Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 2-fenylo-l,2,4-triazynodionów-3,5 (2H, 4H) o ogólnym wzorze 1, w którym R2 i R6 oznaczaja atomy wodoru, fluoru lub chloru, grupy cyjanowe lub rodniki metylowe, z tym ograniczeniem, ze co najmniej jeden z symboli R2 i R6 oznacza atom wodoru lub fluoru, R3 i R5 oznaczaja atomy wo¬ doru lub chlorowca, grupy cyjanowe, trójfluorome- tylowe, nizsze grupy alkilowe, alkoksylowe, alkilo- tio lub nitrowe, R4 oznacza rodnik o wzorze 2, 3, 4 lub —CH2—NR13R14, w których to wzorach Z oznacza atom wodoru lub chlorowca lub nizsza grupe alkilotio, Y, Y', i Y" oznaczaja atomy wo¬ doru lub chlorowca lub nizsza grupe alkilowa lub trójfluorometylowa, X oznacza atom tlenu lub siarki lub grupe —CCH2—, X' oznacza grupe —OCH2—, —SCH2—, —SOCH2—, —S02CH2—, —CH2—, —OCH2—CO— lub —NHCH2—, X" ozna¬ cza atom tlenu lub siarki lub grupe SO, S02, =C=0 lub —CHOH—, R10 oznacza atom wodoru, 20 Rn oznacza atom wodoru lub chlorowca, nizsza grupe alkilotio, alkilosulfinylowa, alkilosulfonylo- wa, alkoksylowa, trójfluorometylowa lub nitrowa, R12 oznacza nizsza grupe alkilotio, alkilosulfinylo¬ wa, alkilosulfonylowa, trójfluorometylowa, alkano- 25 ilowa lub grupe SC^NRRi, w której R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, grupe allilowa, propargilowa, fenylowa, benzylowa, p-chlorofenylowa, (3-hydroksyetalowa, (3-acetoksy- etylowa, |3-metoksyetylowa, |3-metyloticetyIowa, |3-metylosulfonyloetylowa lub cyklopropylowa, R'x oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, grupe allilowa, propargilowa, p-hydroksyetylowa, |3-ace- toksyetyIowa, |3-metoksyetyIowa, (3-metyloticety Io¬ wa, (3-metylosulfonyloetylowa, a-((3-metoksyetoksy)- propylowa, cyklopropylowa lub cyklopentylowa lub R i R'i lacznie z atomem azotu, z którym sa zwiazane tworza pierscien morfolinowy lub piroli- dynowy, a R13 i R14 lacznie z atomem azotu, z któ¬ rym sa zwiazane tworza pierscien morfolinowy, tiomorfolinowy lub tiazolidynowy, ewentualnie w postaci soli z metalami alkalicznymi, metalami ziem alkalicznych i aminami.Zwiazki o wzorze 1 sa wysoce efektywne w zwalczaniu kokcydiozy u mlodego drobiu. Kokcy- dio^a, wywolana zakazeniem pierwotniakami, po¬ woduje duze straty ekonomiczne. Charakteryzuje sie zaburzeniami jelitowymi, anemia, krwotokiem i ogólna niestrawnoscia. Znane sa dwa typy kok¬ cydiozy. Pierwszy z nich, atakujacy jelito slepe jest powodowany przez Eimeria tenella i charakte¬ ryzuje sie silnym krwotokiem w piatym lub okolo piatego dnia po infekcji. Drugi typ, jelitowy jest powodowany przez rózne rodzaje Eimeria, a mia¬ nowicie E. acervulina, E. necatrix, E. maxima, E. hagani, E. mitis, E. praecox i E. brunetti.Badania nad sposobami zwalczania kokcydiozy doprowadzily do opracowania szeregu struktural¬ nych typów zwiazków kokcydiostatycznych, takich jak siarka, preparaty siarkowe i arsenowe, dwu- 88 79388 793 wodoro-l,3,5-triazyny (opis patentowy ' St~ Zjedn.Ameryki nr 2823161), kjompleksy 3-amino-as-tria- zyn z podstawionymi mocznikami (opis patentowy K JSt. Zjedn. Ameryki nr' 2731385), 1-fenylo-3-(3-as- -triazynylo)-moczniki (opis patentowy St. Zjedn.Ameryki nr 2762743)/1 5-fluorouracyl (opis patento¬ wy St. Zjedn. Ameryki nr 3017322) i 1,2,4-triazyno- dion-3,5 (opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 2956924).Z róznych przyczyn dostepne srodki nie sa w Belni zadowalajace. Wiele z nich wykazuje sto¬ sunkowo wysoka toksycznosc i/lub niska aktywnosc lub ograniczone spektrum aktywnosci antykokcy- il lim j TTIII I 11 li hm mi hY jl zwalczaniu lub zapo- bieganili Lesto niezbyt duza, w zwiazki z czym konieczni jest stosowanie wyso¬ kich dlw^Jjjj^ekszajacyfci koszt hodowli drobiu.Efek|yjgqro4c. £v^ja! wzorze 1 w zwalczaniu kokcydfio/.