PL92557B1

PL92557B1 -

Info

Publication number: PL92557B1
Application number: PL17608172A
Authority: PL
Priority date: 1972-03-25
Filing date: 1972-03-25
Publication date: 1977-04-30

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania cefalosporyny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe azydowa, acyloksylowa, alkoksylowa, aryloksylowa, lub grupe S—R' (w której R' oznacza grupe alkilowa, arylowa lub pierscien heterocykliczny), R1 i R2 oznaczaja, kazdy z osobna, atom wodoru lub podstawiona albo niepodstawiona grupe alkilowa, arylowa, aryloalki- lowa, aryloksylowa, pierscien cykloalkanowy lub heterocykliczny lub R1 i R2 wspólnie tworza pier¬ scien a R3 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe hydroksylowa, aminowa, zabezpieczona grupe ami¬ nowa, grupe alkiloaminowa, azydowa, cyjanowa, alkiloksylowa, tioalkilowa, aryloksykarbonylowa, aryloalkiloksykarbonylowa lub alkoksykarbonylo- wa, a n oznacza liczbe 0 lub 1.Pochodnymi cefalosporyny o ogólnym wzorze 1 sa na przyklad: kwas 7-/2-tienyloacetamido/-3-ace- toksymetylocefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-/a- -aminofenyloacetamido/-3- acetoksymetylocefemo-3- -karboksylowy-4, kwas 7-/a-aminofenyloacetamido/- -3-metylocefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-/a-ami- nofenyloacetamido/-3- metoksymetylocefemo-3- kar- boksylowy-4, kwas 7-/a-aminofenyloacetamido/-3- -tioetylometylocefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-[I- -/lH/-tetrazoliloacetamido]-3- [2-/5-metylo-l,3,4- tia- diazoliloMiometylo]-cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-[a-amino/p-hydroksyfenylo/- acetamido]-3-metylo- cefemo-3-korboksylowy-4, itp. Pochodne te wykazu¬ ja silne dzialanie antybakteryjne przeciwko bakte¬ riom Gram-dodatnim i Gram-ujemnym i sa naj¬ lepszymi lekami w przypadku zarazenia tymi ba¬ kteriami ludzi i zwierzat.Znane sa rózne sposoby otrzymywania cefalospo¬ ryny: na przyklad metoda Schotten Baumanna po¬ legajaca na rozpuszczaniu w wodzie soli metali al¬ kalicznych kwasów 7-aminocefalosporanowych o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie i poddaniu ich reakcji z chlorkami kwa¬ sowymi — lub sposób polegajacy na rozpuszczaniu soli trójalkiloaminowej o ogólnym wzorze 2 w roz¬ puszczalniku organicznym i poddaniu jej reakcji z pochodnymi kwasu karboksylowego w obecnosci wiazacego kwas czynnika.Jednakze w metodzie pierwszej, z uwagi na to, ze reakcja przebiega w srodowisku zasadowym, naste¬ puje rozerwanie nietrwalego pierscienia P-laktamo- wego w czasteczce zwiazku o ogólnym wzorze 2, co powoduje niska wydajnosc wytwarzanego zwiazku (zwiazek o wzorze 1) i jego duze zanieczyszczenie.W metodzie drugiej, pomimo, ze reakcja przebiega w rozpuszczalniku bezwodnym i fazie jednorodnej, jej wydajnosc jest równiez niska i równiez zacho¬ dzi rozerwanie pierscienia (3-laktamowego. Powo¬ duje to koniecznosc wykonania dodatkowych, skom¬ plikowanych przejsc w celu wydzielenia i oczysz¬ czenia pozadanego produktu. Bardzo trudne jest wiec, z przemyslowego punktu widzenia, zastosowa¬ nie tych metod w praktyce.Sposób otrzymywania zwiazku o ogólnym wzo- 92 55792 557 rze 1 polega na ropuszczaniu zwiazku o ogólnym wzorze 2 w bezwodnym rozpuszczalniku (bez uzy¬ cia soli trójalkiloaminowej) i acylowaniu tak, zeby nie dopuscic do rozerwania pierscienia p-laktamo- wego tego zwiazku.W brytyjskim opisie patentowym Nr 1073 530 (1967) podano sposób zabezpieczenia kwasów 7-ami- nocefalosporanowych grupa trójalkilosilanowa. Zgo¬ dnie z tymi sposobami, zwiazek o ogólnym