PL88967B1

PL88967B1 -

Info

Publication number: PL88967B1
Application number: PL15433072A
Authority: PL
Priority date: 1972-03-25
Filing date: 1972-03-25
Publication date: 1976-10-30

Description

Przedmiotem wynalazku jest spos6b wytwarza¬ nia pochodnych penicyliny o ogólnym wzorze 1, w którym Rj i R2 oznaczaja, kazdy z osobna, atom wodoru lub podstawiona albo niepodstowiona gru¬ pe alkilowa, arylowa, aryloalkilowa, aryloksylowa, pierscien cykloalkanowy lub heterocykliczny lub Rx i R2 wspólnie tnworiza pdersctien, a R3 ozmtaioza atom wodoru, chlorowca, grupe hydroksylowa, aminowa, zabezpieczona grupe aminowa, grupe al- kiloaminowa, azydowa, cyjanowa, alkiloksylowa, tioalkiiowa, aryloksykarbonylowa, aryloalkiloksy- karbonylowa lub alkoksykarbonylowa, a n ozna¬ cza liczbe 0 lub 1.

Sa to na przyklad: a-fenóksyetylopenicylina, a- nfenoksypropylopenicylina, metylofenyloizooksazo- lilopenicylina, metylodhloroffenyloizooksaizolilopeni- cylina, metylodwuichloirofenyloizooksazoliilopenicyli- na, a-aminobenzylopenieylina, a-amino-a-i(p-hydiro- ksybenzylo)penicylina, a-karboksylotbenzylopenicy- lina, 2,6-dwumetoksyfenylopenicylina, aminocyklo- heksylopenicylina itp. Zwiazki te wykazuja silne dzialanie antybakteryjne przeciw bakteriom GTam- -dodatnim i Gram-ujemnym i sa najlepszymi le¬ kami w przypadku zarazenia tymi bakteriami lu¬ dzi i zwierzat.

Znane sa rózne sposoby otrzymywania takich pochodnych penicyliny: na przyklad metoda Schot- dzie soli metali alkalicznych kwasu 6-aminopeni- cylinowego o ogólnym wzorze 2, w którym symbo¬ le maja wyzej podane znaczenie i poddaniu ich reakcji z chlorkami kwasowymi — lub sposób po¬ legajacy na rozpuszczaniu soli trójalkiloaminowej o ogólnym wzorze 2 w rozpuszczalniku organicz- 6 nym i poddaniu jej reakcji z pochodnymi kwasu karbofcsylowego w obecnosci wiazacego kwas, czyn¬ nika.

Jednakze w metodzie pierwszej, z uwagi na to, ze reakcja przebiega w srodowisku zasadowym, nastepuje rozerwanie nietrwalego pierscienia /?- -laktamowego w czasteczce zwiazku o ogólnym wzorze 2, co powoduje niska wydajnosc wytwarza¬ nego zwiazku (zwiazek o wzorze 1) i jego duze zanieczyszczenie. W metodzie drugiej, pomimo, ze reakcja przebiega w rozpuszczalniku bezwodnym i w fazie jednorodnej, jej wydajnosc jest równiez niska i równiez zachodzi rozerwanie pierscienia /Maktamowego. Powoduje to koniecznosc wykona¬ nia dodatkowych, skomplikowanych przejsc w ce- lu wydzielenia i oczyszczenia pozadanego produk¬ tu. Bardzo trudne jest wiec, z przemyslowego pun¬ ktu widzenia, zastosowanie tych metod w prakty¬ ce.

Sposólb otrzymywania zwiazku o ogólnym wzo- rze 1 polega na rozpuszczaniu zwiazku o ogólnym wzorze 2 w biezwiodnyim rozpuszczalniku (bez uzy¬ cia soli trójalkiloaminowej) i takim acylowanlu, które nie dopusci do rozerwania pierscienia £-lak- taimowego tego zwiazku. Sposób (ten opisany jest w kilku opublikowanych zgloszeniach patento- 889678SS67 wych. W Ann. 673, 166—170 (1964), qpisano spo¬ sób zabezpieczenia grupy karboksylowej kwasu 6-amlnopenicylanowego grupa trójalkilosilanowa.

W opisach patentowych japonskich Nr 4064/65 i Nr 8353/65, w opisach patentowych belgijskich Nr 615344(1962) i Stanów Zjednoczonych Ameryki Nr 3,249,622(1966) podano sposób zabezpieczenia rów¬ noczesnie grupy karboksylowej i aminowej kwasu 6-aminopenicylanowego grupa (trójalkilosilanowa.

Zgodnie z tymi sposobami, zwiazek o ogólnym wzorze 2, po zabezpieczeniu grupa trójalkilosilanowa, jest dobrze rozpuszczalny w róznych rozpuszczal¬ nikach. Bardzo latwe jest usuniecie, po acylowa- niu, grupy zabezpieczajacej. Uzyskuje sie znako¬ mita wydajnosc pozadanego produktu.

