3 pro¬ wadzi sie utlenianie, kondensacje i redukcje w sposób podany na schemacie 1.Jezeli jako srodek blokujacy zastosuje sie ben¬ zaldehyd, to reakcja przebiega wedlug schematu 3.Zwiazki o wzorze 1, w którym Rx oznacza trze¬ ciorzedowy rodnik alkilowy, wedlug schematu 3 otrzymuje sie podobnie jak w przypadku reakcji przedstawionej na schemacie 4.Jezeli jako srodek blokujacy grupe hydroksy¬ metylowa w pozycji 2 i grupe hydrksylowa w pozycji 3 stosuje sie keton, taki jak niskocza- steczkowy dwualkiloketon, cykloalkiloketon i nisko- czasteczkowy dwualkenyloketon a ze wzgledu na koszty oraz dostepnosc, korzystnie aceton, to re¬ akcja przebiega wedlug schematu 5.Zwiazki o wzorze 1, w którym Rx oznacza trze¬ ciorzedowy rodnik alkilowy, wedlug schematu 5 otrzymuje sie podobnie, jak w przypadku, reakcji przedstawionej na schemacie 6.Ja wspomniano uprzednio, zwiazki o wzorze 1 moga tworzyc addycyjne sole z kwasami, które mozna otrzymac poddajac zasade reakcji z kwasem lg w srodowisku wodnym lub niewodnym. Z soli takiej mozna tez otrzymac wolna zasade dzialajac na só alkalicznym roztworem wodnym, takim jak roztwory wodorotlenków metali alkalicznych, weglanów metali alkalicznych lub wodorowegla- nów metali alkalicznych, badz tez roztworem za¬ wierajacym kation metalu, tworzacego nierozpu¬ szczalna sól z anionem kwasu. Tego rodzaju re¬ akcje najkorzystniej jest przeprowadzac jak naj¬ szybciej, w takiej temperaturze i w taki sposób, aby zapewnic jak najwieksza trwalosc zasady.Z tak zregenerowanej zasady mozna otrzymac z powrotem taka sama, lub inna sól.Korzystne jest stosowanie tych zasad w postaci soli dopuszczalnych w lecznictwie. Sole nierozpu- szczalne w wodzie, wykazujace wysoka toksycznosc lub brak struktury krystalicznej mozna przepro¬ wadzic, wyzej opisanym sposobem, w dopuszczal¬ na w lecznictwie zasade lub w dopuszczalna w lecz¬ nictwie addycyjna sól z kwasem.Dopuszczalne w lecznictwie sole mozna otrzymac na drodze reakcji zasady z kwasem chlorowodo¬ rowym, bromowodorowym, jodowodorowym, azo¬ towym, siarkowym, siarkawym, fosmforowym, octo¬ wym, mlekowym, cytrynowym, winowym, bur- 40 sztynowym, maleinowym i glikolowym.W zwiazkach o wzorze 1 znajduje sie asyme¬ tryczny atom wegla w lancuchu zawierajacym grupe aminowa, a wiec dla kazdej struktury ist¬ nieje para enancjonmerów posiadajacychtakie same 45 wlasnosci chemiczne i fizyczne, ale róznicacych sie kierunkiem skretu plaszczyzny swiatla spolaryzo¬ wanego. Zwiazki te mozna przeprowadzic w opty¬ cznie czynne*' izomery znanymi sposobami, opisa¬ nymi przez Gilmana w Organie Chemistry An 50 Advanced Treatise, John Wiley and Sons., Inc., New York 1953, t. I. rozdz. 4, str. 214.Jak juz wspomniano, pochodne 2-hydroksyme- tylo-3-hydroksy-6-/l-hydroksy-2-aminoetylo/piry- dyny o ogólnym wzorze 1 mozna latwo przepro- 55 wadzic w zwiazki, które mozna stosowac jako srod¬ ki rozluzniajace miesnie, a zwlaszcza jako srodki rozszerzajace oskrzela. Do zwiazków wykazujacych szczególnie aktywne dzialanie na tkanke plucna w porównaniu do dzialania na tkanke sercowa 60 nalezy zaliczyc 2-hydroksymetylo-3-hydroksy-6-/l- -hydroksy-2-izopropyloaminoetylo/-pirydyne, 2-hy- droksymetylo-3-hydroksy-6-/l-hydroksy-2-HI- -rzed.butylominoetylo/pirydyne, 2-hydroksymety- lo-3-hydroksy-6- [l-hydroksy-2-/3-/p-metoksyfeny- 65 lo/l-metylopropyloamino/etylo]pirydyne, 2-hydro- 3588 975 .7 ksymetylo-3-hydrofcsy-6VlHhydroksy-2-[2-/p-hy- droksyfenylo/-l-metyloetyloamino]etylo/pirydyne, 2-hydroksymetylo-3^hydroksy-6-/l-ihydroksy-2-[2- -/fc-metoksyfenylo/-l-metyloetyloamino] etylo/piry- dyne oraz 2-hydroksymetylo-3-hydroksy-6-/-l-hy- ó*oksy-2-[3-/p-hydroksyfenylo/-l-metylopropylo- aimino]etylo/pirydyne.Pirydyloetanoloaniiny i ich dopuszczalne w lecz¬ nictwie sole dzialajace jako srodki rozszerzajace oskrzela u ssaków mozna podawac jako indywidual¬ ny srodek leczniczy lub tez w mieszaninie z inny¬ mi srodkami leczniczymi. Mozna je podawac same, ale zwykle podaje sie je z nosnikiem farmaceuty¬ cznym, wybranym w zaleznosci od sposobu poda¬ wania i na podstawie praktyki. Na przyklad zwiaz¬ ki te mozna podawac z róznymi, dopuszczalnymi W lecznictwie, obojetnymi nosnikami w postaci tabletek, kapsulek, pastylek o ksztalcie romboidal¬ nym, pastylek, twardych cukierków, .proszków, aerozoli, wodnych zawiesin lub roztworów, roztwo¬ rów do iniekcji, eliksirów, syropów itp. Jako no¬ sniki stosuje sie rozcienczalniki w stanie stalym, lub przesacz, sterylne plyny wodne i rózne nie¬ toksyczne rozpuszczalniki organiczne. Ponadto le¬ ki do podawania doustnego zawierajace zwiazki o wzorze 1 mozna odpowiednio oslodzic i nadac im odpowiedni smak za pomoca róznych srodków zwykle stosowanych do tego celu.Na wybór nosnika oraz proporcje skladnika ak¬ tywnego i nosnika, ma wplyw rozpuszczalnosc i budowa chemiczna srodków leczniczych, droga po¬ dawania leku oraz potrzeby standardowej praktyki farmaceutycznej. Na przyklad, jezeli zwiazki po¬ daje sie doustnie w postaci tabletek, wówczas jako vehiculum stosowac mozna laktoze, cytrynian so¬ dowy, weglan wapniowy i fosforan dwuwapniowy.W tym samym przypadku mozna równiez stoso¬ wac rózne skladniki takie, jak skrobia, 'kwasy al¬ ginowe i pewne zlozone krzemiany razem ze srod¬ kami nadajacymi sliskosc, takimi jak stearynian magnezowy, laurylosulfonian sodowy i talk. Jako dopuszczalne w lecznictwie nosniki stosowane do produkcji kapsulek do podawania doustnego korzy¬ stnie jest stosowac laktoze i poliglikole etylenowe o duzym ciezarze czasteczkowym. W przypadku przygotowania zawiesin wodnych do podawania doustnego zwiazki o wzorze 1 mozna mieszac