PL88727B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia ftalazyno-[2,3nb]ftaiazyno/7H,14H/dionu-5,12 o wzorze 1, dzialajacego przeciwzapalnie zwiazku, znanego z opisu patentowego Stanów Zjednoczo¬ nych Ameryki nr 3557108.

Wedlug powyzszego opisu patentowego, zwiazek ten wytwarza sie, otrzymujac najpierw kluczowy zwiazek 3,4-dwuwodoroftalazynon/2H/-l, na który z kolei dziala sie chlorkiem o-bromometylobenzo- ilu i otrzymuje sie zwiazek czteropierscieniowy.

TConcowy etajp syntezy mozna przeprowadzac na skale przemyslowa z dobra wydajnoscia, * nato¬ miast otrzymywanie przejsciowego 3,4-dwuwodo- roftalazynonu/2H/-l w duzych ilosciach przedsta¬ wia znaczne trudnosci i w ten sposób ogranicza ogólna wydajnosc.

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wy¬ twarzania ftalazyno[2,3-b]ftalazyno/7H,14H/dionu- -5,12 na skale wieksza od laboratoryjnej.

Istota sposobu wedlug wynalazku jest reduk¬ cyjna cyklizacja ftaiazynomu o wzorze 2, w któ- xym R oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilo¬ wy lub kation, korzystnie taki, który zwieksza rozpuszczalnosc zwiazku w wodzie, na przyklad amonowy, alkiloamoniowy, hydroksyalkiloamonio- wy, Na+, K+ itp., prowadzona wedlug schematu 1.

Korzystny sposób otrzymywania zwiazku o wzo¬ rze 2, w którym R oznacza atom wodoru, polega na redukcji ftalazyno[2,3-b]ftalazyno/14H/trionu-5, 7,12, o wzorze 3 do pochodnej wodorotlenowej o wzorze 4, która ipod wplywem kwasu izomery- zuje do zwiazku o wzorze 2, co przedstawione jest schematem 2.

W razie potrzeby, zwiazek o wzorze 3 mozna przeprowadzic w zwiazek o wzorze 2 dzialajac kwasami bezposrednio na mieszanine z reakcji redukcji, bez wyodrebniania pochodnej o wzo¬ rze 4. Zamiast zwiazku o wzorze 4 mozna równiez uzyc w reakcji odpowiedni eter alkilowy o wzo¬ rze 5, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy, latwy do otrzymania z odpowiednich pochodnych wodorotlenowych.

Przejsciowe zwiazki ftalazynowe uwodornione w polozeniu 3,4, przedstawione na schemacie 1, sa trudne do scharakteryzowania z powodu ich ten¬ dencji do cyklizacji w zwiazek koncowy. W pew¬ nych przypadkach jest jednak mozliwe wyodreb¬ nienie ich z mieszaniny reakcyjnej.

Zwiazek wyjsciowy o wzorze 3 mozna latwo otrzymac z 2,3-dwuwodoroftalazynodionu-l,4 i chlorku /o-chlorometylo/benzoilu, w sposób znany.

Redukcje trionu o wzorze 3 przeprowadza sie z duza wydajnoscia stosujac jako czynnik redu¬ kujacy borowodorek metalu alkalicznego, a jako rozpuszczalnik dioksan, czterowodorofuran lub mieszaniny tych zwiazków. W przypadku stosowa¬ nia jako rozpuszczalnika dioksanu temperatura *87278W27 reakcji nie jest wielkoscia krytyczna i moze wa¬ hac sie w granicach 10-100°C. W przeciwienstwie do tego, w przypadku stosowania czterowodoro- furanu reakcja zachodzi z wysoka wydajnoscia jedynie w temperaturze wrzenia lub w poblizu temperatury wrzenia mieszaniny, to jest w prze¬ dziale 50-70°C.