^ [JlILUJnum Hiijjprzy wprowadzaniu ma¬ lych dawek doustnie. Przez zwalczanie rozumie sie lagodzenie symptomów kokcydialnej infekcji drobiu oraz zapobieganie (profilaktyke) zakazeniu.Z powodu szybkiego klinicznego rozwoiu infekcji, zasadnicza wartosc tych zwiazków polega na ich stosowaniu w profilaktyce.Terminnizszy rodnik lub grupa alkilowa, alko- ksylowa, alkilotio, alkilosulfinylowa i alkilosulfo- nylowa w niniejszym opisie oznaczaja rodniki lub grupy alkilowe, alkoksylowe, alkilotio, alkilosulfi- nylowe i alkilosulfonylowe ó 1—6 atomach wegla.Stwierdzono, ze sposród róznorodnych opisanych izomerycznych, homologicznych i analogicznych fenylo-l,2,4-triazynodionów-3,5(2H, 4H) wytwarza¬ ne sposobem wedlug wynalazku 2-fenylo-l,2,4-tria- zynodiony-3,5{2H, 4H), sa szczególnie skuteczne do zwalczania kokcydiozy, a izomeryczne 4- i 6-feny- lo-l,2,4-triazynodiony-3,5(2H, 4H) sa znacznie mniej skuteczne.Korzystna grupa zwiazków wytwarzanych spo¬ sobem wedlug wynalazku sa takie, w których R4 oznacza rodnik o wzorze 4, w którym X" oznacza atom tlenu, a pozostale symbole maja wyzej po¬ dane znaczenia.W grupie tej szczególnie korzystne sa zwiazki, w których X" oznacza atom tlenu, a zwlaszcza zwiazek, w którym R2, R6, Y i Y' oznaczaja atomy wodoru, R3 i R5 rodniki metylowe, a Y" rodniki meta-metylowe.Inna korzystna grupa zwiazków, w których R4 oznacza rodnik o wzorze 4 sa zwiazki, w których X" oznacza atom tlenu, a R12 grupe —S02NRR'i.Szczególnie korzystny jest zwiazek, w którym R i R\ oznaczaja nizsze rodniki alkilowe. Szczegól¬ nie korzystny w tej podgrupie jest zwiazek, w którym R, R'lt R2 i R6 oznaczaja atomy wodoru, R5, Y, Y' i Y" rodniki metylowe, a R3 atom chloru.Innym, szczególnie korzystnym zwiazkiem w tej podgrupie jest zwiazek, w którym R oznacza rod¬ nik metylowy, R\ rodnik etylowy, R2, R6, Y' i Y" oznaczaja atomy wodoru, R3 atom chloru, Y orto- atom chloru, a R5 rodnik metylowy; zwiazek w którym R, R5, Y, Y' i Y" oznaczaja rodniki me¬ tylowe, R'x rodnik etylowy, R3 atom chloru, a R2 i R6 atomy wodoru oraz zwiazek, w którym R i R\ 50 55 65 oznaczaja rodniki etylowe, R2 i ft6 atomycWdoru^ a R3, R5, Y, Y' i Y" rodniki metylowe?\-, r'' ^ Do korzystnych nowych zwiazków, ? wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku, w których R4 oznacza rodnik o wzorze 4, a R12 oznacza grupe o wzorze ^SO^NRR'! nalezy zwiazek, w którym R oznacza atom wodoru., R^ rodn^k^-c^lopropy- lowy, R2, R6, Y' i Y" oznaczaja atomy-^ chloru i wodoru, Rj oznacza atom chloru, Y ;Qftoatom chloru, a R5 rodnik metylowy; zwiazek;^ którym R, R2, R6 i Y" oznaczaja atomy wodoru, R\ ozna¬ cza rodnik cyklopropylowy, a R3, R5, Y i Y' rod¬ niki meta-metylowe, zwiazek, w którym R ozna¬ cza gfupe -metoksyetyIowa, R'u :ft2 i\ Rc odznaczaja atomy wodoru, R5,,Y, Y' i Y* rodniki^metylowe, a R3 atom chloru; zwiazek, jvr którym R, oznacza grupe metylotioetylowa, R'lf R2 i R5 oznaczaja atomy wodoru, a R3, R5, Y, Y' i fc" rgdniki me¬ tylowe oraz zwiazek, w którym R oznacza rodniki metylowe, R'! rodniki etylowe,1 R3 atom chloru, Rs rodnik metylowy, Y rodnik orto-etylowy, a R2, R6 i Y" atomy wodoru. * Dalsza korzystna grupa zwiazków sa zwiazki, w których R4 oznacza rodnik o wzorze 4, X" ozna¬ cza atom tlenu, a R12 grupe —COCH3. Szczególnie korzystnym zwiazkiem z tej grupy jest zwiazek, w ktcrym R3 oznacza atom chloru, R5 rodnik me¬ tylowy, a R2, R6, Y, Y' i Y" atomy wodoru.Dalsza korzystna grupa