Jednakze, omówione dotychczas sposoby wyma¬ gaja, w celu wytworzenia pochodnych trójalkilo- silanowych zwiazku o ogólnym wzorze 2, poddania reakcji nadmiaru chlorku trójalkilosilanowego, N- -trójetylosilanodwiietyloaminy, heksamatylodwusi- lanoaminy itp. ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 2 w odpowiednim rozpuszczalniku, w temperaturze 60°C^90°C lub wyzszej, w ciagu dosc dlugiego czasu. Otrzymuje sie produkt z niska wydajnoscia, gdyz w czasie reakcji, pod wplywem ogrzewania, nastepuje rozklad zwiazku o ogólnym wzorze 2, co prwoduje, ze sposoby te z przemyslowego pun¬ ktu widzenia sa niebezpieczne.

Sposób zabezpieczenia grupy karboksylowej kwasu 6-aminopenicylinowego pochodnymi dwu- ohlorowcosilanowymi opublikowany zostal w zglo¬ szeniu patentowym RFN nr 1.923.642 (1969).

Sposób ten nie zawsze zapewnia odpowiednia wydajnosc, a stosowanie pochodnych dwuchlorow- cosilanowych jest dosc klopotliwe ze wzgledu na ich szkodliwe dzialanie na skóre. Sposób ten jest wiec nieodpowiedni z przemyslowego punktu wi¬ dzenia.

W wyniku przeprowadzonych licznych badan nad latwymi do usuniecia grupami zabezpieczaja¬ cymi, pozwalajacymi rozpuszczac bez trudnosci w bezwodnym rozpuszczalniku, latwa do wytworze¬ nia i acylowania pochodna zwiazku o gólnym wzorze 2, stwierdzono, ze najlepszymi grupami za¬ bezpieczajacymi sa zwiazki wytwarzane w reakcji zwiazku o ogólnym wzorze 2 z pochodnymi fosforu trójwartosciowego o ogólnym wzorze 3, w którym R4 oznacza grupe alkilowa, chlorowcoalkilowa, arylowa, aryloalkilowa, alkoksyilowa, ohlorowcoal- koksylowa, aryloksylowa, aryloalkiloksylowa lub dwualkiloaminowa, R5 oznacza grupe alkilowa, chlorowcoalkilowa, arylowa, aryloalkilowa, alkilo- ksylowa, aryloksylowa, chlorowcoalkiloksylowa, aryloalkiloksylowa, dwualkiloaminowa lub atom chlorowca lub R4 i R5 moga tworzyc pierscien, a X oznacza atom chlorowca.

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest ulep¬ szony sposób wytwarzania pochodnych penicyliny, oraz korzystny z przemyslowego punktu widzenia sposób acylowania kwasu 6-aminopeinicylanowego w celu wyltwarzania pochodnych penicyliny, a tak¬ ze sposób wytwarzania odpowiednich pochodnych penicyliny obejmujacy zabezpieczenie grupy kar¬ boksylowej kwasu 6-aminapenicylanowego na dro¬ dze reakcji zwiazku o ogólnym wzorze 2 ze zwiaz¬ kiem fosforu trójwartosciowego o ogólnym wzo¬ rze 3, a nastepnie acylowanie produktów reakcji i usuniecie grupy zabezpieczajacej.

Zgodnie z wynalazkiem, pochodne penicyliny wytwarza sie na drodze reakcji soli kwasu 6-ami- nopenicylanowego o ogólnym wzorze 2 ze zwiaz¬ kami fosforu trójwartosciowego o ogólnym wzorze 3, a nastepnie reakcji otrzymanych produktów z reaktywnymi pochodnymi kwasu karboksylowego o gólnym wzorze 4, w którym symbole maja wy¬ zej podane znaczenie i solwolizy produktu.

Jako sól zwiazku o ogólnym wzorze 2 stosuje sie w sposobie wedlug wynalazku korzystnie sól metali alkalicznych, takich jak sód, potas, itp., sól aminy drugorzedowej, takiej jak dwuetyloamina, piperydyna, morfolina, pirolidyna, itp. lub sól ami¬ ny trzeciorzedowej, takiej jak trójalkiloamina, N- alkilopiperydyna-N-alkilomorfolina itp.