ze srodkami emulgujacymi lub dyspergujacymi. Ja¬ ko rozcienczalniki mozna stosowac równiez etanol, glikol propylenowy, gliceryne i ich mieszaniny oraz inne produkty.Do podawania pozajelitowego oraz do inhalacji stosuje sie roztwory lub zawiesiny zwiazków o wzorze 1 w oleju sezamowym lub w oleju z orze¬ szków ziemnych oraz w wodnych roztworach gli¬ kolu ipropylenowego. Mozna tez stosowac sterylne wodne roztwory rozpuszczalnych soli addycyjnych z kwasami. Roztwory te sa szczególnie przydatne jako plyny do iniekcji domiesniowych lub podskór¬ nych. Mozna je tez stosowac do zastrzyków dozyl¬ nych pod warunkiem doprowadzenia pH do wlas¬ ciwej wartosci. W razie potrzeby, roztwory takie powinno 6ie odpowiednio (buforowac, a z cieklego rozcienczalnika nalezy najpierw przygotowac roz- 8 twór izotoniczny dodajac odpowiednia ilosc solanki lub glukozy.Chorym cierpiacym na skurcz oskrzeli srodki te mozna podawac za pomoca inhalatorów lub innych urzadzen pozwalajacych na doprowadzenie aktywnego srodka do miejsca skurczu tkanki cho¬ rego. Przy podawaniu leku w postaci plynu do rozpryskiwania zawierajacego 1% srodka w wodzie lub rozpuszczalniku niewodnym, jak na przyklad freon, korzystne jest kilkakrotne stosowanie go w ciagu dnia.Konieczne jest przyrzadzanie kompozycji o ta¬ kiej zawartosci skladnika aktywnego, aby w go¬ towym leku byla odpowiednia jego dawka. Oczy- wiscie mozna przyjmowac jednoczesnie kilka da¬ wek jednostkowych. Zasadniczo korzystne jest stosowanie kompozycji zawierajacej co najmniej 0,005% wagowych skladnika aktywnego, chociaz w niektórych przypadkach mozna stosowac kompo- zycje o zawartosci skladnika aktywnego ponizej 0,005% wagowych. Przy zmniejszaniu zawartosci konieczne jest jednak stosowanie duzego nadmiaru nosnika. Aktywnosc leku zwieksza sie ze wzrostem stezenia skladnika aktywnego. Kompozycja moze zawierac 10, 50, 75, 95 lub nawet wiecej procent wagowych tego skladnika.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku przeznaczone sa ogólnie do leczenia ssaków, a zwlaszcza ludzi. Przy okreslaniu dawki skutecz- nej w leczeniu ludzi czesto wykorzystuje sie re¬ zultaty testów na zwierzetach ekstrapolujac wy¬ niki i przyjmujac pewna korelacje pomiedzy tymi rezultatami, a proponowana dawka dla ludzi. Je¬ zeli dostepny jest zwiazek standardowy, dawke nowego zwiazu mozna czesto okreslic na drodze porównania dzialania tego zwiazku i zwiazku stan¬ dardowego w testach na zwierzetach. Na przyklad, jako standardowy srodek rozszerzajacy oskrzela stosuje sie teofiline, która ludziom podaje sie w 40 ilosciach 150-^300 mg co 4 godziny. Zaklada sie zatem, ze jesli zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku w próbach testowych wykaze aktywnosc porównywalna z aktywnoscia teofiliny, wówczas podobna dawka da porównywalne skutki 45 u ludzi.Oczywiscie lekarz ostatecznie ustala dawke naj¬ bardziej odpowiednia dla kazdego osobnika, za¬ lezna od wieku, ciezaru i reakcji pacjenta, jak równiez od rodzaju i rozmiarów objawów choro- 50 bowych oraz farmakodynamicznej charakterystyki podawanego leku. Ogólnie biorac, na poczatku po¬ daje sie male dawki, wzrastajace potem az do ustalenia wielkosci optymalnej. Czesto przy poda¬ waniu doustnym nalezy stosowac wieksze ilosci 55 skladnika aktywnego chcac wywolac ten sam sku¬ tek, co przy stosowaniu malych ilosci podawanych pozajelitowo.Biorac pod uwage powyzsze uwaza sie, ze dzien¬ na skuteczna dawka zwiazków wytwarzanych spo- 60 sobem wedlug wynalazku wynosi, dla ludzi 1— —20 mg, korzystnie 5—20 mg, lub 0,07—0,28 mg/kg ciala pacjenta, a podawac ja mozna w calosci lub podzielona na kilka mniejszych czesci. Dawka ta skutecznie lagodzi skurcze oskrzeli chorego. Fo- 65 wyzsze wartosci podano w celu zilustrowania sku-88 975 9 tecznosci dzialania, a w [poszczególnych przypad¬ kach mozna stosowac dawki mniejsze lub wieksze.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku badano w nastepujacy sposób. Doroslym swinkom morskim rodzaju zenskiego, przetrzymywanym w ciagu 12 godzin bez pozywienia, podawano, do¬ ustnie lub pozajelitowo, dawki badanego zwiazku.Jednoczesnie zwierzetom kontrolnym podawano roztwór soli nie zawierajacy badanego zwiazku.Nastepnie zwierzeta poddawano dzialaniu hista¬ miny w aerozolu w nastepujacy sposób.Roztwór zawierajacy 0,4% histaminy rozpryski¬ wano pod cisnieniem okolo 0,35 atm do wnetrza zbiornika o rozmiarach 20X20X3-0 cm w ciagu 1 minuty, ipo czym natychmiast w zbiorniku tyra umieszczano zwierze. Po jednominutowej ekspo¬ zycji oceniano oddech, bedacy funkcja skurczu oskrzeli. Oddech normalny odpowiadal 0 w przy¬ jetej skali ocen, oddech lekko poglebiony odpo¬ wiadal 1, oddychanie z trudnoscia — 2, oddycha¬ nie z wielkim trudem i ataksja — 3, zas utrata przytomnosci — 4. W kazdej badanej i kontrolnej grupie znajdowalo sie 8—1-0 zwierzat. Wyniki ba¬ dan dwu grup porównywano ze soba, a róznice wyrazona w procentach oznaczano jako stopien ochrony.Dawke podawano doustnie, a po uplywie 15—60 minut zwierzeta poddawano dzialaniu histaminy.Jako zwiazek standardowy stosowano teofiline, w przypadku której stopien ochrony wynosil 25%, jezeli doustnie podawano dawke 60 mg/kg, a hi¬ stamina dzialano w godzine pózniej. Wyniki testu przy uzyciu zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku przedstawiono w tablicy I.Tablica I Bi —C/CH«/s wzór 26 wzór 27 wzór 28 wzór 29 salbutanioi dawka mg/kg 1,0 0,1 1,0 0,1 0,01 1,0 0,1 0,01 1,0 0,1 0,01 1,0 0,1 0,1 1,0 0,1 Czas pomie¬ dzy poda¬ niem zwiaz¬ ku o wzorze 1 i dziala¬ niem aerozo¬ lu histami ny, minuty Stopien ochrony % 50 47 42 22 53 52 22 66 57 