wzorze 2 po zabezpieczeniu grupa trójalkilosilanowa, jest do¬ brze rozpuszczalny w róznych rozpuszczalnikach.Bardzo latwe jest usuniecie, po acylowaniu, grupy zabezpieczajacej. Uzyskuje sie znakomita wydajnosc pozaAapego 3^°3uS^| •jednakze "omówione! dotychczas sposoby wyma¬ gaja, w celu wytworzenia trójalkilosilanowych po- chcidrgwJ»,^^rfazkii: o ogólnym wzorze 2, poddania najml^ujchtorfcu ^rój^lkilosilanowego, N-trójetylo- silanodwuetyloaminy, szesciometylodwusilanoaminy itp. reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 2 w od¬ powiednim rozpuszczalniku, w temperaturze 60°C— 90°C lub wyzszej, w ciagu dosc dlugiego czasu.Otrzymuje sie produkt z niska wydajnoscia, gdyz w czasie reakcji, pod wplywem ogrzewania, naste¬ puje rozklad zwiazku o ogólnym wzorze 2, co po¬ woduje, ze sposoby te z przemyslowego punktu wi¬ dzenia sa niebezpieczne.Stosowanie pochodnych dwuchlorowcosilanowych jest dosc klopotliwe ze wzgledu na ich szkodliwe dzialanie na skóre. Sposób ten jest wiec nieodpo¬ wiedni z przemyslowego punktu widzenia.W wyniku przeprowadzonych licznych badan nad latwymi do usuniecia grupami zabezpieczajacymi, pozwalajacymi rozpuszczac bez trudnosci w bez¬ wodnym rozpuszczalniku, latwa do wytworzenia i acylowania pochodna zwiazku o ogólnym wzo¬ rze 2, stwierdzono, ze najlepiej zabezpieczonymi sa zwiazki wytwarzane w reakcji zwiazku o ogól¬ nym wzorze 2 z pochodnymi fosforu trójwartoscio¬ wego o ogólnym wzorze 3, w którym R4 oznacza grupe alkilowa, chlorowcoalkilowa, arylowa, arylo- alkilowa, alkoksylowa, chlorowcoalkoksylowa, ary- loksylowa, aryloalkiloksylowa lub dwualkiloamino- wa, Rs oznacza grupe alkilowa, chlorowcoalkilowa, arylowa, aryloalkilowa, alkiloksylowa, aryloksylo- wa, chlorowcoalkiloksylowa, aryloalkiloksylowa, dwualkiloaminowa lub atom chlorowca lub R5 i R4 moga tworzyc pierscien, a X oznacza atom chlo¬ rowca.Przedmiotem niniejszego wynalazku jest ulepszo¬ ny sposób wytwarzania cefalosporyny, oraz korzyst¬ ny z przemyslowego punktu widzenia sposób acylo¬ wania kwasów 7-aminocefalosporynowych w celu wytwarzania pochodnych cefalosporyny, obejmuja¬ cy zabezpieczenie grupy karboksylowej kwasów 7-aminocefalosporynowych przez reakcje zwiazku o ogólnym wzorze 2 ze zwiazkami fosforu trójwar¬ tosciowego o ogólnym wzorze 3, a nastepnie acylo- wanie produktów reakcji i usuniecie grupy zabez¬ pieczajacej.Zgodnie z wynalazkiem, cefalosporyne wytwarza sie przez reakcje soli kwasów 7-aminocefalospora- nowych o ogólnym wzorze 2 ze zwiazkami fosforu trójwartosciowego o ogólnym wzorze 3, a nastep¬ nie reakcje otrzymanych produktów z reaktywny¬ mi pochodnymi kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze 4, w którym symbole maja wyzej podane znaczenie i solwolize produktu.Jako sól zwiazku o ogólnym wzorze 2 stosuje sie w sposobie wedlug wynalazku na przyklad: sól metali alkalicznych, takich jak: sód, potas itp., sól aminy drugorzednej, takiej jak: dwuetyloamina, pi¬ perydyna, morfolina, pirolidyna itp. lub sól aminy trzeciorzedowej, takiej jak: trójalkiloamina, N-al- kilopiperydyna, N-alkilomorfolina itp.Jako zwiazki fosforu trójwartosciowego (zwiazki o ogólnym wzorze 3) stosuje sie zwiazki o wzorach: CH3PC12, C2H5PCI2, C2H5PBr2, C3H7PC12, C4H9PC12, C6H5PC12, C6H5PBr2, C6H5CH2PC12, (CH3)2PC1, (C6H5)2PC1, CH3OPCl2, C2H5OPCl2, C3H7OPCl2, C4H9OPCl2, ClCH2CH2OPCl2, C6H5OPCl2, C6H5CH2OPCl2, ClCH2CH2CH2OPCl2, CH3OCH2CH2OPCl2, C2H5CH2CH2OPCl2, (CH30)2PC1, (C2H50)2PC1, (ClCHzCHjjOzPCl, (C6H50)2PC1, (C6H5CH20)2PC1, (CH3)2NPC12, oraz zwiazki o wzorach 1—19.Jako kwasy karboksylowe