nowych zwiazków sa zwiazki, w których R4 oznacza rodnik o wzorze 5, a wsród nich szczególnie te, w których X' oznacza grupe —OCH2—. Szczególnie korzystna podgrupe zwiazków tej grupy stanowia zwiazki, w których R3 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilo¬ wy, R5 nizszy rodnik alkilowy lub atom chlorowca, Y, Y' i Y" oznaczaja atomy wodoru, atomy chlo¬ rowca lub nizsze rodniki alkilowe, a Rn oznacza atom chlorowca lub grupe —S02CH3—.Dalsza korzystna grupa nowych zwiazków wy¬ twarzanych sposobem wedlug wynalazku sa zwiaz¬ ki, w których R4 oznacza rodnik o wzorze 2, w którym to Wzorze X oznacza atom tlenu lub siar¬ ki, a Z atom chlorowca. Szczególnie korzystnym zwiazkiem z tej grupy jest zwiazek, w którym X oznacza atom tlenu. Z atom bromu, R2, Rs i R« oznaczaja atomy wodoru, a R5 atom chloru.Ostatnia korzystna grupe zwiazków stanowia zwiazki, w których R4 oznacza rodnik o wzorze —CH2—NR13R14. Szczególnie korzystnym w tej gru pie jest zwiazek, w którym R2 i R6 oznaczaja atomy wodoru, R3 i R5 rodniki metylowe, a Ri3 i R14 lacznie z atomem azotu, z którym sa zwia¬ zane tworza pierscien morfolinowy.Opisane zwiazki mozna podawac drobiowi jako takie lub korzystnie z odpowiednim obojetnym nos¬ nikiem, takim jak odzywcza pasza. Aczkolwiek korzystna droga wprowadzania jest droga doustna, mozliwe jest równiez wprowadzanie srodków kok- cydiostatycznych przez odbytnice. Mozna je rów¬ niez oczywiscie wprowadzac z woda pitna.Sposobem wedlug wynalazku zwiazek o wzorze 1, w którym R2, R3, R4, R5, R6 i R10 maja wyzej podane znaczenie ewentualnie w postaci soli z me¬ talami alkalicznymi, metalami ziem alkalicznych i aminami wytwarza sie na drodze dekarboksylacja5 zwiazku o wzorze 6, w którym R2—R6 i Rio maja wyzej podane znaczenia, po czym z otrzymanego produktu wytwarza sie w razie potrzeby sole z me¬ talami alkalicznymi- metalami ziem alkalicznych lub aminami. 2-fenylo-l,2,4-triazynodiony-3,5(2H, 4H) otrzymu¬ je sie sposobami takimi jak opisane przez Slouke, Monatsh. Chem. 96, 134—137 (1965), które polegaja na dekarboksylacji odpowiednich pochodnych 6-karboksy. Kwasy 6-karboksylowe otrzymuje sie przez kwasowa hydrolize odpowiednich zwiazków cyjanowych, uzyskanych sposobem Slouki, Monatsh.Chem. 94, 258—262 (1963). Sposób ten obejmuje reakcje odpowiedniej soli fenylodwuazoniowej z cyjanoacetylouretanem, przy czym otrzymuje sie odpowiedni fenylohydrazonocyjanoacetylouretan, z którego dzialajac zasada, mieszanina octan sodu- kwas octowy lub octan amonu-kwas octowy otrzy¬ muje sie zwiazek 6-cyjano, poddawany nastepnie hydrolizie kwasowej lub zasadowej do kwasu karboksylowego, odpowiednio podstawione aniliny o wzorze 7, w którym R2—R6 maja wyzej podane znaczenie, której przeprowadza sie w sól dwuaso- niowa i poddaje reakcji z cyjanoacetylouretanem w opisany poprzednio sposób sa dostepne w handlu lub otrzymuje sie znanymi sposobami.W wielu przypadkach koncowe produkty o wzo¬ rze 1 mozna otrzymywac kilkoma alternatywnymi sposobami. Przykladowo, zwiazki o wzorze 1, w których R4 oznacza rodnik o wzorze 8, a pozostale rodniki R2—R5 i R10 maja wyzej podane znacze¬ nie, mozna otrzymywac w opisany sposób (Slouka, loc. cit.) ze zwiazków, w których R4 oznacza rod¬ nik o wzorze 8 przy czym otrzymuje sie bezpo¬ srednio zwiazek o wzorze 1.Zwiazki o wzorze 1, w których R4 oznacza rod¬ nik o wzorze 9 otrzymuje sie w drodze redukcji odpowiedniej pochodnej ketonowej (R4= rodnik o wzorze 10). Skutecznym czynnikiem redukujacym ketony o wzorze 1, w których co najmniej jeden z rodników R3 i R5 oznacza atom wodoru jest borowodorek