28 66 44 53 50 1 Jak wspomniano uprzednio, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja pewne specyficzne róznice w oddzialywaniu na tkanke plucna i tkanke sercowa, inne niz dla znanych srodków rozszerzajacych oskrzela.Dodatnie dzialanie chronotropowe testowanych zwiazków okreslono w wyniku badan przy uzyciu przedsionków swinek morskich Reed-Willett ro¬ dzaju zenskiego o wadze 600—1000 g. Zwierzeta zabijano uderzeniem w tyl glowy, szybko wyjmo¬ wano przedsionki i odcinano tkanke zewnetrzna w temperaturze 37°C. Roztwór Tyrode'a ciagle utleniano mieszanina zawierajaca 95% Ot i 5% CO2. Przedsionki obciazone dwugramowymi cie¬ zarkami umieszczono w 10 ml lazniach zawiera¬ jacych takie same media. Skurcze rejestrowano za pomoca specjalnego przyrzadu model FT.03 Grass Polygraph. Otrzymywano kumulacyjna dawke od- ipowiedzi, po podaniu leku bez reszty mieszczaca sie w kazdych 5 minutach, tzn. w czasie konie¬ cznym do wywolywania maksymalnego efektu chronotropowego. Tkanki przemywano podczas 1—2 godzinnych przerw pomiedzy oznaczeniami w celu przywrócenia normalnego ich stanu.Sposobem powyzszym zbadano dzialanie saibu- tamolu, izoproterenolu oraz dwucMorowodorku 2-hydroksy-3-hydroksy-6-[l-hydroksy-2-/HI-rzed. butylo]aminoetylo/pirydyny.Na fig. 1 przedstawiono zaleznosc maksymalnego stopnia wzrostu skurczu dla wyizolowanych pra¬ wych przedsionków swinek morskich od stezenia leku.Srodki farmaceutyczne zawierajace zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie nastepujaco.Baze tabletek przygotowuje sie mieszajac 80,3% wagowych cukru trzcinowego U.S.P. 13,2% wa¬ gowych maczki z tapioki oraz 6,5% wagowych stearynianu magnezowego. Z baza ta miesza sie 2-ihydroksymetylo-3jhydroksy-6-[l-hydroksy-2- -/III.-rzed.butylo/aminoetylo]pirydyne w takich ilosciach, aby otrzymac tabletki zawierajace 20, 100 i 250 mg skladnika aktywnego. Kompozycje takie formuje sie znanymi sposobami w tabletki o wadze 360 mg.Przygotowuje sie mieszanke zawierajaca 17,6% weglanu wapniowego USP, 18,8% fosforanu dwu- wapniowego, 5% trójkrzemianu magnezowego USP, ,2% laktozy USP. 5,2% maczki ziemniaczanej, 0,8% stearynianu magnezowego A i 0,35% steary¬ nianu magnezowego B. Do mieszanki tej dodaje sie 2^hydroksymetylo-3-hydroksy-6-[l-hydroksy-2- -/3-pinietoksyfenyloyl-l-metylopropyloamino/-etylo] pirydyne w takich ilosciach, aby otrzymac kap¬ sulki zawierajace 5, 10 i 25 mig skladnika aktyw¬ nego. 350 mg takiej kompozycji wypelnia sie kazda twarda kapsulke zelatynowa. 1000 g dwuchlorowodorfcu 2-hydroksymetylo-3- -hydfoksy^6-/l-hydrofcsy-2-izopropyloaminoetylo/ pirydyny miesza sie dokladnie i rozdrabnia z 2500 g askorbinianu sodowego. Sucha mieszanine umieszcza sie we fiolkach i sterylizuje tlenkiem etylenu, po czym sie je sterylnie zamyka. W celu podawania srodka droga iniekcji dozylnej do fiolki doddaje sie taka ilosc wody, aby powstal roztwór o stezeniu 1,0 mg skladnika aktywnegoAnI roz¬ tworu.Przygotowuje sie kompozycje zawierajaca 6,04 g88 975 u dwuchlorowodorku 2-hydroksymetylo-3-hydroksy- -6-[l-hydroksy-2-/III-rzed.butylo/aminoetylo]piry- dyny, 12,36 g szesciowodzianu chlorku magnezo¬ wego, 8,85 ml jednoetanoloaminy, 376 g glikolu propylenowego i 94 ml wody destylowanej. Ste¬ zenie skladnika aktywnego w tym roztworze wy¬ nosi 10 mg/ml. Roztwór ten nadaje sie do poda¬ wania pozajelitowego, a zwlaszcza domiesniowego.Przygotowuje sie kompozycje zawierajaca 25 g dwuchlorowodorku 2-hydroksymetylo-3-hydroksy- -6-/l-hydrpksy-2-[2-/p-hydroksyfenylo/-l-metylo- etyloamino]-etylo/pirydyny. 741,29 g 70°/o wodnego roztworu sorbitolu, 185,35 g gliceryny USP, 100 ml % roztworu gumy arabskiej, 0,5 g poliwinylo- pirolidonu i wode do objetosci 1 litra. Do zawie¬ siny tej dodaje sie srodki nadajace jej przysmak i zapach. Zawiesina zawiera 25 mg skladnika akty¬ wnego/ml.Przyklad I. Do roztworu 252 g NaOH w 1,2 litra wody dodaje sie 600 g 3-hydroksypirydyny i 1,26 litra 35% wodnego roztworu formaldehydu, po czym calosc okrzewa sie na lazni wodnej w ciagu 2 godzin i oziebia sie do temperatury po¬ kojowej. Do mieszaniny tej w ciagu 70 minut wkrapla sie roztwór 750 ml bromku benzylu w 4,5 litra etanolu, miesza sie w ciagu 16 godzin, dodaje sie jeszcze roztwór 50 g NaOH w 200 ml wody oraz 150 ml bromku benzylu i calosc utrzy¬ muje sie w temperaturze 85°C w ciagu 2 godzin.Mieszanine reakcyjna oziebia sie, zateza pod zmniejszonym cisnieniem, a oleista pozostalosc ekstrahuje sie 6 litrami chloroformu. Warstwe chloroformowa przemywa sie woda, 5% roztworem NaOH i szuszy nad siarczanem sodowym. Nastep¬ nie przepuszcza sie przez nia gazowy chlorowodór, w wyniku czego wytraca sie chlorowodorek 3-ben- zyloksy-2,6-dwu/hydr5ksymetylo/pirydyny. Po od¬ saczeniu i wysuszeniu otrzymuje sie 943,6 g suro¬ wego produktu o temperaturze topnienia 125— —128°C.Po rekrystalizacji malej próbki tego produktu otrzymuje sie zwiazek o temperaturze topnienia 128—130°C.Dla wzoru C14H16C1N03 obliczono C 59,7 H 5,7 N 5,0 znaleziono . C 59,8 H 5,9 N 4,6 Do wrzacej zawiesiny 190 g zaktywowanego dwutlenku magnezu w 3,5 litra benzenu dodaje sie 95 g 3-benzyloksy-2,6-dwu/hydroksymetylo/pi- rydyny i calosc utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu 5 minut. Zawiesine te saczy sie na goraco, a przesacz zateza pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 87,3 g oleju.Rozpuszczony w chloroformie alej podaje sie do kolumny zawierajacej zel krzemionkowy, który nastepnie eluuje sie 50 ml porcjami chloroformu.Frakcje zawierajace pozadany produkt laczy sie, zateza do such, a pozostalosc rekrystalizuje sie z eteru otrzymujac 19,05 g 2-hydroksymetylo-3- -benzyloksy-6-formylopir,ydyny o temperaturze topnienia 67—70°C. Nieprzereagowany substrat odzyskuje sie przemywajac kolumne mieszanina chloroformu z metanolem. Jednogramowa próbke produktu rekrystalizuje sie do analizy otrzymujac zwiazek o temperaturze topnienia 75,5—76°C. 12 40 45 50 55 Dla wzoru C14H13N03 obliczono C 69,1 H 5,4 N 5,8 znaleziono C 69,0 H 5,4 N 5,6 Zawiesine 30 g 2-hydroksymetylo-3-benzyioksy- -6-formylopirydyny i 3 g weglanu potasowego w 150 ml nitrometanu otrzymuje sie w stanie wrze¬ nia w ciagu 10 minut. Ciemny roztwór saczy sie na goraco ip rzesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 45 g oleju zawierajacego 2-hydroksymeylo-3-benzyloksy-6-/l-hydroksy-2- -nitroetylo/pirydyne. 