Jako zwiazki fosforu trójwartosciowego (zwiazki o ogólnym wzorze 3) stosuje sie zwiazki o wzo¬ rach: CH3PCI2, C2HSPC12, C2H5PBr2, C3H7PC12, C4H9PGl2, C6H5PC12, C6H5PBr2, C6H5CH2PC12, (CH3)2PC1, {CH3),(C2H5)PC1, (C2H5/C6H5)PC1, i(C6H5)2PCl, CH3,OPCl2, CgHsOPClg, C3H70PCI2, C4H9OPCl2, C1CH2CH2QPC12, C6H5OPCl2, C6H5CH2OPCl2, ClCH2CH2CH2OPCl2, CH3OCH2CH2OPCl2, C2H5CH2CH2OPCl2 (CH30)2Pa, [(C2H50>(C6H5)JPC1, [ Jako kwasy karboksylowe o gólnym wzorze 4 stosuje sie w sposobie wedlug wynalazku: kwas fenylooctowy, a-fenoksyootowy, a-fenoksypropiono- wy, a-renoksybutylowy, dwufenoksyoctowy, dwu- fenylooctowy, naftylooctowy, naftyloksyoctowy, a- -aminofenylooctoiwy, a-chlorofenylooctowy, a-bro¬ ni©fenylooctowy, a-azydofenylooctowy, migdalowy, 40 aHtiometylofenylooctowy, a-etoksykarlbanylofenylo- ocltowy, tienylooctowy, tetrazolilooctowy, 1-amino- cykloheksynoka/rboksylowy, 2,6-dwumetoksybenzo- esowy, a-benzyloksykarbonyloifenylooctowy, a-ami- no-(4-hydroksyfenylo)-octowy, amino-(3,5-dwuchlo- 45 ro-4-hydroksyfenylo)octowy, a-amino-<3-chloro-4- -hydroksyfenylo)octowy, a-amino-<4-nitrofenylo)oc¬ towy, a-amino-i(4-chloro£enylo)octowy, a-amino- -(4-metoksyfenylo)ootowy, a-amino-i(4-tiometylofe- nylo)octowy, a-amino-i(4-acetamidofenylo)octowy, 50 a-ammocykloheksadienylooctowy, a-aminocyklohe- ksylooctowy, a-amino-tienylooatowy, cyjanooctowy, 4-pirydylotioootowy, 3-fenylo-5-metyk>-4-izoksazo- lilokarboksylowy, 3-(2-chlorofenylo)-5-metylo-4- -izooksazolilokairboksylowy, 2-(2,6-dwuchlorofeny- 55 lo)-5-me,tylo-4-izooksazolikarboksylowy, 3-(2-chlo- ro-6-fluorofenylo) - 5 - metylo-4 - izooksazolilokarbo- ksylowy, 3-fenylo-5-metylo-4-izotiazolilokarboksy- lowy, a-amino- grupa tiazolilowa) octowy, itp. 60 Wymienione wyzej pochodne obejmuja grupe chlorków kwasowych, bezwodników kwasowych, mieszanych bezwodników kwasowych kwasów or¬ ganicznych i nieorganicznych, azydków kwaso¬ wych, cyjanków kwasowych, girupe aktywnych 65 estrów, aktywnych amidów kwasowych itp. Szcze-88967 G golnie korzystne jest uzycie chlorków kwasowych, mieszanych bezwodników kwasowych bezwodniki kwasowe z podstawionym octanem, weglanem alkilowym, weglanem arylowym luib weglanem arylowoalkilowym) lub aktywnych amidów kwa¬ sowych. Grupa aktywnych estrów obejmuje, dla przykladu: ester cyjanometylowy, podstawiony ester fenyIowy, podstawiony ester benzylowy, pod¬ stawiony ester tiofenylowy, itp. Grupa akfcywnych amidów kwasowych obejmuje, dla przykladu: N- -acylosachairyne, N-acyloi amid N^acylo- banzoilowy, N,N-dwucyMoheksylo-N-acylomocznik, Ntacylosulfamid, itp. Jesli zwiazkiem o ogólnym wzorze 4 jest kwas a-amisowy, pozadany produkt mozna wytworzyc na drodze reakcji z cyklicznym bezwodnikiem takim jak oksazolidyna-2,5-dion, z mieszanymi bezwodnikami kwasowymi w < których grupe aminowa zabezpieczono grupe dwufenylome- tylowa, trójfenylametylowa, ibis<-metokByfeny- lo>metylowa, bislCp-metoksyfenylo)-fenylometylowa, ibrójfluoroacetylowa, salicylidenowa, benzylidenowa, p-nitanobenzylidenowa lub enamina z ^-dwuketo- nami lub pochodnymi kwasu ^-ketonowego, takimi jak: enamina z estrem kwasu acetooctowego, ace- tooctanoamidami, acetyloacetonem, benzoiloaceto- nem, estrem kwasu a-formylopropionowego, a-ace- tylocyklopentanonem, a-iacetylocykloheksanonem, itp., lufo z chlorowodorkiem chloru kwasowego.

W celu przeprowadzenia feakdji sól zwiazku o ogólnym wzorze 2 rozpuszcza sie lub dysperguje w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak: chlo¬ rek metylenu, chloroform iczterochlorek wegla, chlorek etylenu, trójdhloroetan, trójchloroetylen, acetonitryl, aceton, czterohydrofuran, dioksan, eter dwumetylowy glikolu etylenowego, formamid, dwumetyloformamid, dwumetjftoacetoamid lub po¬ dobnym i mieszanine dodaje sie do roztworu za¬ wierajacego zwiazek o ogólnym wzorze 3. Mozna tez odwrotnie, dodac zwiazek o ogólnym wzorze 3 do soli zwiazku o ogólnym wzorze 2. Substan¬ cje te poddaje sie reakcji w temperaturze poni¬ zej temperatury pokojowej, korzystnie w tempe¬ raturze od —50°C do 0°C. Korzystny stosunek mo¬ lowy zwiazku o ogólnym wzorze 2 do zwiazku o ogólnym wzorze 7 wynosi od 1:0,5 do 1:2. Korzyst¬ ne jest, jesli reakcja zachodzi w obecnosci czynni¬ ka wiazacego kwas. Niewielki ilosciowy nadmiar czynnika wiazacego kwas w stosunku do zwiazku o ogólnym wzorze 2, dodaje sie do roztworu za¬ wierajacego zwiazek o ogólnym wzorze 3.