o ogólnym wzorze 8 stosuje sie w sposobie wedlug wynalazku: kwas fenylooctowy, a-fenoksyoctowy, a-fenoksypropiono- wy, a-fenoksybutylowy, dwufenoksyoctowy, dwu- fenylooctowy, naftylooctowy, naftyloksyoctowy, a-aminofenylooctowy, a-chlorofenylooctowy, a-bro- mofenylooctowy, a-azydofenylooctowy, migdalowy, a-tiometylofenylooctowy, a-etoksykarbonylofenylo- octowy, tienylooctowy, tetrazolilooctowy, 1-amino- cykloheksanokarboksylowy, 2,6-dwumetoksybenzo- esowy, a-benzyloksykarbonylofenylooctowy, a-ami- no-/4-hydroksyfenylo/-octowy, amino-/3,5-dwuchlo- ro-4-hydroksyfenylo/octowy, a-amino-/3-chloro-4- -hydroksyfenylo/octowy, a-amino-/4-nitrofenylo/oc- towy, a-amino-/4-chlorofenylo/octowy, a-amino-/4- -metoksyfenylo/octowy, lo/octowy, a-amino-/4-acetamidofenylo/octowy, a- -aminocykloheksadienylooctowy, a-aminocyklohe- 40 ksylooctowy, a-aminotienylooctowy, cyjanooctowy, 4-pirydylotiooctowy, 3-fenylo-5-metylo-4-izoksazo- lilokarboksylowy, 3-/2-chlorofenylo/-5-metylo-4-izo- ksazolilokarboksylowy, 2-/2,6-dwuchlorofenylo/5- -m#tylo-4-izoksazolilokarboksylowy, 3-/2-chloro-6- 45 -fluorofenylo/-5-metylo-4-izoksazolilokarboksylowy, S-fenylo-S^metylo^-izotiazolilokarboksylowy, a- -amino-/podstawiona lub niepodstawiona grupa tia- zolilowa/octowy itp.Wymienione wyzej pochodne obejmuja grupe 50 chlorków kwasowych, bezwodników kwasowych, mieszanych bezwodników kwasowych kwasów or¬ ganicznych i nieorganicznych, azydków kwasowych, cyjanków kwasowych, grupe aktywnych estrów, aktywnych amidów kwasowych itp. Szczególnie ko- 55 rzystne jest uzycie chlorków kwasowych, miesza¬ nych bezwodników kwasowych (bezwodniki kwaso¬ we z podstawionym octanem, weglanem alkilowym, weglanem arylowym lub weglanem arylowoalkilo- wym) lub aktywnych amidów kwasowych. Grupa 60 aktywnych estrów obejmuje, dla przykladu: ester cyjanometlowy, podstawiony ester fenylowy, pod¬ stawiony ester benzylowy, podstawiony ester tio- fenylowy, itp. Grupa aktywnych amidów kwaso¬ wych obebjmuje, dla przykladu: N-acylosacharyne, 65 N-acyloimidazol, amid N-acylobenzoilowy, N,N-92 557 6 -dwucykloheksylo-N-acylomocznik, N-acylosulfa- mid, itp. Jesli zwiazkiem o ogólnym wzorze 4 jest kwas a-aminowy, pozadany produkt mozna wytwo¬ rzyc na drodze reakcji z cyklicznym bezwodnikiem takim jak oksazolidyno-2,5-dion, z mieszanymi bez- 5 wodnikami kwasowymi, w których grupe aminowa zabezpieczono grupa dwufenylornetylowa, trójfeny- lometylowa, bis/p-metoksyfenylo/metylowa, bis/p- -metoksyfenylo/-fenylornetylowa, trójfluoroacetyIo¬ wa, salicylidenowa, benzylidenowa, p-nitrobenzyli- 10 denowa lub enamina z P-dwuketonami lub pochod¬ nymi kwasu P-ketonowego, takimi jak: enamina z estrem kwasu acetooctowego, acetooctanoamida- mi, acetyloacetonem, benzoiloacetonem, estrem kwasu a-formylopropionowego, a-acetylocyklopen- 15 tanonem, ct-acetylocykloheksanonem itp., lub z chlo¬ rowodorkiem chlorku kwasowego.W celu przeprowadzenia reakcji, sól zwiazku o ogólnym wzorze 2 rozpuszcza sie lub dysperguje w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak: chlo- 20 rek metylenu, chloroform, czterochlorek wegla, chlorek etylenu, trójchloroetan, trójchloroetylen, acetonitryl, aceton, czterowodorofuran, dioksan, eter dwumetylowy glikolu etylenowego, formamid, dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid lub po- 25 dobnym, i mieszanine dodaje sie do roztworu za¬ wierajacego zwiazek o ogólnym wzorze 3. Mozna tez odwrotnie, dodac zwiazek o ogólnym wzorze 3 do soli zwiazku o ogólnym wzorze 2. Substancje te poddaje sie reakcji w temperaturze ponizej tempe- 30 ratury pokojowej, korzystnie w temperaturze od —50°C do 0°C. Korzystny stosunek molowy zwiaz¬ ku o ogólnym wzorze 2 do zwiazku o ogólnym wzo¬ rze 3 wynosi od 1:0,5 do 1:2. Korzystne jest, jesli reakcja zachodzi w obecnosci czynnika wiazacego 35 kwas. Tak wiec niewielki ilosciowy nadmiar czyn¬ nika wiazacego kwas w stosunku do zwiazku o ogól¬ nym wzorze 2, dodaje sie do roztworu zawierajace¬ go zwiazek o ogólnym wzorze 3. 