Efektywny sposób przeprowadzenia reakcji polega na dodaniu do zawiesiny trionu w wybra¬ nym rozpuszczalniku okreslonej .ilosci borowo¬ dorku metalu alkalicznego, takiego jak na przy¬ klad borowodorek sodu. Czas reakcji waha sie od 1—2 godzin do 30—40 godzin, w zaleznosci od tem¬ peratury i rozpuszczalnika. Gdy reakcje przepro¬ wadza sie w temperaturze wyzszej niz pokojowa, to czas zwykle jest krótszy.

Po zakonczeniu reakcji odparowuje sie rozpusz¬ czalnik pod zmniejszonym cisnieniem i w przy¬ padku, gdy pozadane \ jest wyodrebnienie przej¬ sciowego zwiazku wodorotlenowego o wzorze 4, pozostalosc wylewa sie do wody, a wytracony zwiazek odsacza. Przez gotowanie zwiazku o wzo¬ rze 4 w rozcienczonymi kwasie nieorganicznym otrzymuje sie ftalazynon o wzorze 2.

Rozpuszczajac zwiazek o wzorze 4 w nizszym al- kanolu, korzystnie w obecnosci -katalitycznych ilosci chlorowodoru i odparowujac nastepnie roztwór, otrzymuje sie odpowiedni eter alkilowy o wzo¬ rze 5.

Ogrzewajac w temperaturze wrzenia zwiazek o wzorze 4 w nizszym alkanolu w obecnosci kwa¬ su otrzymuje sie ester alkilowy o wzorze 2> który moze byc uzyty jako zwiazek przejsciowy w na¬ stepnym etapie redukcyjnej cyklizacji. Alterna¬ tywnie, mieszanine z reakcji redukcji trionu bo¬ rowodorkiem metalu alkalicznego wylewa sie do rozcienczonego kwasu, oddestylowuje organiczny rozpuszczalnik i po oziebieniu odsacza ftalazynon o wzorze 2. Kluczowy etap, polegajacy na redukcji i równoczesnej cyklizacji zwiazku o wzorze 2 moz¬ na przeprowadzic stosujac jako czynnik reduku¬ jacy metal, taki jak cyne, cynk lulb glin w wod¬ nym roztworze kwasu nieorganicznego lub niz¬ szego kwasu alifatycznego. Szczególnie korzystne jest stosowanie cynku w kwasie solnym lub siar¬ kowym o róznym stezeniu, w temperaturze -100°C. W redukcyjnej cyklizacji mozna równiez •stosowac uwodornianie katalityczne.

W przypadku stosowania metalu dodaje sie go porcjami do zawiesiny ftalazynonu o wzorze 2 w kwasie nieorganicznym, mieszajac. Metal wpro¬ wadza sie w postaci folii, granulek lub proszku.

Alternatywnie mozna wprowadzac kwas do za¬ wiesiny ftalazynonu i metalu w wodzie. Mieszajac utrzymuje sie zawiesine w temperaturze 10-100°C w ciagu 1—10 godzin, a nastepnie oziebia i ekstra¬ huje organicznym rozpuszczalnikiem, takim jak na przyklad nizszy chlorowcowany weglowodór.

Po odparowaniu organicznego rozpuszczalnika otrzymuje sie ftalazyno[2,3-b]ftalazyno/7H,14H/ /dion-5,12 o wzorze 1.

Katalityczna redukcje zwiazku o wzorze 2 moz¬ na przeprowadzac w autoklawie w temperaturze -200°C, pod cisnieniem od atmosferycznego do okolo 60 atmosfer. 90 40 45 50 55 65 Jako rozpuszczalniki stosuje sie zwykle nizsze alkanole, wode, benzen, toluen, ksylen lub kwas octowy, a jako katalizator zwykle stosowany ka¬ talizator uwodorniania, itaki jak na przyklad Pt02, Pt, Pd, Rh, Ru, korzystnie zaadsorbowany na nos¬ niku, lub nikiel Raney'a.