Czynnikiem wiazacym kwas moze byc: trójal- kiloamina, N,N-dwualkiloanilina, pirydyna i jej homologi, chinolina i jej homologi, N-alkilomorfo- lina, N-alkilopiperydyna, itp., korzystnie pirydy¬ na, pikoliny, lutydyny, kolidyny, N,N-dwuimetylo- anilina itp. Jako rozpuszczalnik zwiazku o ogólnym wzorze 3 mozna uzyc poprzednio wymienione roz¬ puszczalniki, oraz dodatkowo benzen* toluen, ksy¬ len, octan etylu itp.

Reakcja przebiega gwaltownie, przy czym gdy roztwór staje sie zóltozielony lub jasno zólty, do mieszaniny reakcyjnej utrzymywanej w tempera¬ turze w granicach ^5&°C a. 50°C, dodaje sie/ zwia¬ zek o ogólnym wzorze 4v Reakcja* przebiega, do konca w tej temperaturze w ciagu od 30 minut do 2 godzin. Korzystnie jest prowadzic te reakcje w obecnosci czynnika wiazacego kwas, lecz zgod¬ nie ze sposobem wedlug wynalazku, czynnik ten dodaje sie zwykle we wstepnym etapie reakcji, natomiast w etapie koncowym zwykle dodanie czynnika wiazacego kwas nie jesfc juz potrzebne.

Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie nastepnie wode i/lub alkohol, taki jak: alkohol metylowy, etylowy, propylowy, butylowy, itp. w celu solwo- lizy pochodnych fosforowyeh. Solwolize te prze¬ prowadza sie w temperaturze pokojowej, lub tro¬ che nizszej.

Sposób wedlug wynalazku pozwala otrzymywac pochodne penicyliny na drodze acylowania zwiaz¬ ku o ogólnym wzorze 2, zabezpieczonego nowymi pochodnymi fosforu trójwartosciowego, które mo¬ zna latwo wytwarzac i latwo usuwac po acylowa- iniu. Sposobem wedlug wynalazku mozna wytwa- rzac w prosty sposób, z duza wydajnoscia poza¬ dany produkt o wysokiej czystosci.

Podane ponizej przyklady ilustruja sposób we¬ dlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.

J Przyklad I. W 7 ml chlorku metylenu roz- pUsZCza sie 0,46 g 2-chloro-4Hmetylo-l,3,2-dioksa- fosfolanu i dodaje sie chlodzac mieszanine w lo¬ dzie 0,8 g N,N-dwumetyloaniliiny, a nastepnie w temperaturze 0°C roztwór 1 g soli trójetyloamino- wej kwasu 6-aminopenicylanowego i 0,4 g N,N- -dwumetyloaniliny w 7 ml chlorku metylenu. Po minutach przereagowanej mieszaniny wkrapla sie roztwór 0,63 g chlorku a-fenoksypropionylu w 3 ml chlorku metylenu. W ciagu 30 minut tempe¬ ratura mieszaniny reakcyjnej wzrasta do tempera- tury pokojowej. Po dalszych 30 minutach miesza¬ nine wlewa sie 10 ml wody i miesza w ciagu 20 minut. Nastepnie warstwe organiczna oddziela sie, przemywa woda i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 3 ml oc- 40 tanu butylu, dodaje sie stezonego wodnego roz¬ tworu 0,32 g octanu potasu i mieszanine miesza sie az do wytracenia bialych krysztalów. Nastep¬ nie krysztaly odsacza sie i przemywa acetonem.

Uzyskuje sie 1,24 g (wydajnosc 9#°/o) soli potaso- 45 wej fenoksyetylopenicyliny. Po przekrystalizowa- niu z acetonu uzyskuje sie 1,2 g (wydajnosc 95tyo) krystalicznego produktu, którego temperatura roz¬ kladu wynosi 220°C.

Widmo w podczerwieni uzyskane dla wytworzo- 50 nego produktu jest identyczne z widmem próbki standartowej.

Przyklad II. Sposób postepowania opisany w przykladzie I powtarza sie, przy tych samych warunkach reakcji, uzywajac jako substratu za- miast 2-'Chloro-4-metylo-;l,3,2-dioksafosfolanu 0,49 g 2-chloro-jl,3,2-dioksafosfolanu. Uzyskuje sie 1,24 g surowej krystalicznej soli potasowej fenoksyety¬ lopenicyliny. Wydajnosc 98%.