45 g tego oleju rozpuszczonego w 500 ml metano¬ lu zawierajacego szczelnie zamkniete pojemniki z lodem uwodornia sie w obecnosci 45 g niklu Raneya. Poczatkowe cisnienie wynosi okolo 3,5 atm. Po uplywie 1,3 godziny, kiedy zuzycie wody ustaje, odsacza sie katalizator, a przesacz zateza pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac oleista pozostalosc, która wytrzasa sie z 400 ml chloroformu i 100 ml wody zawierajacej 6,5 ml 12 n roztworu kwasu chlorowodorowego. Warstwe wodna oddziela sie, alkalizuje roztworem NaOH doprowadzajac do wartosci pH 11 i ekstrahuje chloroformem. Po rozdzieleniu warstwe chlorofor¬ mowa suszy sie nad siarczanem sodowym i za¬ teza pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac olej zawierajacy 2-hydroksymetylo-3-benzyloksy-6-/l - -hydroksy-2-aminoetylo/pirydyner stosowany da¬ lej bez oczyszczania.Mieszanine 18,8 g 2-hydroksymetylo-2-benzylo- ksy-6-/l-hydroksy-2-aminometylo/pirydyny i 6,9 g cyjanoborowodorku sodu oraz 380 ml metanolu zawierajacego 60 ml acetonu i 30 ml 1,7 n eta- nolowego roztworu chlorowodoru miesza sie przez cala noc w temperaturze pokojowej, po czym za¬ teza pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc wytrzasa sie z 250 ml chlorformu i 75 ml wody.Warstwe wodna oddziela sie alkalizuje roztworem NaOH i ekstrahuje chloroformem. Warstwe chlo¬ roformowa suszy sie nad siarczanem sodowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac ciemny olej, ekstrahowany dwukrotnie 250 ml eteru. Ekstrakty eterowe laczy sie, zateza i oziebia.Po wykrystalizowaniu, odsaczeniu i wysuszeniu otrzymuje sie 7,0 g 2-hydroksymetylo-3-benzylo- ksy-6-/l-hydroksy-2-izopropyloamino/-pirydyny o temperaturze topnienia 83—85°C.Dla wzoru C18H24N303 obliczono C 68,3 H 7,8 N 9,0 znaleziono C 68,4 H 7,7 N 8,8 Roztwór 7,0 g tego zwiazku w 150 ml metanolu zawierajacego 4 ml wody uwodornia sie w obecnosci 2,0 g palladu naniesionego na wiegiel drzewny (5% Pd/C) przy poczatkowym cisnieniu wodoru okolo 3,5 atm. Reakcja konczy sie po uplywie 1 godziny, wtedy katalizator odsacza sie, a prze¬ sacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem otrzy¬ mujac surowy, oleisty produkt, który rozpuszcza sie w etanolu i poddaje reakcji z 2 równowazni¬ kami chlorowodoru w postaci roztworu etanolo- wego. Do tak otrzymanego zmetnialego roztworu dodaje sie 30 ml eteru izopropylowego. Po calo¬ nocnym przechowywaniu calosci w lodówce pro¬ dukt odsacza sie, otrzymujac 4,69 g dwuchloro¬ wodorku 2-hydroksymetylo-3-hydroksy-6-/l-hy-88*75 13 droksy-2-izopropyloamino/pirydyny, topniejacego z rozkladem w temperaturze 186°C.Dla wzoru CnH^oCl^O^ obliczono C 44,2 H 6,8 N 9,4 znaleziono C 44,2 H 6,7 N 9,4 Przyklad IL Stosujac 2-hydroksymetylo-3- -benzyloksy-6-/l-hydroksy-2-aminoetylo/pirydyne otrzymana sposobem opiasanym w przykladzie I oraz odpowiednie ketony lub aldehydy jako re¬ agenty przeprowadza sie alkilowanie i uwodor¬ nianie w sposób opisany w przykladzie I, w wy¬ niku czego otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w którym Rx oznacza jeden z rodników o wzorach: —CHS, —C2H5, —n—rCsH7, —n—C4H9, s—C4H9, —n—CbHu, —CH/CHS/CH2CH2CH8, —CH2CH/- CHg/CHgCHa, —/C^2/2CH/CH8/2, —CH2C/CH3/8, —CH/C2H5/2, badz tez rodnik cyklopropylowy, rod¬ nik cyklobutylowy, rodnik cyklopentylowy, rodnik cykloheksylowy albo rodnik cykloheptylowy.Przyklad III. Roztwór 20 ml chloroformu zawierajacego 30,0 g 2-hydroksymetylo-3-benzylo- ksy-6-formylopirydyny, 15 ml lodowatego kwasu octowego i 12,5 g izocyjanku Ill-rzed.butylowego utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 4 godzin.Nastepnie mieszanine oziejDia sie i kilkakrotnie ekstrahuje wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego w celu usuniceia kwasu octowego. War¬ stwe organiczna oddziela sie, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 38 g lepkiego oleju zawierajacego N-/III-rzed./butylo/-2-/5-benzyloksy-6-hydroksyme- taylopirydylo-2/-2-acetoksyacetamid.Mieszanine 38 g tego oleju, 500 ml wody i 25 ml 12 n roztworu kwasu chlorowodorowego ogrzewa sie na lazni wodnej w ciagu 1,5 godziny. Nastepnie dekantuje sie goracy roztwór znad rozpuszczalnego ciemnego oleju, przechowuje sie go przez noc w lodówce. Wytracony w tym czasie chlorowodo¬ rek N-/III-rz.butylo/-2-/5-benzyloksy-6-hydroksy- metylopirydylo-2/'-2-hydroksyacetamidu odsacza sie otrzymujac 30 g produktu. Niewielka proóbke re- krystalizuje sie z etanolu otrzymuje produkt top¬ niejacy z zrozkladem w temperaturze 195°C. Po¬ zostalosc poddaje sie dzialaniu wodnego roztworu NaOH, a tak otrzymana wolna zasade ekstrahuje sie chloroformem. Warstwe chloroformowa oddziela sie, suszy nad siarczanem sodowym i zateza do such pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 22 g produktu o temperaturze topnienia 128— —130°C. Niewielka ilosc rekrystalizuje sie z eteru izopropylowego otrzymujac produkt