Dotychczasowe próby redukcji i podstawionych, w pozycji 2 ftalazynonów/2H/-l do czterowodoro- ftalazynonów za pomoca metali dawaly zawsze- negatywne wyniki, J. Prakt. Chem., 146, 307 (1936> oraz, Chem. Ber., 26, 521 (1893).

W rzeczywistosci, powyzsze próby dawaly w wy¬ niku transformacje pierscienia ftalazynowego do pochodnych izoindolinowych lub 2-aminoizoindo- linowych. Równiez katalityczne uwodornianie fta- lazynu, opisane w Ann. Chim., 59, 443, 1969 na¬ chodzi z niska wydajnoscia. Nieoczekiwane bylo* wiec stwierdzenie, ze obecnosc w pozycji 2 pod- stawnika o-karboksybenzylowego pozwala na re^ dukcje podwójnego wiazania w pozycji 3,4 mie¬ dzy weglem i azotem z wysoka wydajnoscia i bez transformacji pierscienia i otrzymanie w wyniku: cyklizacji ftalazyno[2,3-b]ftalazyno/7H,14H/dionu- -5,12.

Przyklad I. 2-/o-karboksybenzylo/ftalazy- non/2H/-l.

Do zawiesiny 133 g/0,488 moli/ftalazyno/14H/tio- nu-5,7,12 w 5 litrach dioksanu dodaje sie malymi porcjami, w temperaturze 20-30°C, 28 g/0,74 molaf /NaBH4. Calosc miesza sie w ciagu ponad 2 go¬ dzin, a nastepnie wylewa do rozcienczonego HCL Dioksan oddestylowuje sie, a z pozostalosci odsa¬ cza produkt i przekrystalizowuje go z metanolu..

Wydajnosc 122 g (91%), temperatura topnienia 214-15°C.

Przeprowadzajac reakcje w temperaturze* 60-80°C ojtrzymuje sie produkt z wydajnoscia 82%- Przyklad II. 7-hydroksyftalazyno£2,3-b]ftala- zyno/7H,14H/dion-5,12 i nizsze alkilowe etery tego- zwiazku.

Do zawiesiny 665 g (2,4 mola) ftalazyno/14H/t.io- •nu-5,7,12 w 10 litrach dioksanu dodaje sie 280 g.. (7,4 mola) NaBH4, w malych porcjach, w tempe¬ raturze wrzenia. Mieszanine utrzymuje sie w cia¬ gu 3 godzin w temperaturze wrzenia, pod chlod¬ nica zwrotna, nastepnie odparowuje rozpuszczal¬ nik, a pozostalosc ekstrahuje woda, po czym od¬ sacza sie produkt. Wydajnosc 577 g (85%), tempe¬ ratura topnienia 162-4°C.

Otrzymany 7-hydroksyftalazyno(2,3-b]ftalazyno/" /7H,14H/dion-5,-12 lagodnie ogrzewa sie w meta¬ nolu z dodatkiem kropli eteru wysyconego chlo¬ rowodorem, az do uzyskania klarownego roztworu.- Po oziebieniu i odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnika otrzymuje sie 7-meto- ksyftalazyno[2,3-b]ftalazyno/7H,14H/dion-5,12 o tem¬ peraturze topnienia 184-6°C.

Przez zastapienie metanolu etanolem lub propa- nolem otrzymuje sie odpowiednio 7-etoksyftala- zyno{2,3-b]ftalazyno/7H,14H/dion-5,12 o temperatu¬ rze topnienia 138-140°C lub 7-propoksyftalazy- noH;2,3Hb]-ftalazyno/7H,14H/dion-5,12 o temperatu¬ rze topnienia 97-99°C.¦WM Przyklad III. Transformacja 7-hydroksyfta- lazyno[2,3-b]-ftalazyno/7H,14H/-dionu-5,12 do 2-/o- -karboksybenzylo/ftalazynonu/2H/-l. 100 g 7-hydroksyftalazyno(2,3-b]ftalazyno/7H,i4H/ /dionu-5,12 gotuje sie w ciagu 10 minut w 1 litrze —20% kwasu solnego. Po oziebieniu otrzymuje sie 95 g 2-/o-karboksybenzylo/ftalazynonu/2H/-l.