Przyklad III. Do zawiesiny 1 g kwasu ami- 60 nopenicylanowego w 7 ml chlorku metylenu doda¬ je sie 0,94 g trójetyloaminy i mieszanine utrzymu¬ je sie w ciagu 30 minut w temperaturze, pokojo¬ wej, az roztwór stanie sie przezroczysty. Nastepnie dodaje sie 0,5 g dwumetyloohlorGifoafoxynu i pro- 65 wadzi sie reakcje w ciagu 30 minut. Odsacza sie88967 wytracony chlorowodarek trójetyloaminy a prze¬ sacz odparowuje pod zmniejszanym cisnieniem.

Uzyskana po odparowaniu pozostalosc rozpuszcza sie w roztworze 1,1 g dwumetyloaniliny w 10 ml chlorku metylenu i do roztworu wkrapla sie roz¬ twór. 1 g chlorku a-fenoksypropanokarbonylu w 3 ml chlorku metylenu. Po 1-godzinnej reakcji mie¬ szanine wylewa sie do 10 ml wody i hydrolizuje w ciagu 15 minut przy pH = 1,0. Oddziela sie warstwe prganiczna, przemywa ja woda i odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem. Uzyskana po¬ zostalosc rozpuszcza sie przez dodanie 3 ml octa¬ nu (butylu i 1 ml acetonu. Po dodaniu do roztwo¬ ru 0,45 g drobno sproszkowanego octanu potasu wytraca sie stopniowo bialy, krystaliczny, osad, który odsacza sie i przemywa acetonem, uzyskujac 1,65 g soli potasowej fenoksypropylopenicyliny z wydajnoscia 85,5%.

Po przekrystalizowaniu z wodnego roztworu ace¬ tonu uzyskuje sie bialy krystaliczny produkt o temperaturze rozkladu 215°C.

Widmo w podczerwieni uzyskano dla wytworzo¬ nego produktu jest identyczne z widmem próbki standartowej.

Przyklad IV. Powtarza sie, przy tych sa¬ mych warunkach reakcji sposób opisany w przy¬ kladzie III, zastepujac dwumetylochlorofosforyin- -0,34 g chlorku dwumetylafosforynu. Uzyskuje sie 1,6 g soli potasowej fenoksypropylopenicyliny z wydajnoscia 82,7%.

Przyklad V. 0,46 g 2-chloro-4-metylo-1,3,2- -dioksafosfolanu rozpuszcza sie w 7 ml chlorku metylenu i roztwór schladza w lazni lodowej. Do ochlodzonego roztworu dodaje sie 0,8 g N,N-dwu- imetyloaniliny, a nastepnie w temperaturze 0°C, mieszanine 1 g soli trójetyloaminowej kwasu 6- -aminopenicylanowego i 0,4 g N,N-dwumetyloani- liny w 7 ml chlorku metylenu. Po 10 minutach, do przereagowanej mieszaniny reakcyjnej wkrada sie roztwór 0,77 g chlorku 3-fenylo-5-meftylo-4- -izooksazolilokairbonylu w 3 ml chlorku metylenu.

Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu okolo minut do temperatury pokojwej i pozostawia w tej temperaturze w ciagu dalszych 30 minut, Po tym czasie, mieszanine wylewa sie do 10 ml wody i miesza w ciagu 15 minut. Oddziela sie warstwe organiczna, przemywa ja woda i odparo¬ wuje pod zmniejszonytm cisnieniem. Uzyskana po odparowaniu pozstalosc rozpuszcza sie, dodajac 3 ml octanu butylu, 1 acetonu i krople wody. Do roztworu dodaje sie drobno sproszkowany octan sodu, który rozpuszczajac sie stopniowo powoduje wytracanie sie krystalicznego osadu. Wytracony osad odsacza sie i przemywa dokladnie acetonem uzyskujac 1,15 g (bialej krystalicznej soli sodowej metylofenyloizooksazolilopenicyliny. Wydajnosc 87,5%.

Po przekrystalizowaniu z wodnego roztworu ace¬ tonu uzyskuje sie bialy, krystaliczny produkt o temperaturze rozkladu 188—190°C.

Wiidmo w podczerwieni uzyskane dla wytworzo¬ nego produktu jest identyczne z widmem próbki standartowej.