o temperatu¬ rze topnienia 128—129,5°C.Dla wolnej zasady o wzorze C^H^NaC^ obliczono C 66,3 H 7,0 N 8,1 znaleziono C 65,5 H 6,7 N 8,0 Dla chlorowodorku o wzorze C1gH24N204 • HC1 obliczono: C 59,9 H 6,4 N 7,6 znaleziono: C 59,8 H 6,6 N 7,2 Do 78 ml oziebionego do temperatury 0°C 1 m roztworu boroetanu w czterowodorofuranie w atmo¬ sferze azotu dodaje sie kroplami w ciagu 40 mi¬ nut 13,5 g N-/III-rzed.butylo/-2-/5-benzyloksy-6- -hydroksymetylopirydylo-2/-2-hydroksyacetamidu w 250 ml tego samego rozpuszczalnika. Mieszanine reakcyjna miesza sie nastepnie w temperaturze 14 pokojowej w ciagu 3,5/godziny, ogrzewa do-wtóenia :w ciagu 30,minut i oziebia do temperatury poko¬ jowej. Z kolei wkrapla sie 70 ml 1,34 ni roztworu chlorowodoru w etanolu i dodaje 300 ml eteru.Calosc miesza sie w ciagu V godziny i saczy.Otrzymuje sie 11,0 g produktu topniejacego z roz¬ kladem w temperaturze £02°C. Otrzytriany chloro¬ wodorek rozpuszcza sie w wadzie, traktuje roztwo¬ rem wodorotlenku sodowego do osiagniecia war- tosci pH 11 i ekstrahuje sie dwukrotnie* 250 ml chloroformu. Warstwe chloroformowa, suszyc sie nad siarczanem sodowymp zateza do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rekrysta¬ lizuje z eteru izopropylowego. Otrzymuje sie 3,78 g 2-hydroksymetylo-3-benzyloksy-6-[l-hydro- ksy-2-/III-rzed.butylo/aminoetylo]pir^ydyny o tem¬ peraturze topnienia 81^83,5°C. • Roztwór 1,7 g 2-hydroksymetylo-3-behzyloksy-6- - [1-hydroksy-2-/III-rzed.butylo/aminóetylo]pirydyny ^ w 30 ml metanolur zawierajacego %2 ml wody wytrzasa sie z 700 mg 5% Pd/C (wegiel drzewny) w atmosferze wodoru pod cisnieniem' 'atmosfe¬ rycznym. W ciagu 17 mi^ut zuzywa sie teore- tyczanna ilosc wodoru i odsacza sie-katalizator.Po zatezeniu przesaczu: *po& ^mniefszoriym cisnie¬ niem otrzymuje sie d,4 g surowego produktu w postaci oleju, do którego dodaje sie kolejno 5 ml etanolu, 6 ml 1,75 n etanolowego roKworu chlo¬ rowodoru i 5 ml eteru izopropylowego. Stracony dwuchlorowodorek 2-hydroksymetylo-3-hydroksy- -6-[l-hydroksy-2-III-rzed.1^^ dyny odsacza sie i przemywa eterem izoproylo- wyma zawierajacym 20% etanolu, otrzymujac 1,33 g produktu topniejacego z rozkladem w tempera- turze 182°C.Dla wzoru O^H^C^N^ obliczono C 46,0 H 7,1 N 8,9 znaleziono C 45,5 H 7,1 N 8,7 Przyklad IV. Postepujac zasadniczo w spo- 40 sób opisany w przykladzie III i stosujac jako reagenty 2-hydroksymetylo-3-benzyloksy-6-formy- lopirydyne oraz odpowiednie izocyjanki otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w którym Rt oznacza jeden z rodników o wzorach: C6H5C/CHa/2-, 4*CHS- 45 OC6H4C/CH3/2-, 2-CH^OC6H4C/CH3/2-, ^HgC/CHgA, C6H5CH2C/CH8/2-, C6H5CH2C/CHs/2-, 4-CH8OCflH4- CH2C/CH8/2-, 4-HOC6H4CH2C/CIV2-, 3-CH3OC6H4- /CH^C/CHs/,-, 3,4-/C^O/2C6H8CH2CVCH3/2-, 3-CH3- OC6H4C/CH8/2-, 4-CH30C6H4/CH2/2C/CH8/2-, 2-CH8- 50 OCeH./CH^C/CI^/,-, 4-HOC6H4/CH2/2C/CHS/2-, 3- -HOCeH^CH^C/CH^-, C6H5CH2C/CH8/ /C2H^-, 4-CH8OC6H4CH2C/CIV /CaHg/- 2-HOC6H4CH2C/- /CH3/2 i 3,4-/CH202/C6H8CH2C/CH8/ /CgHs/.Przyklad V. Do 50 ml metanolu dodaje sie 55 4,1 g 2-hydroksymetylo-3-benzyloksy-6-/l-hydroksy- -2-aminoetylo/pirydyny, 3,5 g 4-/p-anizylo/butano- nu-2, 5,5 ml 3,2 n roztworu chlorowodoru w eta¬ nolu i 1,5 g cyjanoborowodorku sodu, po czym calosc miesza sie w temperaturze pokojowej w 60 ciagu 72 godzin. Nastepnie mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 1 godziny i zateza pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac oleista pozostalosc, która wytrzasa sie z mieszanina wody z chloroformem. Do mieszaniny dodaje sie roztwór fl5 NaOH w takiej ilosci, aby pH doprowadzic do&»75 16 wartosci 11, oddziela sie warstwe organiczna, a warstwe wodna ekstrahuje sie dwukrotnie 106 ml chloroformu. Warstwy organiczne laczy sie, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod zmniejszo¬ nym cisnieniem otrzymujac olej. Produkt przepro¬ wadza sie w dwuchlorowodorek dodajac 30 ml etanolu i 10 mi 3,2 n roztworu chlorowodoru w etanolu. 3,8 g surowej soli pozadanego produktu topniejacego z rozkladem w temperaturze 168°C przeprowadza sie nastepnie w 2-hydroksymetylo- -34enzyloksy-6-/14iydroksy-^l^/p-metoksyfeny- lo/-l-metylopwpyloamino]-etyloy|pirydyne dzialajac na s61 wodnym roztworem NaOH, ekstrahujac pro¬ dukt chloroformem i usuwajac rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem.Zawiesine 700 mg palladu osadzonego na weglu drzewnym (5% Pd/C) w 50 ml metanolu zawie¬ rajacym il,48 g 2^ydroksymetylo-34enzyloksy-6- -/l-hyidarotayH2-|^/p-metoksy^^^ pyloaminoletylo/pirydyny i 1 ml wody wytraca sie w atmosferze wodoru o poczatkowym cisnie¬ niu okolo 3£ atai w ciagu 90 minut. Nastepnie odsacza sie katalizator, usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostaly olej poddaje sie dzialaniu 8 iml etanolu i 3 ml 3,2 n roztworu chlorowodoru w etanolu. Po dodaniu 8 ml eteru izopropylowego i ogrzewaniu na lazni wodnej w ciagu kilki* minut wytraca sie produkt. Po od¬ saczeniu i wysuszeniu otrzymuje sie 560 mg dwu- chlorowodorku 2-hydxoksymetylo-3-hydroksy-6-/l- hydrokBy-2-[3-/pHmetctoyifenylo/-l-metylopropylo- amonolpirydyny, topniejacego z rozkladem w tem¬ peraturze 172°C.Przyklad VI. Postepujac zasadniczo w spo¬ sób opisany w przykladzie V i stosujac jako re¬ agenty 2-hydroksymetylo-3-benzyloksy-6-/l-hydro- ksy-2-aminoetylo/pirydyne oraz odpowiednie alde¬ hydy lub ketony otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w którym Rj oznacza rodnik o wzorze C6H5CH2-, CeHg/CH^-, CWCH,,/,-, C6H,/CH2/4-, 4-CH3OC6H4/ CH2/2-, 2-CH3OC6H4/CH2/2-, C^CH^H/CH,/-, ^CTtfK^CHtCH^CH,/-, 4-HOC^4CH2CH/CH/-, 3-HOC6H4CH2CH/CH8/-, 2-CH3OC6HVCH^2CH/CH8-, 3,4-/0^0/20,^30^-, ZA-fCH^^C^/CH^-, 3,4- -/CH80/2C6H3/CH2/4-, 4-CH8OC6H4/CH2/3-, 4- -HOC6H4/CH2/8-, C6H5CH2C/CH8/.