40 Czynnikiem wiazacym kwas moze byc: trójalkilo- amina, N,N-dwualkiloanilina, pirydyna i jej homo- logi, chinolina i jej homologi, N-alkilomorfolina, N-alkilopiperydyna, itp., korzystnie pirydyna, piko- liny, lutydyny, kolidyny, N,N-dwumetyloanilina itp. 45 Jako rozpuszczalnik zwiazku o ogólnym wzorze 3 mozna uzyc poprzednio wymienione rozpuszczalni¬ ki, oraz dodatkowo benzen, toluen, ksylen, octan etylu itp.Reakcja przebiega gwaltownie, przy czym gdy 50 roztwór staje sie zóltozielony lub jasnozólty, do mieszaniny reakcyjnej utrzymywanej w tempera¬ turze w granicach —50°C a 50°C, dodaje sie zwia¬ zek o ogólnym wzorze 4. Reakcja przebiega do kon¬ ca w tej temperaturze w ciagu od 30 minut do 2 55 godzin. Korzystnie jest prowadzic te reakcje w obe¬ cnosci czynnika wiazacego kwas, lecz zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku, czynnik ten dodaje sie zwykle we wstepnym etapie reakcji, natomiast w etapie koncowym zwykle dodanie czynnika wia- 60 zacego kwas nie jest juz potrzebne.Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie nastepnie wode i/lub alkohol, taki jak: alkohol metylowy, etylowy, propylowy, butylowy, itp. w celu solwo- lizy pochodnych fosforowych. Solwolize te prze- 65 prowadza sie w temperaturze pokojowej, lub troche nizszej.Sposób wedlug wynalazku pozwala otrzymywac pochodne cefalosporyny na drodze acylowania zwiazku o ogólnym wzorze 2, zabezpieczonego po¬ chodnymi fosforu trójwartosciowego, które mozna latwo wytwarzac i latwo usuwac po acylówaniu.Sposobem wedlug wynalazku mozna wytwarzac w prosty sposób, z duza wydajnoscia pozadany pro¬ dukt o wysokiej czystosci.Podane ponizej przyklady ilustruja sposób, we¬ dlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. W 20 ml chlorku metylenu dys¬ perguje sie 2,72 g kwasu 7-amino-3-acetoksymetylo- cefemo-3-karboksylowego-4, do zawiesiny dodaje sie 2 g trójetyloaminy, a nastepnie roztwór 2,4 g N,N-dwumetyloaniliny i 1,7 g chlorowodorku N,N- -dwumetyloaniliny w 7 ml chlorku metylenu. Do ochlodzonej do temperatury —20°C mieszaniny wkrapla sie 1,4 g 2-chloro-l,3,2-dioksafosforolu i prowadzi sie rekacje w ciagu 30 minut. Nastepnie do mieszaniny wkrapla sie roztwór 1,9 g chlorku tienyloacetylu w 5 ml chlorku metylenu. Po ogrza¬ niu mieszaniny reakcyjnej do temperatury 20°C prowadzi sie reakcje w ciagu 2 godzin, a nastepnie mieszanine wylewa sie do 20 ml wody i miesza w ciagu 15 minut. Oddziela sie warstwe organicz¬ na, przemywa ja woda i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Uzyskana po odparowaniu po¬ zostalosc rozpuszcza sie w octanie butylu i, mie¬ szajac, dodaje sie stezonego wodnego roztworu 0,9 g octanu sodu. Wytracony krystaliczny osad odsacza sie, przemywa octanem butylu, a nastepnie aceto¬ nem, uzyskujac 3,6 g krystalicznej soli sodowej kwasu 7-(2-tienyloacetamido)-3-acetoksymetylocefe- mo-3-karboksylowego-4.Przyklad II. W tych samych warunkach po¬ wtarza sie sposób postepowania z przykladu I, sto¬ sujac 1,5 g 2-chloro-l,3,2-dioksaforforylu w miejsce 2-chloro-l,3,2-dioksafosforolu. Uzyskuje sie 3,5 g krystalicznej soli sodowej kwasu 