Przyklad VI. 0,46 g 2-chloro-4-imetylo-l,3,2- dioksafoslolanu rozpuszcza sie w 7 ml chlorku metylenu i do roztworu dodaje 0,8 g N,N-dwume- tyloaniliny. Nastepnie dodaje sie w temperatu¬ rze 0°C mieszanine 1 g soli trójmetyloaminowej kwasu 6-aminopenicylanoweigo i 0,4 g N,N-dwu- s metyloaniliny w 7 ml chlorku metylenu. Po 10 minutach do reagujacej mieszaniny wkrapla sie roztwór 1,0 g chlorku 3-(2,6^diwuchloro!fenylo)-5- -metylo-4-izooksazolilokaT6onylu w 3 ml chlorku metylenu. Mieszanine ogrzewa sie w ciagu okolo io 30 minut do temperatury pokojowej i po dalszych minutach reakcji w tej temperaturze wylewa sie ja do 10 ml wody. Mieszanine miesza sie w ciagu 20 minut, a .nastepnie oddziela warstwe or¬ ganiczna, przemywa ja woda i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Do uzyskanej po odpa¬ rowaniu pozostalosci wkrapla sie 3 ml octanu bu¬ tylu, 1 ml acetonu i jedna krople wody, a nastep¬ nie dodaje sie 0,27 g drobno sproszkowanego oc¬ tanu sodu, który rozpuszczajac sie stopniowo po- woduje wytracanie sie bialego krystalicznego osa¬ du. Wytracony krystaliczny osad odsacza sie i przemywa acetonem uzyskujac 1,4 g soli sodowej dwuchloT^metylofenyloizoksazolilopeinicyliny z wy¬ dajnoscia 87,5%. *5 Po przekrystalizowaniu z wodnego roztworu acetonu uzyskuje sie 1,25 g bialego, krystalicznego produktu o temperaturze rozkladu 220—222°C.

Przyklad VII. 0,4 g 2-chloro-l,3,2-dioksa- fosfolanu rozpuszcza sie w 5 ml dioksanu i do roz- tworu doldaje sie 0,8 g N,N-dwumetyloaniliny.

Nastepnie, w .temperaturze 10°C dodaje sie roz¬ twór Ig soli trójetyloaininowej kwasu 6-amino- penicylanowego i 0,4 g N,N-dwumetyloaniliny w 5 ml dioksanu. Po 10 minutach do reagujacej mie- szaniny wkrapla sie roztwór 1,0 g chlorku 3-(2,6- -d|wuichloiro(fenylo) -5 - metylo - 4-izodksalzolalokarbo- nylu w 2 ml dioksanu. Mieszanine ogrzewa sie do temperatury pokojowej w czasie okolo 30 minut i po dalszych 30 minutach reakcji w tej tempe- 40 raturze wlewa sie ja do 20 ml wody. Mieszanine miesza sie w ciagu 20 minut. Powstaly osad ga¬ laretowatych krysztalów rozpuszcza sie w 3 ml oc¬ tanu butylu i 1 ml acetonu. Do roztworu dodaje sie 0,27 g drobno sproszkoiwainego octanu sodo- 45 W€go, który stopniowo sie rozpuszczajac powoduje wytracenie sie bialego krystalicznego osadu. Wy¬ tracony osad odsacza sie i przemywa acetonem uzyskujac 1,3 g soli sodowej dwuchloroimetylofe- nyloizooksazolilopenicyliny z wydajnoscia 81,4%. 50 Po przekryistalizowaniu z wodnego roztworu ace¬ tonu uzyskuje sie 1,2 g bialego krystalicznego produktu o temperaturze rozkladu 220—&22°C.

Przyklad VIII. 0,92 g 2-chloro-4-imetylo-l,3,2- -dioksaifostfolan rozpuszcza sie w 10 ml chlorku 55 metylenu i do roztworu dodaje sie 1,6 g N,N-tiwu- metylenoaniliny. Nastepnie mieszanine chlodzi sie do temperatury -^40°C, doldaje do niej roztwór 2 g soli .trójetyloaminowej kwasu 6-aminopenicy- lanowego i 0,8 g N,N-dwumetyloaniliny w 10 ml 60 chlorku metylenu i w tej temperaturze prowadzi sie reakcje w czasie 1 godziny. Równoczesnie przy¬ gotowuje sie zawiesine Ig soli potasowej kwa¬ su .N-iCN-jN^dwumetyloaminokarbanylOHpropenylo- -2)a-aminotfenylooctowego w 10 ml chlorku me- 65 tylenu, ochladza sie ja do temperatury —40°C,88967 9 dodaje dwie krople N-^metylomorfoliny i wkrapla roztwór 0,84 g pochodnej chlorowej etanu w 2 ml chlorku metylenu.

Tak otrzymany < roztwór miesza sie w tej tem¬ peraturze w ciagu 90 minut, uzyskujac w wyniku mieszaniny bezwodnik, który nastepnie poddaje sie reakcji w temperaturze —40°C w ciagu 1 go¬ dziny z otrzymanym poprzednio roztworsm, Na¬ stepnie mieszanine- ogrzewa sie w ciagu godziny do temperatury 0°C Uzyskana mieszanine poreakcyjna przesacza sie i przesacz .zateza w niskiej temperaturze pod zmniejszonym -cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 5 ml wod£<1 20 ml metyloizobutyloketonu, roztwór zakwasza sie, mieszajac, rozcienczonym kwasem siarkowym, do pH 2,5 i pozostawia na 15 minut. Oddziela sie warstwe wodna i alkalizuje sie ja trójetyloamina do pH = 5,2. Wytracony kry¬ staliczny osad odsacza sie i przemywa dokladnie zimna woda uzyskujac bialy, krystaliczny osad J trójwodnej lD-(-)-a-aminobenzyloipenicyliny.