sodu. Prekursory ketonowe, w któ¬ rych zarówno R3 jak i R5 nie oznaczaja atomu wodoru, redukuje sie w podobny sposób, lecz sto¬ sujac trzy- do czterokrotny nadmiar borowodorku sodu i prowadzac reakcje w podwyzszonej tempe¬ raturze, np. w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna.Omawiane zwiazki moga byc podawane drobiowi doustnie w odpowiednim nosniku. Na ogól jest wygodne i pozadane dodawanie ich do paszy w takiej ilosci, by lecznicza dawka dzienna byla zawarta w paszy podawanej w tym okresie czasu.Zwiazek mozna dodawac do paszy bezposrednio jako taki lub w postaci premiksu lub koncentratu. 55 W celu wprowadzenia czynnika leczniczego do paszy stosuje sie jego premiks lub koncentrat w nosniku. Odpowiednimi nosnikami sa ciecze i ciala stale, takie jak woda, rózne pasze, np. maka z wytloków soi lub nasienia lnu, maka z kacza- 60 ¦nuw kukurydzy i skladniki mineralne, zwykle sto¬ sowane jako dodatki do pasz. Szczególnie odpo¬ wiednim nosnikiem jest sama pasza, tzn. mala jej porcja. Nosnik ulatwia równomierne rozprowadze¬ nie aktywnego materialu w paszy, z która mie- 65 793 6 szany jest premiks. Istotne jest dokladne wymie¬ szanie zwiazku z premiksem, a nastepnie z pasza.W tym celu mozna wytworzyc zawiesine _ zwiazku lub rozpuscic w odpowiednim nosniku olejowym, takim jak olej sojowy, olej kukurydziany, olej z nasienia bawelny itp., lub w lotnym rozpuszczal¬ niku organicznym, a nastepnie zmieszac z nosni¬ kiem. Procentowy udzial aktywnego skladnika w koncentracie moze ulegac znacznym wahaniom, poniewaz ilosc skladnika w paszy mozna dobierac do odpowiedniego w celach leczniczych poziomu przez zmieszanie w odpowiednich proporcjach pre¬ miksu z pasza.Koncentraty o wysokiej aktywnosci moga byc przez wytwórce paszy mieszane z nosnikami bial¬ kowymi, takimi jak maka sojowa i inne maki i dostarczane w postaci stezonych dodatków od¬ powiednich do bezposredniego podawania drobiowi.W takich przypadkach drób konsumuje normalna diete. Alternatywnie, takie stezone dodatki mozna dodawac bezposrednio do paszy, otrzymujac od¬ zywczo wywazona, nadajaca sie do bezposredniego podawania pasze, zawierajaca leczniczo skuteczna dawke jednego lub wiekszej liczby zwiazków w.e- dlug wynalazku. Mieszaniny starannie przygoto¬ wuje sie standardowymi sposobami, stosujac mie¬ szalniki zapewniajace odpowiednia jednorodnosc materialu. Koncowa pasza winna zawierac 50—80% ziarna, 0—10% bialka zwierzecego, 5—30% bialka roslinnego, 2—4% skladników mineralnych i do¬ datkowe zródla witamin.Jest oczywiste, ze stezenie opisanych zwiazków moze zmieniac sie, zaleznie od okolicznosci. W przypadku kurczat skuteczna profilaktyke stanowi ciagle podawanie zwiazków w niskim stezeniu w ciagu pierwszych 8 do 12 tygodni zycia. W przy¬ padku stwierdzenia infekcji, konieczne jest zwiek¬ szenie dawki.Kokcydiostatyczna czynnosc nowych zwiazków 40 wedlug wynalazku wykazano w nastepujacym do¬ swiadczeniu: Grupom po 5 dziewieciodniowych kogucików rasy Barred Rock Grosa podawano na 24 godziny przed, zakazeniem i w czasie trwania próby, bez 45 ograniczen, zawierajaca badane zwiazki w róz¬ nych stezeniach handlowa pasze (Purina Commer- cial Chick Starter, produkcji Ralston Purina Co., St. Louis, Missouri) o skladzie: surowe bialko nie mniej niz 1&%, surowy tluszcz nie mniej niz 3%, material wlóknisty nie wiecej niz 6,0%, dodane skladniki mineralne nie wiecej niz 3,5%, sporza¬ dzona z nastepujacych skladników: mielone mieso i kosci, maczka rybna, maka sojowa, mielony jeczmien, mielony, owies, mielona zólta kukurydza, suszona maczka lucerny, otreby