7-/2-tienyloaceta- mido/-3-acetoksymetylocefemo-3-karboksylowego-4.Przyklad III. W tych samych warunkach po¬ wtarza sie sposób postepowania z przykladu I, sto¬ sujac 1,7 g dwuetylochlorofosforyn w miejsce 2- -chloro-l,3,2-dioksafosforolu. Uzyskuje sie 3,2 g krystalicznej soli sodowej kwasu 7-/2-tienyloaceta- mido/-3-acetoksymetylocefemo-3-karboksylowego-4.Przyklad IV. W 20 ml chlorku metylenu dy¬ sperguje sie 2,72 g kwasu 7-amino-3-acetoksymety- locefemo-3-karboksylowego i do zawiesiny dodaje sie 2 g trójetyloaminy, a nastepnie roztwór 2,4 g N,N-dwumetyloaniliny i 1,7 g chlorowodorku N,N- -dwumetyloaniliny w 7 ml chlorku metylenu. Mie¬ szanine ochladza sie do temperatury —30°C i wkra¬ pla 1,5 g 4-metylo-2-chloro-l,3,2-dioksafosfjorolu prowadzac reakcje w tej temperaturze w ciagu 30 minut. Równoczesnie w 30 ml chlorku metylenu dysperguje sie 3,5 g N-/N',N'-dwumetyloaminokar- bonylopropenylo-2/-/D/-a-aminofenylooctanu sodu wkrapla sie 2 krople N-metylomorfoliny i po ochlo¬ dzeniu zawiesiny do temperatury —30°C wkrapla sie roztwór 1,2 g pochodnej chlorowej w 3 ml chlorku metylenu, prowadzac reakcje w ciagu 2 go¬ dzin. Nastepnie mieszanine te dodaje sie jednorazo-92 557 8 wo do przygotowanego poprzednio roztworu i pro¬ wadzi reakcje w ciagu 1 godziny w temperaturze —30°C a nastepnie w ciagu 1 godziny doprowadza sie mieszanine do temperatury 0°C. Po odsaczeniu nierozpuszczalnych czastek, przesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc po odparo¬ waniu rozpuszcza sie w 10 ml wody i 25 ml metylo- izobutyloketonu i zakwasza, mieszajac, rozcienczo¬ nym kwasem solnym do pH = 2,5 a nastepnie po¬ zostawia na 15 minut. Po oddzieleniu warstwy wo¬ dnej i alkalizacji trójetyloamina do pH = 5,5 wy¬ traca sie 2,9 g krystalicznego dwuwodnego kwasu 7-/a-aminofenyloacetamido/-3-acetoksymetylocefe- mo-3-karboksylowego-4.Uzyskane dla wytworzonego produktu widmo w podczerwieni i wyniki chromatografii cienkowar¬ stwowej sa identyczne z uzyskanymi dla próbki standardowej.Przyklad V. W 20ml chlorku metylenu dy¬ sperguje sie 2,72 g kwasu 7-amino-3-acetoksymety- locefemo-3-karboksylowego-4 i do mieszaniny do¬ daje sie 2 g trójetyloaminy, która rozpuszcza sie.Wtedy do mieszaniny dodaje sie roztwór 2,4 g N,N- -dwumetyloaniliny i 1,7 g chlorowodorku N,N-dwu- metyloaniliny w 7 ml chlorku metylenu. Po schlo¬ dzeniu mieszaniny do temperatury —20°C wkrapla sie 1,5 g 4-metylo-2-chloro-l,3,2-dioksafosforolu i w tej temperaturze prowadzi reakcje w ciagu 30 mi¬ nut. Nastepnie do mieszaniny dodaje sie 2,1 g chlo¬ rowodorku chlorku D/-/-a-aminofenyloacetylu, o- grzewa do 20°C i prowadzi reakcje w ciagu 2 go¬ dzin. Po zakonczeniu reakcji do mieszaniny dodaje sie 50 ml wody i miesza w ciagu 10 minut, a na¬ stepnie alkalizuje 10% wodorotlenkiem sodu do pH = 5,2, stracajac krystaliczny osad. Wytracony osad odsacza sie i przemywa woda uzyskujac 3,97 g krystaliczny dwuwodny kwas 7-[D/-/-a-aminofeny¬ loacetamido] -3- acetoksymetylocefemo- 3-karboksy- lowy.W podobnych doswiadczeniach, przy uzyciu in¬ nych pochodnych fosforu trójwartosciowego, uzy¬ skano wyniki zamieszczone w tablicy 1.Tablica 1 Pochodne fosforu trójwartosciowego wzór 13 (CH30)2PC1 (C1-CH2CH20)2PC1 (C6H50)2PC1 (C6H5)2PC1 Stosunek molowy 1,05 1,05 1,05 1,05 1,05 Wydajnosc dwu- hydratu kwasu 7-(D/-/-a-amino- fenyloacetamido)- -3-acetoksyme- tylocefemo-3-kar- boksylowego-4 (%) 88 80,5 83,9 74 65,1 40 45 50 55 60 Przyklad VI. 2,86 g soli dwumetyloamino- wych kwasu 7-amino-3-metylocefemo-3-karboksylo- wego-4 i 1,2 g N,N-dwumetyloaniliny miesza sie z 25- ml chlorku metylenu i do mieszaniny