£!H2-, CftC/ /CH3/2GH2-, 4-CH,OC^4CHaCH/C2IV-, 4-HOC6H4/ /CH2/3CH/CHa/-, 3-HOC6H4/CH2/3CH/CH3/-,2-HOC6H4/ /CH2/2CH/CHs/-, C6H5CH/C2H5/CH2-, 3-CH8OC6H4/ /CHg/^H^CH/CHj/-, 4-CH3OC6H4/CH2/3CH/CH3/-, 3,4-/CH80/2C6H8CH2CH/CH3/-, 3,4-/OH2O2/06H8CH2- oraz S^-ZC^O^CeHa/CH^CH/CHs/.Przyklad VII. 25 g 3-benzyloksy-2,6-dwu/hy- droksymetylo/pirydy-ny, 2 g katalizatora pallado¬ wego osadzonego na weglu (5% Pd/C), 250 ml me¬ tanolu i 5 ml wody wytrzasa sie w aparacie Parra w atmosferze wodoru pod cisnieniem okolo 3,5 atm tak dlugo, az zuzyje sie nieco wiecej niz 1 równo¬ waznik wodoru. Nastepnie odsacza sie katalizator i usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie¬ niem otrzymujac krystaliczny osad o barwie bialej.Po przemyciu 30 ml etanolu i wysuszeniu otrzymu¬ je sie 13,1 g 2,6-dwu/hydroksymetylo/-3-hydroksy- pirydyny q temperaturze topnienia 145—146,5°Of 40 45 50 55 60 Dla wzoru CyHgNOa obliczono: C 54,2 H 5,6 N 9,0 znaleziono: C 54,3 H 6,0 N &,2 Przyklad VIII. 2,6-dwu/hydroksyrhetylo/-3- -hydroksypirydyne poddaje sie dzialaniu trójfluo- roboru i benzaldehydu w sposób opisany przez Fo- dora i innych Abstract of Papers, 161 st National ACS Meeting, Orgn. 118, otrzymujac surowa 2-fe- nylo-6-hydroksymetylo-4H-m-dioksyno[5,4-b] piry¬ dyne oczyszczana przez rekrystalizacje z mieszaniny benzenu i heksanu.Do wrzacej zawiesiny 20 g zaktywowanego dwu¬ tlenku manganu w 400 ml benzenu dodaje sie 10 g 2-fenylo-6-hydroksymetylo-4H-m-dioksyno[5,4-b] pi¬ rydyny i utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu godziny. Zawiesine saczy sie na goraco, a prze¬ sacz zateza pod zmniejszonym cisnieniem otrzymu¬ jac oleista pozostalosc zawierajaca 2-fenylo-4H-m- -dioksyno[5,4-b]-6-formylopirydyne, która mozna krystalizowac z mieszanina eteru i heksanu.Zawiesine 20 g 2-fenylo-4H-m-dioksyno[5,4-b]-6- -formylopirydyny i 2 g weglanu potasowego w 100 ml nitrometanu utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia w ciagu 10 minut. Ciemny roztwór saczy sie na goraco, a przesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac olej, który mozna dalej sto¬ sowac bez oczyszczania. g tak otrzymanej surowej 2-fenylo-6-/l-hy- droksy-2-nitroetylo/,-4H-m-dioksyno[5,4^b] pirydyny w 200 ml metanolu zawierajacego szczelnie zamkniete pojemniki z lodem uwodornia sie w obecnosci 15 g niklu Raneya przy poczatkowym cisnieniu wodoru okolo 3,5 atm. Po zakonczeniu reakcji odsacza sie katalizator, a przesacz zateza pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac olej, mie¬ szany nastepnie ze 150 ml chloroformu i 50 ml wo¬ dy. Podczas mieszania dodaje sie rozcienczony roz¬ twór kwasu chlorowodorowego doprowadzajac pH do wartosci 7,0. Warstwe wodna oddziela sie, alka- lizuje za pomoca roztworu NaOH doprowadzajac pH do wartosci 11 i ekstrahuje chloroformem.Warstwe chloroformowa oddziela sie, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac surowy produkt w postaci oleju.Mieszanine 9,4 g tak otrzymanej 2-fenylo-6-/l- -hydroksy-2-aminoetylo/-4H-m-dioksyno[5,4-b]piry- dyny i 3,5 g cyjianoborowodorku sodu w 200 ml me¬ tanolu zawierajacego 30 ml acetonu i 15 ml 1,7 n etanolowego roztworu chlorowodoru miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, a nastepnie zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozosta¬ losc miesza sie ze 125 ml chloroformu i 40 ml wody.Warstwe wodna oddziela sie, alkalizuje roztworem NaOH i ekstrahuje chloroformem. Warstwe chlo¬ roformowa suszy sie nad siarczanem sodowym i za¬ teza pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac olej, który dwukrotnie ekstrahuje sie 100 ml eteru.Ekstrakty eterowe laczy sie i zateza otrzymujac olej stosowany bezposrednio w nastepnym etapie.Do roztworu 6,6 g otrzymanej 2-fenylo-6-/l-hy- droksy-2-izopropyloamino/-4H-m-dioksyno[5,4-b]pi- rydyny w 150 ml metanolu dodaje sie 40 ml 1 n metanolowego roztworu chlorowodoru i 50 ml wo¬ dy. Roztwór ten utrzymuje sie w temperaturze88 975 17 56°C w ciagu 7 godzin, a nastepnie zateza pod zmniejszonym cisnieniom do objetosci okolo 30 ml.Z kolei dodaje sie eter etylowy w celu stracenia dwuchlorowodorku 2*hydroksymetylo-3-hydroksy- -6-/l-hydroksy^2~izopropyloaminoetylo/pirydyny, który oczyszcza sie droga rekrystalizacji z miesza¬ niny metanolu i eteru.Przyklad IX. Chlorowodorek 2,6-dwu/hydro- ksymetylo/-3-hydroksypirydyny poddaje sie dzia¬ laniu suchego, swiezo pirzedestylowanego acetonu i chlorowodoru w sposób opisany przez Korytnyka i Wiedmana w J. Chem. Soc, 2531 (1962). Surowy chlorowodorek 2,2-dwumetylo-6-hydroksymetylo- -4H-m-dioksyno[5,4-b]pirydyny przeprowadza sie w wolna zasade wielokrotnie dodajac 16% roztwór weglanu potasowego i ekstrahujac chloroformem.Polaczone ekstrakty chloroformowe suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac oleisty suro¬ wy produkt o jakosci pozwalajacej na jego uzycie w nastepnym etapie.Do wrzacej zawiesiny 120 g zaktywowanego dwu¬ tlenku manganu w 3 litrach benzenu dodaje sie 80 g tak otrzymanej ,2,2-dwumetylo-6-hydroksyme- tylo-4H-n-dioksyno-[5,4-b]pirydyny i utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 1 godziny. Zawiesine odsacza sie na goraco, a przesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Tak otrzymany oleisty produkt rozpuszczony w chloroformie wprowadza sie do kolumny zawierajacej zel krzemionkowy, która eluuje sie 500 ml porcjami chloroformu.Frakcje zawierajace 2,2-dwumetylo-4H-m-dioksy- no-[5,4-b]-6-formylopirydyne laczy sie, zateza do sucha, a otrzymany produkt rekrystalizuje