Po przekrysitaMzowaniu, uzyskuje sie 1,9 g bia¬ lego^ krystalicznego produktu. Wydajnosc 74%.

Przyklad IX. 2 % soli trójetyloaminowej kwasu 6-aminoperiicylanowego i 1,6 g N,N-dwu- etyloaniliny miesza sie z 15 ml chlorku metylenu i do mieszaniny, w temperaturze ^20°C, wkrapla sie 0,92 g 2-chloro-4-metylo-l,3,2-dioksafosfolanu.

Reakcja zachodzi w ciagu 30 minut w tej samej temperaturze. Nastepnie do mieszaniny reakcyj¬ nej dodaje sie 1,3 g chlorowodorku D-(-)-a-ami- nafenylochioroacetylu i prowadzi sie reakcje w ciagu 1,5 godziny w temperaturze 20°C, po czym wylewa mieszanine do 250 ml wody i miesza w ciagu 10 minut. Oddziela sie warstwe wodna, a warstwe organiczna ekstrahuje sie 10 ml wody.

Do polaczonych warstw dodaje sie 10 ml octa¬ nu etylu i mieszanine alkalizuje sie 10% wodo¬ rotlenkiem sodu do pH 5,5. Ponownie oddziela sie warstwe wodna, z której po dodaniu 12 g siar¬ czanu sodu, wytraca sie krystaliczny osad. Wy¬ tracony osad odsacza sie, uzyskujac 2,5 g surowej, krystalicznej, trójwodnej D-(-)-a-aiminobenzylope- nicyliny.

Po przekrystalizowaniu, uzyskuje sie 2; 15 g po¬ zadanego produktu z wydajnoscia równa 84,6%.

W podobny sposób przy uzyciu innych pochod¬ nych fosforu trójwartosciowego uzyskano naste¬ pujace wyniki: Pochodne fosfo¬ ru trójwartoscio¬ wego wzór 7 CH3OPOI2 (CHaOaPCl (CeHgOJaPCl (C6H5CH2)PC12 (C6HifCH20)2PCl [(CH^aNfePCl - Stosunek molowy 1,05 0,6 1,05 1,05 1,05 0,6 1,05 1,05 Wydajnosc trój- wodzianu D(-)-«- -aminobehzylope - nicyliny (%) 82,6 74,3 ¦ i 76,8 < 78,6 73,0 59 71 68 13 50 55 60 65 Przyklad X, 2 g soli trójetloaminowej kwa¬ su 6-aminopendcylanowega i 0,6 g N,N-dwiume*yv loaniliny miesza sie z 10 ml chlorku metylanu; do mieszaniny uzywanej w temperaturze —40°C wkrap¬ la sie 0,92 g 2-chloro-4-metyloHl,3,2-diobsaio5 i w tej temperaturze prowadzi sie reakcje w cia- giu 30 minut. Równoczesnie w 10 ml chlorku me¬ tylenu dysperguje sie ,1 g PM-^N^-dwuroety- loammokartoonylgpropenylo-2)-a-amino-(iJ-!hydro- ksyfenylo)-oetamu sodowego, do zawiesiny ochlo¬ dzonej do temperatury ^40QC dodaje sjle dwie^ krople N-metylomorfoliny, a nastepnie wkrapla^ roztwór 0,84 g pochodnej chlorowej etanu w 2 ml chloitou metylenu i pirowadzi reakcje w ciagu 90 minut w temperaturze —40°C uzyskujac mie¬ szany bezwodnik. Bezwodnik ten dodaje sie jed¬ norazowo do przygotowanego poprzednio roztworu i prowadzi reakcje- w czasie 1 godziny w tempe¬ raturze —40°C.

W ciagu nastepnej godainy doprowadza sie mie¬ szanine do temperatury 0°C, po czym mieszanine przesacza i przesacz zateza sie pod zmniejszonym oisnieniem. Uzyskana .w wyniku odparowania po¬ zostalosc rozpuszcza sie w 10 ml wody i 20 ml metyloizolbuityloketonu i roztwór, mieszajac, za¬ kwasza sie rozcienczonym kwasem solnym do pH 2,3, a nastepnie pozostawia na 15 minut. Oddziela, sie warstwe wodna, z której po alkalizacji 10% wodorotlenku sodu do pH = 5,2 wytraca sie kry¬ staliczny osad. Wytracony osad odsacza sie i prze¬ mywa woda uzyskujac 2,94 g krystalicznego, trój- wodnegp kwasu 6-fD(-)-a-amino^p-hydiroksyfeny- loj-acetamddopeniicylanowego.