wkrapla sie; w ciagu 15 minut w temperaturze —20°C 1,5 g 4-metylo-2-chloro-l,3,2-dioksafosforolu i prowadzi sie w tej temperaturze reakcje w ciagu 30 minut.Nastepnie do mieszaniny dodaje sie 2,1 g chloro¬ wodorku chlorku D/-/-a-aminofenyloacetylu, ogrze¬ wa do temperatury 20°C i prowadzi reakcje w cia¬ gu 2 godzin. Po zakonczeniu reakcji do mieszaniny dodaje sie 50 ml metanolu i zakwasza 10% kwasem solnym do pH = 1,0. Odsacza sie nierozpuszczalne czastki, a przesacz alkalizuje trójetyloamina do pH = 5,2 i miesza w ciagu 15 minut. Nastepnie przesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem do 1/3 pierwotnej objetosci. Uzyskana po zatezeniu pozostalosc rozpuszcza sie 50 ml acetonu, po czym straca sie krystaliczny osad. Wytracony osad od¬ sacza sie uzyskujac 2,7 g krystalicznego monohy¬ dratu kwasu 7-/D/-/-a-aminofenyloacetamido/-3-me- tylocefemo-3-karboksylowego-4.Uzyskane dla wytworzonego produktu widmo w podczerwieni i wyniki chromatografii cienkowar¬ stwowej sa identyczne z uzyskanymi dla próbki standardowej.Przyklad VII. W 25 ml chlorku metylenu dysperguje sie 2,36 g soli sodowej kwasu 7-amino- -3-metylocefemo-3-karboksylowego-4 i do miesza¬ niny dodaje sie 1,2 g N,N-dwumetyloaniliny. Na¬ stepnie mieszanine ogrzewa sie do temperatury °C, wkrapla sie w ciagu 15 minut, 1,5 g 4-mety- lo-2-chloro-l,3,2-dioksafosforolu i prowadzi reakcje w tej temperaturze w ciagu 1 godziny. Nastepnie do mieszaniny dodaje sie 2,1 g chlorowodorku chlorku D/-/-a-aminoienyloacetylu i prowadzi re¬ akcje w ciagu 1 godziny w temperaturze 20°C. Po zakonczeniu reakcji do mieszaniny dodaje sie 50 ml metanolu i zakwasza kwasem solnym do pH = 1,0.Odsacza sie nierozpuszczalne czastki, a przesacz alkalizuje do pH = 5,2 trójetyloamina i miesza w ciagu 15 minut. Nastepnie przesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem do 1/3 pierwotnej objeto¬ sci i pozostalosc rozpuszcza w 50 ml acetonu uzy¬ skujac 2,6 g krystalicznego monohydratu kwasu 7-[D/-/-a-aminofenyloacetamido] -3-metylocefemo-3- -karboksylowego-4.Przyklad VIII. 2,44 g kwasu 7-amino-3-meto- ksymetylocefemo-3-karboksylowego zawieszono w ml chlorku metylenu i do mieszaniny dodano 2 g trójetyloaminy, która rozpuszcza sie calkowicie.Nastepnie do mieszaniny dodano roztwór 2,4 g N,N- -dwumetyloaniliny i 1,7 g chlorowodorku N,N-dwu- metyloaniliny w 7 ml chlorku metylenu, po czym mieszanine chlodzi sie do temperatury —20°C. Do mieszaniny tej wkroplono 1,0 g dwuchloroforyny metylu po czym reakcja przebiega w tej samej temperaturze przez 30 minut. Do mieszaniny reak¬ cyjnej dodano 2,1 g chlorowodorku chlorku D/-/- -a-aminofenyloacetylu, podniesiono temperature do °C i reakcja przebiegala przez 2 godziny. Po za¬ konczeniu reakcji do mieszaniny reakcyjnej dodano ml wody i mieszano przez 10 minut. Warstwe wodna zebrane, dodano do niej 150 ml acetonu i doprowadzono pH do 5,5 przy pomocy trójetylo¬ aminy, co powoduje wytworzenie krysztalów. Wy¬ tworzone krysztaly odsacza sie i przemywa woda otrzymujac 3,06 g (81%) krysztalów kwasu 7-[D/-/- -a-aminofenyloacetamido] -3-metoksymetylocefemo- -3-karboksylowego-4.92 557 9 Przyklad IX. 2,55 g kwasu 7-amino-3-azydo- metylocefemo-3-karboksylowego-4 zawiesza sie w ml chlorku metylenu, po czym dodano 2 g trój- etyloaminy, która rozpuszcza sie calkowicie. Na¬ stepnie do mieszaniny dodano roztwór 2,4 g N,N- -dwumetyloaniliny i 1,7 g chlorowodorku N,N-dwu- metyloaniliny w 7 ml chlorku metylenu, po czym mieszanine oziebiono do temperatury —20°C i wkro- plono 1,5 g 4-metylo-2-chloro-l,3,2-dioksafosforanu.Reakcja