pszenne, witamina Bi2, ethoxyquin (srodek konserwujacy), tluszcz roslinny, konserwowany butylowanym hydroksy- anizolem, chlorek choliny, niacyna, witamina A, ryboflawina, pantotenian wapnia, zwierzece sterole aktywowane witamina D, witamina E, kwasny siarczyn 2-metylo-l,4-naftochinonosodowy (zródlo aktywnosci witaminy K), weglan wapnia, fósfaty o malej zawartosci fluoru, jodowane sole, siarczan magnezu, tlenek magnezu, siarczan miedzi, tlenek cynku.88 793 W 24 godziny po rozpoczeciu podawania leku kur¬ czeta zakazone doustnie 200 000 zarodnikujacych pierwotniaków (Eimeria tenella) i oznaczono prze¬ cietna wage ptaka w grupie. Dodatkowo, grupie -10 kurczat podawano podstawowa racje zawiera¬ jaca badany zwiazek w wiekszym stezeniu (kon¬ trola zakazona, nieleczona). Dalsza grupa 10 kur¬ czat stanowila kontrole nie zakazona, nie leczona.Piatego i szóstego dnia po zakazeniu kurczeta ba¬ dano na objawy krwotoku. Ósmego dnia po zaka¬ zeniu oznaczono przecietna wage ptaka w grupie, ptaki usmiercono i makroskopowo zbadano jelito slepe oznaczajac wskaznik zachorowalnosci (prze¬ cietny stopien zakazenia, A.D.I.). Kurczaki padle wczesniej niz piatego dnia po zakazeniu uznano za padle wskutek zatrucia. Padle piatego dnia po zakazeniu i pózniej uznano za padle wskutek cho¬ roby. Skutecznosc badanych zwiazków oceniano na podstawie ich zdolnosci do zapobiegania smiertel¬ nosci i przez porównanie wskaznika zachorowal¬ nosci ptaków traktowanych nimi ze wskaznikiem zachorowalnosci grup kontrolnych. Stopien rozwoju choroby w momencie usmiercenia okreslano we¬ dlug nastepujacej skali: 0= brak patologicznych zmian jelita slepego, 1= nieznaczne zmiany, 2 = umiarkowane zmiany, 3 = powazne zmiany, 4 = smierc.Stezenie badanego zwiazku w paszy, dajace nor¬ malny przyrost wagi, w porównaniu z kontrolna grupa ptaków nie zakazonych i normalna patolo¬ gia, w porównaniu z zakazona, nie leczona grupa kontrolna, okresla sie jako minimalne stezenie efektywne (MEC).W powyzszy sposób okreslono aktywnosc kokcy- diostatyczna zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku, a wyniki oznaczen przedsta¬ wiono w przykladach: Omawiane zwiazki moga byc stosowane w nis¬ kich stezeniach jako dodatki do pasz dla zapobie¬ gania lub leczenia kokcydiozy. Z reguly mieszanki paszowe zawieraja mala ilosc 2-fenylo-l,2,4-triazy- nodionów-3,5 i duza ilosc skladników odzywczych.Skuteczne w zwalczaniu kokcydiozy sa mieszanki paszowe zawierajace zaledwie 0,0015% aktywnego skladnika. Stosowac mozna równiez mieszanki o wiekszym stezeniu aktywnego skladnika, do 0,1% i wyzej. Oczywiscie, przy stezeniach ponizej 0,0015% równiez wystepuje pewne ograniczenie zakazen. Korzystne stezenie aktywnego skladnika w mieszance paszowej wynosi 0,0015—0,05%, a zwlaszcza 0,0015—0,025%. W przypadku doda¬ wania do wody pitnej, stosuje sie dawki o polowe mniejsze, a zwiazki wprowadza sie w postaci soli z metalami alkalicznymi lub z metalami ziem al¬ kalicznych.Mieszanki paszowe i dodatki do nich moga za¬ wierac równiez inne skladniki lecznicze, takie jak antybiotyki, które przyspieszaja wzrost i popra¬ wiaja ogólny stan zdrowotny drobiu, zwiazki ar¬ senowe, np. kwas 4-hydroksy-3-nitrofenyloarsono- wy, stymulujace wzrost, jak równiez zwiazki siar¬ kowe, zwiekszajace efektywnosc zwiazków kokcy- diostatycznych wedlug wynalazku.Ponadto, cennymi czynnikami zapobiegajacymi zakazeniom kokcydiami sa zwiazki o wzorze 1, w których co najmniej jeden z rodników R,, R4 lub R5 oznacza rodnik alkenyIowy, alkinylowy, SGN, alkehyloksylowy lub alkenylotio, zwiazki w któ¬ rych R4 oznacza grupe —NHCH2CH2N(CH3)2 lub s —N(alkilo)CH2CH2N(CH3)2 oraz zwiazki, w których co najmniej jeden z rodników R3 i R3 oznacza rodnik alkanoilowy lub duzy podstawnik, taki jak alkilosulfonylowy, S02NRRj i podstawnik o wzorze 11, w którym A oznacza grupe _CR'=CR', —CH2— lub —CF2—, a X, R, Rlf Y i Y' maja wyzej podane znaczenie, natomiast Y" ma takie samo znaczenie jak Y, a R' oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy. Efek¬ tywnymi czynnikami kokcydiostatycznymi sa rów- niez zwiazki o wzorze 1, w których R4 oznacza rodnik o wzorze 12, w którym to wzorze X' ozna¬ cza grupe —CHOH—, —CR'=CR'—, —CH2— lub —CF2—, a X, Y, Y' i Y" maja wyzej podane zna¬ czenia, rodnik cykloalkancilowy o 4—8 atomach wegla, alkanoilowy o 7—9 atomach wegla, grupe S02NR'R", w której R' oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, a R" oznacza atom wodoru lub alicykliczny rodnik o 3—7 atomach wegla, podstawiony rodnik o 3—7 atomach wegla, pod- stawiony rodnik fenylowy lub podstawiony rodnik benzylowy, w których co najmniej jednym pod¬ stawnikiem jest nizszy rodnik alkilowy, nizsza grupa alkoksylowa, atom chlorowca, grupa nitro¬ wa, cyjanowa lub trójfluorometyIowa, jak rów- niez trzy tioketonowe analogi tych zwiazków.Efektywnymi zwiazkami kokcydiostatycznymi sa równiez zwiazki o wzorze 1, w których R10 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub grupe arylosulfenylowa oraz zwiazki o wzorze 1, w których X' lub X" oznacza wiazanie kowalencyjne, grupe =S<0)NH, —CH2CH2—, —C=C—, —N(R')CH2—, —CO—CH= =CH— lub —N=N—, dalej zwiazki o wzorze 1, w których Rn oznacza grupe S02CF3, nizsza gru¬ pe alkanoilowa, nizszy rodnik alkenylowy lub niz¬ szy rodnik alkinylowy, zwiazki o wzorze 1, w któ¬ rych X oznacza grupe —SO—, —S02—, =C=0, —CHOH— —NH—, —OCH2—, —CH2, —SCH2— lub —S02CH2—, zwiazki w których Z oznacza niz- 45 sza grupe alkilotio, SCN, —SOzCF3, —CF3, nizsza grupa alkilosulfinylowa, nizsza grupa alkilosulfo- nylowa lub grupa —SOjNRR^ oraz zwiazki o wzo¬ rze 1, w których R4 oznacza rodnik o wzorze 13, jak równiez trzy analogi tioketonowe powyzszych zwiazków. Zwiazki takie otrzymuje sie z odpo¬ wiednich reagentów wyzej opisanymi sposobami.Przyklad I. a) eter 2,5-dwumetylo-4-nitro- -3/-metylo-4/-tiometylodwufenylowy.Do roztworu 3,5-dwumetylo-4-chloronitrobenzeiiu 55 (18,5 g, 0,1 mola) w N,N-dwumetyloformamidzie (50 ml) dodaje sie, w temperaturze pokojowej roztwór soli sodowej 3-metylo-4-tiometylofenolu (15,4 g, 0,1 mola) w N,N-dwumetyloformamidzie (120 ml). Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 6° 120°C az do prawie calkowitego zakonczenia re¬ akcji (6—12 godzin). Otrzymany roztwór zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, wylewa do wody i miesza w ciagu 1—2 godzin. Osad odsacza sie, przemywa woda i suszy pod zmniejszonym ctó- 65 nieniem (30,0 g). 509 88 793 b) Eter 2,6-dwumetylo-4-amino-3'-metylo-4'-tio- metylodwufenylowy.Do mieszanej zawiesiny opilków zelaza <60 g) w kwasie octowym (10 ml) i wodzie (150 ml), ogrzewanej na lazni wodnej, dodaje sie porcjami eteru 2f6-dwumetylo-4-nitro-3'-tiometylodwufeny- lowego (15,15 g 0,05 mola). Po zakonczeniu doda¬ wania mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu dalszych 2—3 godzin. Goraca mieszanine reakcyj- cza. Placek filtracyjny przemywa sie kilkakrotnie woda, nastepnie ekstrahuje goracym etanolem, a organiczny ekstrakt odparowuje, otrzymujac cialo stale barwy bialej (12,8 g). c) N-[cyjano-3,5-dwumetylo-4-(3-metylo-4-tiome- tylofenoksy) fenylohydrazynylideno/metylokarbo- nylo} karbaminian etylu.Do trójszyjnej okraglodennej kolby o pojem¬ nosci 500 ml wprowadza sie eter 2,6-dwumetylo-4- -amino-3'-metylo-4'-tiometylofenylowy (4,6 g 16,8 mola), wode (150 ml) i stezony kwas solny (5,5 ml).Mieszanine ogrzewa sie na lazni wodnej w ciagu 20 minut, a nastepnie oziebia do temperatury 0°C.Do oziebionej mieszaniny wkrapla sie roztwór azo¬ tynu sodu {1,2 g w 20 ml woAy), Otrzymany zólto zabarwiony roztwór chlorku dwuazoniowego wkra¬ pla sie do mieszanego roztworu cyjanoacetyloure- tanu <2,62 g, 16,8 mola) w wodzie (150 ml) zawie¬ rajacej pirydyne (10 ml). Calosc miesza sie w cia¬ gu 15—20 minut po zakonczeniu dodawania. Zólto zabarwiony osad odsacza sie, przemywa woda i su¬ szy (6,0 g). d) 2-[3,5-dwumetylo-4- (3-metylo-4-tiometylofe- noksy)fenylo]-6-karboksy-l,2-4-triazynodion-3,5 (2H, 4H).Do roztworu kwasu octowego (37 ml) dodaje sie octanu sodu (1,2 g) i karbaminianu opisanego w punkcie c) (6,4 g, 14,6 mmola). Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 120°C, w ciagu 5 godzin. Po oziebieniu roztworu do temperatury pokojowej do¬ daje sie stezony kwas solny (15 ml) i ogrzewa do wrzenia, pod chlodnica zwrotna, w ciagu 5—6 godzin. Nastepnie roztwór oziebia sie do tempera¬ tury pokojowej, wylewa do wody i odsacza wy¬ tracony osad, który przemywa sie woda i suszy. e) 2-[3-chló¥o-4(3-metylo-4-tkmetylofenoksy) fe- nylo]-l,2,4-triazynon-3,5(2H, 4H). 2-[3,5-dwumetyk-4-(3-metylo-4-tiometylofenoksy) fenylo]-6-karbofcsy-l,2,4-triazynon-3,5 (2H, 4H) de- karboksyluje sie przez ogrzewanie w temperaturze 250 °C w ciagu 30 minut, w kolbie okraglodennej wyposazonej w chlodnice i zanurzonej w lazni ze stopem Wooda. Stopiona mieszanine oziebia sie i przekrystalizowuje z etanolu. Otrzymuje sie pro- dukt o temperaturze topnienia 133—136°C i war¬ tosci MEC = 0,000019.W tablicy I przedstawiono aktywnosc kokcydio- statyczna zwiazków otrzymanych podobnymi spo¬ sobami z odpowiednich reagentów.Przyklad II. a) 3,5-dwumetylo-4-(4-bromo- benzoksy)nitrobenzen Do zawiesiny soli potasowej 3,5-dwumetylo-4- -nitrofenolu (18,4 g) w bezwodnym acetonie (100 ml), zawierajacej katalityczna ilosc jodku po¬ tasu (20 mg), wkrapla sie roztwór bromku p-bro- mobenzylu (24,9 g 0,1 mola) w bezwodnym aceto¬ nie (20 ml), w ciagu pól godziny. Po zakonczeniu dodawania mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 2 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna, a nastepnie oziebia. Wytracony osad odsacza sie, przemywa woda i suszy. Wydajnosc 31,5 g, tem¬ peratura topnienia 106—109 °C. b) 3,5-dwumetylo-2-(4-bromobenzoksy)anilina Do mieszanej zawiesiny opilków zelaza (115 g) w kwasie octowym {100 ml) i wodzie (200 ml), ogrzewanej na lazni wodnej, dodaje sie porcjami 3,5-dwumetylp-4-(4-bromobenzoksy) nitrobenzenu (31,2 g, 0,93 mola). Po zakonczeniu dodawania mieszanine ogrzewa sie w ciagu dalszych 2 godzin.Goraca mieszanine reakcyjna zobojetnia sie wodo- ro/weglanem sodu i przesacza. Placek filtracyjny kilkakrotnie przemywa sie woda, nastepnie ekstra* huje goracym etanolem, a organiczny ekstrakt od- parowuje, otrzymujac krystaliczne cialo stale bar¬ wy bialej. Wydajnosc 22,9 g, temperatura topnie¬ nia 58—60 °C.Do roztworu 3,5-dwumetylo-4-(4-bromobenzoksy) aniliny (56,2 g, 0,184 mola) w kwasie octowym *° (970 ml) i stezonym kwasie solnym (75 ml), utrzy¬ mywanego w temperaturze 0—5°C, wkrapla sie roztwór ezotynu sodu (13,94 g w 15 ml wody). Po zakonczeniu wkraplania dodaje sie, w jednej porcji, mieszanine cyjanoacetylouretanu (31,51 g, 0,202 45 mola) i bezwodnego octanu sodu (37,72g, 0,46 mola) i calosc miesza w ciagu 2 godzin. Ziarnisty osad barwy zóltej odsacza sie, przemywa