sie z eteru.Zawiesine 30 g 2-hydroksymetylo-3-benzyloksy- -6-formylopirydyny i 3 g weglanu potasowego w 150 ml nitrometanu utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia w ciagu 10 minut, po czym ciemny roztwór saczy sie na goraco, a przesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac oleisty pro¬ dukt surowy, który stosuje sie dalej bez oczyszcza¬ nia. g tak otrzymanej 2,2-dwumetylo-6-/l-hydro- ksy-2-nitroetylo/-4H-m-dioksyno[5,4-b]pirydyny w 250 ml metanolu zawierajacego szczelnie zamknie¬ te pojemniki z lodem, uwodornia sie w obecnosci 45 g niklu Raneya przy poczatkowym cisnieniu wodoru okolo 3,5 atm. Po zakonczeniu reakcji od¬ sacza sie katalizator, a przesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac oleista pozo¬ stalosc. Olej ten miesza sie z 200 ml chloroformu i 50 ml wody i dodaje sie rozcienczony kwas chlo¬ roformowy doprowadzajac pH warstwy wodnej do wartosci 7,0. Warstwe te oddziela sie, przemywa kilkakrotnie chloroformem, a nastepnie alkalizuje roztworem NaOH doprowadzajac pH do wartosci 11 i ekstrahuje kilkakrotnie chloroformem. Ekstrakty chloroformowe laczy sie, suszy nad siarczanem so¬ dowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem otrzy¬ mujac oleisty surowy produkt, 2,2-dwumetylo-6-/l- -hydrQksy-2-aminoetylo/-4H-m-dioksyno[5,4-b]-pi- rydyne, stosowana dalej bez uprzedniego oczyszcza¬ nia.Mieszanine 6,0 g 2,2-dwumetylo-6-/l-hydroksy-2- 18 -aminoetylo/-4H-m-dioksyno[5,4-b]t)irydyny i 2,3/ g cyjanoborowodorku sodu w 130 ml nietanolu za¬ wierajacego 20 ml acetonu i 14 ml 1,7 ri etanotoi Wego roztworu chlorowodoru miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, a nastepnie zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc mie¬ sza sie z 80 ml chloroformu i 25 ml wody. Warstwe wodna oddziela sie, alkalizuje roztworem NaOH i ekstrahuje produkt chloroformem. Ekstrakt chlo- le roformowy suszy sie nad siarczanem sodowym i za¬ teza pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac olej, który ekstrahuje sie 6 porcjami eteru po 250 ml.Ekstrakty eterowe laczy sie, zateza i chlodzi, w wy¬ niku czego wytraca sie 2,2-dwumetylo-6-/l-hydro- ksy-2-izopropyloaminoetyloMH-m-dioksyno[5,4-b]- -pirydyne, która odsacza sie i suszy.Do roztworu 3,1 g 2,2-dwumetylo-6-/l-hydroksy- -2-izopropyloammoetyloMH-m^ioksyno[5,4-b]piry- dyny w 50 ml metanolu dodaje sie 23 ml 1 n me* tanolowego roztworu chlorowodoru i 0,3 ml wody.Roztwór utrzymuje sie w temperaturze 50°C w cia¬ gu 7 godzin, a nastepnie zateza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem do objetosci okolo 10 ml i powoli dodaje sie eter etylowy w celu stracenia dwuchlo- rowodorku 2-hydroksymetylo-3-hydroksy-6-/l-hy- dTc4csy-2-izopropyloaminoetylo'/pirydyny. Po rekry¬ stalizacji z mieszaniny metanolu i eteru otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 186aC.Przyklad X. Roztwór 30 g 2-fenylo-4H-m* -dioksyno-(5,4-b]-6-formylopirydyny, 15 ml lodowa¬ tego kwasu octowego i 12,5 g izocyjanku IU-rzed. butylowego w 200 ml chloroformu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 4 godzin, po czym calosc oziebia sie i kilkakrotnie ekstrahuje wodnym roz- tworem wodoroweglanu sodowego w celu usuniecia kwasu octowego. Warstwe organiczna oddziela sie, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod zmniej¬ szonym cisnieniem otrzymujac lepki olej zawiera*- jacy N-/III-rzed. butylo/-2-/2-fenylo-4H-m-dioksy- 40 no[5,4-b]pirydylo-6-/acetoksyacetamid, nie poddawa¬ ny dalszemu oczyszczaniu.Mieszanine 38 g N-/IIIrzed.butylo/-2-/2-fenylo- -4H-m-dioksyno[5,4-b]-pirydylo-6/-2-acetoksyace- tamidu, 300 ml metanolu i 40 ml 10% roztworu 45 NaOH ogrzewa sie na lazni wodnej w ciagu nocy, po czym rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, a pozostalosc wytrzasa sie z chlo¬ roformem i woda. Warstwe chloroformowa oddziela sie, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i so zateza pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac surowy N-/IIIrzed.butylo/-2-/2-fenylo-4H-m-dioksy- no[5,4-b]-pirydylo-6/-2-hydroksyacetamid, stosowany dalej bez oczyszczania.Do 78 ml ochlodzonego do temperatury 0°C 1 n roztworu boroetanu w czterowodorofuranie znaj¬ dujacego sie w atmosferze azotu w ciagu 40 minut wkrapla sie 11,4 g N-/III-rzed. butylo/-2-/2-fenylo- -4H-m-dioksyno[5,4-b]pirydylo-6/-2-hydroksyaceta^ midu w 150 ml czterowodorofuranu. Calosc miesza sie w ciagu 3,5 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie utrzymuje sie w stanie wrzenia w cia¬ gu 30 minut i oziebia znów do temperatury poko¬ jowej. Do mieszaniny wkrapla sie 65 ml i n etano- 65 lowego roztworu chlorowodoru, dodaje sie 600 ml 55 6019 eteru miesza w ciagu nocy i odsacza. Osad stano¬ wiacy surowy dwuchlorowodorek 2-fenylo-6-[l-hy- droksy-2-yiII-rzed. butylo/amioetylo]-4H^m-dioksy- no[5,4-b]pirydyny stosuje sie dalej bez uprzedniego oczyszczania.Miesza sie 3,3 g tak otrzymanego produktu, 30 ml metanolu, 0,4 ml wody i 1 krople stezonego kwasu chlorowodorowego, po czym calosc utrzymuje sie w temperaturze 50°C w ciagu 7 godzin. Roztwór oziebia sie do temperatury 25°C i dodaje 100 ml eteru w celu stracenia dwuchlorowodorku 2-hydro- ksymetylp-3-hydroksy-6-[l-hydroksy-2-/III-rzed. ,butylo-aminoetylo]pirydynyv Po rekrystalizacji z mieszaniny metanolu i eteru,otrzymuje aia produkt topniejacy z rozkladem w temperaturze 182°C.Przyklad XI. Roztwór 200 mi chloroformu zawierajacego 24 g 2,2-dwumetylo-4H-m-dioksyno- -[5,4-b]-a-formylopdrydyny,'15 ml lodowatego kwasu octowego i 12,5 g izocyjanku III-rzed. butylowego Utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 