przebiegala przze 30 minut, po czym do mieszaniny reakcyjnej dodano 2,1 g chlorowodorku chlorku D/-/-a-aminofenyloacetylu, podniesiono temperature do 20°C i pozostawiono do przereago- wania na 2 godziny. Po zakonczeniu reakcji do mie¬ szaniny reakcyjnej dodano 50 ml wody i mieszano przez 10 minut, po czym doprowadzono pH do war¬ tosci 5,2 przy pomocy 10% wodorotlenku sodu, co powoduje wytworzenie krysztalów. Wytworzone krysztaly odsacza sie, przemywa woda i otrzymuje sie 4,35 g (80%) kwasu 7-[D/-/-a-aminofenyloacet- amido]-3-azydometylocefemo-3-karboksylowego-4 o temperaturze topnienia 240°C—250°C (z rozkla¬ dem).Przyklad X. 2,72 g kwasu 7-amino-3-aceto- ksymetylocefemo-3-karboksylowego-4 zawieszono w ml chlorku metylenu i do mieszaniny dodano 2 g trójetyloaminy, która rozpuszcza sie calkowicie. Na¬ stepnie do mieszaniny dodano roztwór 2,4 g N,N- -dwumetyloaniliny i 1,7 g chlorowodorku N,N-dwu- metyloaniliny w 7 ml chlorku metylenu, po czym mieszanine oziebiono do temperatury —20°C. Do mieszaniny reakcyjnej wkrapla sie 1,5 g 4-metylo- -2-chloro-l,3,2-dioksafosforanu i reakcja przebiega w tej temperaturze dalsze 30 minut. Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 1,6 g chlorku l-/l-H/-tetrazoiloacetylu, podnosi sie temperature do 20°C i prowadzi reakcje przez 2 godziny. Po zakonczeniu reakcji do mieszaniny reakcyjnej do¬ daje sie 30 ml wody i miesza przez 10 minut, po czym zbiera sie warstwe organiczna, przemywa ja woda i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc przemywa sie n-heksanem i otrzymuje sie 3,56 g (90%) kwasu 7-{2-[l-/l-H/tetrazoliloacet- amido]}-3- acetoksymetyloeefemo-3- karboksylowe- go-4. Widmo absorpcji w podczerwieni dla wytwo¬ rzonego produktu jest identyczne z widmem próbki standardowej.Przyklad XI. 3.44 g kwasu 7-amino-[/2-me- tylo-l,3,4-tiadiazolylo- 5/tiometylo]-cefemo-3-karbo- ksylowego-4 zawiesza sie w 40 ml chlorku mety¬ lenu i do mieszaniny dodaje sie 2 g trójetyloaminy, która rozpuszcza sie calkowicie. Nastepnie do mie¬ szaniny dodano roztwór 2,4 g N,N-dwumetyloanili- ny i 1,7 g chlorowodorku N,N-dwumetyloaniliny w 7 ml chlorku metylenu, po czym mieszanine ochlodzono do temperatury —20°C i wkroplono 1,35 g 2-chloro-l,3,2-dioksafosforanu. Mieszanine po¬ zostawiono do przereagowania przez 30 minut, po czym dodano 1,6 g chlorku l-/l-H/-tetrazoliloace- tylu, podniesiono temperature do 20°C, po czym reakcja przebiegala przez 2 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 30 ml wody, mieszano przez 10 minut, po czym doprowadzono pH do wartosci 1,0 przy pomocy kwasu solnego. Zbiera sie organiczna warstwe, przemywa woda i odparowuje podzmniej- 60 szonym cisnieniem otrzymujac 3,9 g (86%) kwasu 7-{2-[l-/l-H/-tetrazoliloacetamido]}cefemo-3- karbo- ksylowego-4, który przekrystalizowano z acetonu otrzymujac biale krysztaly o temperaturze topnie¬ nia 198°—200°C (z rozkladem).Z takim samym rezultatem mozna stosowac zwia¬ zki z fosforem trójwartosciowym, przedstawione w tablicy 2.Tablica 2 Zwiazki z trójwartos¬ ciowym fosforem (CH3)2PC1 (C6H5CH2)PC12 1 [(CH3)2N]2PC1 (C6H5CH20)2PC1 Stosunek molowy 1,05 0,8 1,05 1,05 Wydajnosc % 78,0 75,0 74,5 | 76,3 j PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania cefalosporyny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, chlo¬ rowca, grupe azydowa, acyloksylowa, aryloksylowa lub grupe S-R', w której R' oznacza grupe alkilo¬ wa, arylowa lub pierscien heterocykliczny, R1 i R2 oznaczaja, kazdy z osobna, atom wodoru lub pod¬ stawiona albo niepodstawiona grupe alkilowa, ary¬ lowa, aryloalkilowa, aryloksylowa, pierscien cyklo- alkanowy lub heterocykliczny, lub R1 i R2 wspólnie tworza pierscien, R3 oznacza atom wodoru, chlo¬ rowca, grupe hydroksylowa, aminowa, zabezpieczo¬ na grupe aminowa, grupe alkiloaminowa, azydowa,. cyjanowa, alkoksylowa, tioalkilowa, aryloksykarbo- nylowa, aryloalkiloksykarbonylowa lub akloksykar- bonyIowa, a n oznacza liczbe 0 lub 1, znamienna tym, ze prowadzi sie reakcje soli kwasu 7-amino- cefalosporanowego o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, z pochodnymi fosfo¬ ru trójwartosciowego o ogólnym wzorze 3, w któ¬ rym R4 oznacza grupe alkilowa, chlorowcoalkilowa, arylowa, aryloalkilowa, alkiloksylowa, chlorowcoal- kiloksylowa, aryloksylowa, aryloalkiloksylowa lub dwualkiloaminowa, R5 oznacza grupe alkilowa, chlo¬ rowcoalkilowa, arylowa, aryloalkilowa, alkiloksy¬ lowa, aryloksylowa, chlorowcoalkiloksylowa, arylo¬ alkiloksylowa, dwualkiloaminowa lub atom chlo¬ rowca lub R4 i R5 tworza pierscien, a X oznacza atom chlorowca, w celu zabezpieczenia grupy kar¬ boksylowej kwasu 7-aminocefalosporanowego, a na¬ stepnie reakcje otrzymanych produktów z aktyw¬ nymi pochodnymi kwasu karboksylowego o ogól¬ nym wzorze 4, w którym R1, R2, R3 i n maja wyzej podane znaczenie, po czym uzyskany produkt pod¬ daje sie solwolizie w celu usuniecia grupy zabez¬ pieczajacej.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako sole kwasu 7-aminocefalosporanowego stosuje sie sole metali alkalicznych, sole aminy drugorze- dowej i sole aminy trzeciorzedowej.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako pochodne fosforu trójwartosciowego stosuje sie (CH3)2PC1, (C6H5)2PC1, CH3OPCl2, (CH30)2PC1, (C2H5)2PC1, (C6H50)2PC1, (C1CH2CH20)2PC1, zwiazek 14, zwiazek o ogólnym wzorze 18 i zwiazek92 557 11 12 o ogólnym wzorze 20 oraz (C6H5CH2)PC12, [(CH3)2N]2PC1, (C6H5CH20)2PC1.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako kwas karboksylowy stosuje sie kwas tienylo- octowy, kwas a-aminofenylooctowy, kwas 1-/1-H/- tetrazoilooctowy i kwas N-/N',N'-dwumetyloamino- karbonylopropenylo-2/-a-aminofenylooctowy.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym,^ze reakcje pomiedzy kwasem 7-aminocefalosporano- wym, a pochodnymi fosforu trójwartosciowego pro¬ wadzi sie w obecnosci czynnika wiazacego kwas, w temperaturze w granicach —50°C—0°C.
6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako czynnik wiazacy kwas stosuje sie N,N-dwu- metyloaniline. 15
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje pomiedzy kwasem 7-aminocefalosporano- wym o grupach karboksylowych zabezpieczonych pochodnymi fosforu trójwartosciowego, a aktywny¬ mi pochodnymi kwasu karboksylowego prowadzi sie w temperaturze w granicach —50°C—50°C.
8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze solwolize powadzi sie przez dodanie wody i/lul? alkoholu do pochodnych cefalosporyny, w których grupe karboksylowa zabezpiecza pochodna fosforu trójwartosciowego.
9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze solwolize prowadzi sie w temperaturze pokojowej lub ponizej. R1-l C l-CONH .R' CH2R COOH Wzór 1 H2N- J-H^—CI^R COOH Wzór 2 Ri R: y?-x -COOH Wzór 3 Wzór92 557 CoH 2n5' CcH 6n5 =PC1 Wzór 5 a^O OPCU Wzór 6 CICH2CHCH20PC12 Cl Wzór 7 CH3CHCH20PC12 Cl Wzór 8 °): PCI Wzór 9 C2H50 C2H5 C2H50 C6H5 (CH3)2N' (CH3)2N =PCl Wzór 10 =PCl Wzór 11 :PCl Wzór 1292 557 O CH- CICH- PCI o. -0' ¦0- •0' Wzór 13 PCI Wzór % PCI Wzór 15 CH, CH* -0, ¦0' ¦0. -0' -0- ¦0" PCI Wzór 17 PCI Wzór 18 PCI CH30CH2- ¦0. ¦0' PCI Wzór 16 Wzór 19 CZG;v-f. Lz. 10S3 (llH 23) Cena 10 zl PL