woda i suszy.Wydajnosc 65 g, temperatura topnienia 181—185°C. d) 2-[3,5-dwumetylo-4-(bromobenzoksy)fenylo] 50 -6-cyjano-l,2,4-triazynodion-3,5(2H, 4H) R2 H H H H H H H R3 CH3 Cl CH3 CH3 Cl Cl Cl Tabli c a I wzór 14 R4 -O—(4SCH3—C6H4) —O—(4SCH3^C6H4) -O—(4SCH3—C6H4) —O—(3CH3^lSCH3—C6H3) -C^(6Br—C10H6) -O—(3CH3^SCHJ—C6H3) —O—(3CH3—4SCH3—C6H3) Rn CH, H H H l-H H | CH R6 H H H H H H H Temperatura topnienia °C 131—133 185-187 165-166 168-169 236—238 188-190 143-149,5 minimalna ste¬ zenie efektyw¬ ne (MEC) 0,000019 0,00038 0,00038 0,00038 0,00075 0,0015 0,0003811 88 793 12 Roztwór powyzszego hydrazonu (65,0 g, 0,142 mola) w kwasie octowym (800 ml), zawierajacym octan sodu (11,6 g) ogrzewa sie w ciagu 4 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna, nastepnie ozie¬ bia, wylewa do wody (4 litry). i w ciagu 6 godzin pozostawia do zgranulowania. Osad odsacza sie, przemywa woda i suszy. Otrzymany produkt prze- krystalizowuje sie z mieszaniny chlorku metylenu z heksanem. Wydajnosc 46,2 g^ temperatura top¬ nienia 188—190 °C. e) 2-[3,5-dwumetylo-4-(4-bromobenzoksy) fenylo] l,2,4-triazyno-6-karboksy-dion-3,5(2H, 4H) Do roztworu wodorotlenku potasu (30,6 g) w glikolu etylenowym (435 ml) i wodzie (12 ml) do¬ daje sie powyzszego karbonitrylu (33,8 g, 0,079 mo¬ la) i mieszanine ogrzewa w ciagu 3 godzin w tem¬ peraturze 125°C. Roztwór oziebia sie do tempera¬ tury pokojowej i wylewa do 2 litrów wody z lo¬ dem, zakwaszonej stezonym kwasem solnym do wartosci pH 2,0. Wytracony osad odsacza sie, prze¬ mywa woda i suszy. Wydajnosc 18,5 g, tempera¬ tura topnienia 185°C. Zwiazek dekarboksyluje sie uprzednio opisanym sposobem, otrzymujac 2-[3,5- -dwumetylo-4-(4-bromobenzoksy)fenylo] -1,2,4- tria- zynodion-3,5(2H, 4H) o temperaturze topnienia 188—189°C, MEC = 0,00075.' ^W tablicy II przedstawiono aktywnosc kokcydio- statyczna zwiazków otrzymanych w podobny spo¬ sób z odpowiednich reagentów. kilowe, alkoksylowe, alkilotio lub nitrowe, R4 ozna¬ cza rodnik o wzorze 2, 3, 4 lub —CH2—NR13R14, w których to wzorach Z oznacza atom wodoru lub chlorowca lub nizsza grupe alkilotio, Y, Y' i Y" oznaczaja atomy wodoru lub chlorowca lub nizsza grupe alkilowa lub trójfluorometyIowa, Y oznacza atom tlenu lub siarki lub grupe —OCH2—, X' oznacza grupe —OCH2—, —SCH2—, —SOCH2, —S02CH2 —CH2- -OCHo lub —NHCH2—, X" oznacza atom tlenu lub siarki lub grupe SO, S02, =C=0 lub —CHOH, R10 oznacza atom wodoru, Rn oznacza atom wodoru lub chlo¬ rowca, nizsza grupe alkilotio, alkilosulfinylowa, alkilosulfonylowa, alkoksylowa, trójfluorometylowa lub nitrowa, R12 oznacza nizsza grupe alkilotio, alkilosulfinylowa, alkilosulfonylowa, trójfluorome¬ tylowa, alkanoilowa lub grupe SO-jNRRj, w której R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, grupe allilowa, propargilowa, fenylowa, benzylowa, p-chlorofenylowa, |3-hydroksyetylowa, |3-acetoksy- lowa, (3-metoksyetylowa, /?-metylotioetylowa, /?-me- tylosulfonyloetylowa lub cyklopropylowa, R^ ozna¬ cza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa,- grupe allilowa, propargilowa, (3-hydroksyetylowa, (3-me- toksyetylowa, |3-acetoksyetyIowa, 0-metylotioety Io¬ wa, p-metylosulfonyloetylowa, a-(j3-metoksyetoksy)- propylowa, cyklopropylowa lub cyklopentylowa lub R i R'i lacznie z atomem azotu, z którym sa zwiazane, tworza pierscien morfolinowy lub piro- 1- R* - H H "' H iV;A H H H R3 CH3 CH3 Cl R5 CH5 CH3 H Tablica II wzór 14 i . R4 j —OCH2—(4C1—C6H4) —OCH2-^(4S02CH3^C6H4) —OCH2—(2,4—Cl—C6H3) Temperatura topnienia °C 168—169 228—231 214—215 Minimalne ste¬ zenie efektyw¬ ne (MEC) 0,0015 0,0015 0,006 PL