4 godzin, po czym chlodzi sie i ekstrahuje roztworem wodo¬ roweglanu sodowego w celu usuniecia kwasu octo¬ wego! Warstwe niewodna oddziela sie, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac lepki olej zawierajacy NVjn-rzed. butylQ/-2-/2,2-dwumetylo-4H-m-dioksy- no[5,4-b]-pirydylo-6/2-acetoksyacetamid, nie podda¬ wany dalszemu oczyszczaniu.Mieszanine 30 g tego produktu, 200 ml metanolu i 40* ml 10% roztworu NaOH ogrzewa sie w ciagu nocy na lazni wodnej, po czym zateza sie pod ¦zmniejszonym cisnieniem do objetosci okolo 60 ml i kilkakrotnie ekstrahuje 200 ml porcjami chloro¬ formu! Ekstrakty chloroformowe laczy sie, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Produkt stosuje sie dalej bez oczyszczania.Do 75 ml oziebionego do temperatury 0°C i n roz¬ tworu boroetanu w czterowodorofuranie w atmo¬ sferze azotu w ciagu 40 minut wkrapla sie 11 g N-/III-rzed. butylo/-2-/2,2-dwumetylo-4H-m-dioksy- no[5,4-b]pirydylo-6/-2-hydroksyacetamidu rozpusz¬ czonego w 200 ml czterowodorofuranu. Calosc mie¬ sza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 3,5 go¬ dzin, a nastepnie utrzymuje sie w temperaturze wrzenia w ciagu 30 minut i oziebia do temperatury pokojowej. Potem do mieszaniny wkrapla sie 75 ml 1 n etanolowego rozworu chlorowodoru, dodaje sie 700 ml eteru, miesza w ciagu 1 godziny i odsa¬ cza. Osad zawierajacy dwuchlorowodorek 2,2-dwu- 50 metyI0-6-/I-hydroksy-2-AEII-rzed. butylo/aminoety- lo/-4H-m-dioksyno[5,4-b]pirydyny stosuje sie dalej bez uprzedniego oczyszczania. 4 g tego produktu, 30 ml metanolu, 0,5 ml wody i 2 krople stezonego kwasu chlorowodorowego mie¬ sza sie i utrzymuje w temperaturze 50°C w ciagu 7 godzin, po czym oziebia sie do temperatury 25°C i powoli dodaje 10 ml eteru etylowego w celu stracenia dwuchlorowodorku 2-hydroksymetylo-3- -hydroksy[fl-hydroksy-2-/III-rzed. butylo/aminoety- lo]pirydyny. Po oczyszczeniu droga rekrystalizacji z mieszaniny metanolu z eterem otrzymuje sie pro¬ dukt topniejacy z rozkladem w temperaturze 182°C.Przyklad XII. Postepujac zasadniczo w spo¬ sób opisany w przykladzie XV i stosujac jako rea- 8 975 i genty 2-fenylo-6-/l-hydroksy-2-aminoetylo/-4H-m- -dioksyno[5,4-b}pirydyne, otrzymana sposobem opi¬ sanym w tym samym przykladzie, oraz odpowiedni keton lub aldehyd otrzymuje sie zwiazki o wzo- rze 1, w którym Bi oznacza rodnik; o wzorze CeHeCHgC/CHa^CHjr, 3,4-/CH20s/C6H8CH2-, CH3-, n-C8H7, s-C4H9-, n-C5Hu-, CgHsCH/OaHs/CH.,-, S-HOCeH^CH^CH/CHo/-, CH3/CH2/2CH/CH8/-, /CH^CCHa-, 3,4-/CH,0/2C6H,CH2-, C6HBCH2-, 4-CH8OC6H4-, 4-HOC6H4CH2CH/GHJ/-, rodnik cyklo- propylowy, rodnik cykLopentylowy i rodnik cyklo- heptylowy.Przyklad XIII, Postepujac zasadniczo w spo¬ sób opisany w przykladzie XVI i stosujac jako reagenty 2,2-dwumetylo-6-/l-hydroksy-2-aminoety- lo/-4H-m-dioksyno[5,4-b]pirydyne, otrzymana sposo¬ bem opisanym w tym samym przykladzie, oraz od¬ powiedni keton lub aldetyd otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w którym Ri oznacza rodnik o wzorze CH8-, n-C3H7-, n-C4Hfl-, /CH^CHs,-, /O^/sCH-, C6H5CH2-, 4-CH80C6H4/CH2/2-, CfiHs/CH^-, l-CH.zOCJlJC1l2/r, 3,4-/CH202/06H8OH2-, 4-HOC6H4/ /CH2/8CH/CH3-, S-GHsOCeH^CHj/gCH/CHa/-, 3,4- ^/CHsO/gCeHsCHgCH/CHa/-, rodnik cyklopropylowy, rodnik cyklopropylowy, rodnik cykloheksylowy lub rodnik cykloheptylowy. Produkty te sa identyczne z produktami otrzymanymi sposobami opisanymi w przykladzie II i VI.Przyklad XIV. Postepujac zasadniczo w spo¬ sób opisany w przykladzie X i XI i stosujac jako reagenty 2-fenylo-4H-m-dioksyno[5)4-b]-6-formylo- pirydyne, otrzymana sposobem opisanym w przy¬ kladzie VIII, lub 2,2-dwumetylo-4H-m-dioksy- no[5,4-b]-formylopirydyne, otrzymana sposobem opisanym w przykladzie IX, oraz odpowiedni izo- cjanek otrzymuje sie zwiazki o wzorze, w któ¬ rym Rj ma znaczenie podane w tablicy II Tablica II 1 Sposób otrzymy¬ wania wedlug przykladu nr X XI XI X XI XI XI 1 x Ri CeUC/CHa/lg- CgHsC/CH^- 4-CH3OC6H4C/0H8/2- 4-CH3OCeH4CH2CH8/2- 3,4-/CH80/2C6H3CH2C/OH8/4- 3-CH30C6H4C/CH3/2- S-HOCgH^CHg/gC/OHs/s,- 3,4-/OH2O2/06HaCH2O/CH8//C2H5/-, | Przyklad XV. Sposobem opisanym przez Ugi i innych Ghem. Ber., 94, 2814 (1961), polegajacym na reakcji pomiedzy 4-formyloamina a fosgenem, prowadzonej w obojetnym rozpuszczalniku w obec¬ nosci trójetyloaminy otrzymuje sie nie opisane do¬ tychczas w literaturze izocyjanki o ogólnym wzo¬ rze RiNC, w którym Rj oznacza rodnik o wzorze C6H5C/CH8/2-, 4-CH8OC6H4/CH8/2-, 2-CH8006H4C/ /CHs/2-, 3-GH8OC6H4C/CH8/2-, 4-CH30C6H4/CH2/2C/ /CHg/g-, 2-CHJOC6H4/CH2/2G/CH8/2-, CaHgO/CH^-, C6H6OH2C/CIV2-, 4-CH3OC6H4CH2O/0H3/2-, 4-8&9T5 2i -C6H5CH2OC6H4CH2CyCH3/2-, 3-CH3OC6H4/CH2C/ /CHg/2) 3-CgH5CH2OC6H4/CH2/2C/CH3/2~» CgHsCH^C/ ACHg//C2H5/-, 4-C6H5CH2OC6H4/CH2/2C/CH3/2-, 3- -C6U5CH2OC6H.4;CH2/2C/CH3f2-i 4-CH3OC6H4CH2Cy CH3//C2H5/-, i 2-C6H5CH20C6H4CH2C/CH3/2-.Sposobem opisanym przez Rihhera i innych J.Amer. Chem: Soc., 70, 4048 (1948) oraz Moeda i in¬ nych Rec. Trav. Chim. 74, 919 (1955) z odpowied¬ nich alkoholi trzeciorzedowych otrzymuje sie 'nie opisane dotychczas w literaturze N-formyloaminy o ogólnym wzorze RiNHCHO, w którym Rx ozna¬ cza rodnik o wzorze 2-CH30C6H4C/CH3/2-, 4- -eH3OC6H4C/CH3/2-, 4-CH3C6H4CH2C/CH3/2-, 4- -C6H5CH2OCgH4CH2C/CH3/2-, 3-CH3OC5H4/CH2/2C/ /CH^-, 3-C6H5CH2OC6H4/CH2/2C/CH3/2-, 3- -CH3OC6H4C/CHa/2-, 3,4-/CHsO/2C6H3CH2C/CH3/2-, 4-CH3OC6H4/CH2/2C/CH3/2-, 2-CH3OC6H4/CH2/2C/ /CH^-, 4-C6H5CH20C6H/GH2/2C/CH3/2-, 3- -CeHsC^OC^/CHg/gCyCH^-, 4-CH3OC6H4CH2C/ /CH3//C2H5/-, 2-C6H5CH2OC6H4CH2C/CH3/2-, i 3,4- -/CHa02/C6H3CH2C/CHs//C2HR/-. 22 . butylo) - aminoetylo] pirydyny ' - - odchylenie standardowe Rq.1 lcZYf£L"NIAT PL