Uzyskane dla wytworzonego produktu widmo w podczerwieni i wyniki chromatografii cienkowar¬ stwowej sa identyczne z uzyskanymi dla próbki standartowej. /

Claims

Zastrzezenia patentowe

1. Stposób wytwarzania pochodnych penicyliny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 oznacza¬ ja, kazdy z osobna, atom wodoru lub podstawiona albo niepodstawiona grupe alkilowa, arylowa, ary¬ loalkilowa, aryioksylowa, pierscien cykloalkanowy lub heterocykliczny, lub R1 i R2 wspólnie tworza pierscien, R* oznacza atom wodni, chlorowca, gru¬ pe hydroksylowa, aminowa, zabezpieczona grupe aminowa, grupe alkiloaminowa, azydowa, cyjano- wa, alkiloksylowa, tioalkilowa, aryloksykarbonylo- wa, aryloalkiloksykarbonylowa lub alkoksykarbo- nylowa, a n oznacza liczbe 0 lub 1, znamienny tym, ze prowadzi sie reakcje soli kwasu 6^amino- penicylanowegov o ogólnym wzorze 2, w którym symbole maja, wyzej podane znaczenie, z pochod¬ nymi fosforu trójwartosciowego o ogólnym wzo¬ rze 3, w którym R4 oznacza grupe alkilowa, chlo- rowcoallrilowa, arylowa, aryloalkilowa, alkiloksy¬ lowa, chlorowlcoalkiloksylowa, aryioksylowa, ary- loalkiloksylowa lub dwualkiloaminowa, R5 ozna¬ cza grupe alkilowa, chlorowcoalkilowa, arylowa, aryloalkilowa, alkiloksylowa, aryioksylowa, chlo- rowcoalkiloksylowa, aryloalkilolksyilowa, dwualkilo¬ aminowa Lub atom chlorowca lub R4 i R8 tworza889«T 11 12 pierscien, a X oznacza atom chlorowca, w celu zabezpieczenia grupy karboksylowej kwasu 6-ami- nopenicylanowego, a nastepnie reakcje otrzyma¬ nego produktu z aktywna pochodna kwasu karbo- ksylowego o ogólnym wzorze 4, w którym R1, R2, R8 i n maja wyzej podane znaczenie po czym uzyskany produkt poddaje sie solwolizie w celu usuniecia grupy zabezpie-czajacej.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako sól kwasu 6-aminopenicylanowego stosuje sie %ole metali alkalicznych, sole aminy drugoirzedo- %ej i sole aminy trzeciorzed oweg.

3. Sjposóti wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako pochodne fosforu trójwartosciowego stosuje sie (CH3)2PC1, (CeHsJjyPCl, CHjOPCl2, (CH30)2PC1, (C6H50)2PC1, (C1CH2CH20)2PC1, zwiazek o ogólnym wzorze 16 zwiazek o ogólnym wzorze 8 i zwiazek o ogólnym wzorze 12, (C6H5CH20)2PC2 (C6H5CH20)2 PCLi [(CH3)2 N]2PC1.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako kwas kairboksylowy stosuje sie kwas a-feno- ksypropionowy, kwas fenoksymaslowy, kwas a- -aminofenylooctowy, kwas 3-fenylo-5-metylo-4-izo- óksazolilokarbóksyiowy, kwas 3^2,6-dwuchlorofe- flylo)-i5-metylo-4-izooksazoliIokarboksylowy, kwas N-(N',N'-dwumetyloaminokarboksylopropenylo-2)- 10 15 20 -a-amino-a-(p-hytdroksyfenylo)-octowy i kwas N- ^(N^N'-dwumetyloaminokarbonylopiropenylo-2)-a- - aminofenyloootowy.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje pomiedzy kwasem 6-aminopenicylanowym, a pochodnymi fosforu trójwartosciowego prowadzi sie w obecnosci czynnika wiazacego' kwas, w tem¬ peraturze w granicach -^50° —0°C.

6. Siposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako czynik wiazacy kwas stosuje sie N,N-dwu- metyloaniline.

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje pomiedzy kwasem 6-aminopenicylanowym o grupach karboksylowych zabezpieczonych po¬ chodnymi fosforu trójwartosciowego, a aktywny¬ mi pochodnymi kwasu kairboksylowego prowadzi sie w temperaturze w granicach —50° —50°C.

8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze solwolize prowadzi sie przez dodanie wody i/lub alkoholu do .pochodnych (penicyliny, w których grupe karboksylowa zabezpiecza pochodna fosforu trójwartosciowego.

9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze solwolize prowadzi sie w temperaturze pokojowej lub ponilzej. R1- © ~Jl CH3 CH3 COOH Wzór 1 Wzór 2 Rl R* P-X Wzór 3 COOH88967 ci —(o)—opci 2 Wzór 5 (Hyoipa Wzór 6 \ O PCI Wzór 7 CHr '0. O' PCI Wzór 88S967 CICH CH3OCH2- CH- CB ¦O, -O' PCI Wzór 9 ¦O' ;pci Wzór 10 ¦-I—o- pci Wzór 11 PCI Wzór 12 ©=J :PCl Wzór 13 ClCH2CHCH2OPCl2 Cl Wzór 14 CH3CHCH2OPCI2 Cl Wzór 15 DN-J, zam. 162/77 Cena 10 zl