Ten sam produkt otrzymuje sie stosujac za¬ miast 7-hydroksyftalazyno[2,3-b]ftalazyno/7H,14H/ /dionu-5,12 jeden z eterów alkilowych tego zwiaz¬ ku, opisanych w przykladzie II.

Przyklady IV—VII. Estry 2-/o-karboksyben- zylo/ftalazynonu/2H/-l.

Sposobem opisanym w przykladzie III, gotu¬ jac 7-hydroksyftalazyno(2,3Hb]ftaaazyno/7H,14H/dion- -5,12 w wybranym nizszym alkanolu, w obecnosci kwasu solnego lub siarkowego, otrzymuje sie od¬ powiednie estry 2-/o-karboksybenzylo/ftalazynonu/ /2H/-1.

IV 2-/o-karbometoksybenzylo/ftalazynon/2H/-l, temperatura topnienia 147-9°C.

V 2-/o-karboetoksybenzylo/ftalazynon/2H/-l, temperatura topnienia 82-4°C.

VI 2-0-karbopropoksybenzylo/ftalazynon/2H/-l, temperatura topnienia 72-4°C.

VII 2/o-karbobutok!sybetizylo/ftalazynon/2H/-l, temperatura topnienia 95-7°C.

Przyklad VIII. Zawiesine 140 g (0,5 mola) 2-/o-karboksybenzylo/ftailazynonu72H/-l i 250 g sproszkowanego cynku w 2,5 litrach wody ogrzewa sie, mieszajac w temperaturze 70-80°C, w ciagu 2— 3 godzin i dodaje sie stopniowo 6 litrów 15% H2SO4. Po oziebieniu mieszanine przesacza sie, a osad ekstrahuje chloroformem w celu usunie¬ cia nieprzereagowanego cynku. Organiczny roz¬ twór odparowuje sie, a pozostalosc przekrystali- zowuje z etanolu. Wydajnosc ftalazyno(2,3-b]ftala- zyno/7H,14H/dionu-5,12 wynosi 96 g (72%).

Stosujac jako czynnik redukujacy sproszkowana cyne i postepujac w wyzej opisany sposób, otrzy¬ muje sie produkt z wydajnoscia 69%.

Przyklad IX. Postepujac w sposób opisany w przykladzie VIII, z 2-/o-karboetoksybenzylo/fta- lazynonu/2H/-l otrzymuje sie ftalazyno(2,3-b]fta- lazyno/7H,14H/dion-5,12 z wydajnoscia 78%.

Przyklad X. Postepujac w sposób opisany w przykladzie VIII, z 2-/o-karbobutoksybenzylo/ ftalazynonu/2H/-l otrzymuje sie ftalazyno[2,3-b] ftalazyno/7H,14H/dion-5,12 z wydajnoscia 70%.

Przyklad XI. Zawiesine 56 g 2-/o-karboksy- benzylo/ftalazynonu/2H/-l w 1,2 litrach 7% HC1 ogrzewa sie, mieszajac w temperaturze 80-90°C, w ciagu okolo godziny i dodaje sie stopniowo 50 g sproszkowanego cynku. Nastepnie dodaje sie 600 iml stezonego HC1 i w ciagu dalszych 3 godzin kontynuuje sie mieszanie.

Po oziebieniu i ekstrakcji chloroformem, orga¬ niczny roztwór przemywa sie wodnym roztwo¬ rem NaHC08.

Po odparowaniu organicznego roztworu otrzy¬ muje sie ftalazynot2,3-b]ftalazyno/7H,14H/dion-5,12, który przekrystalizowuje sie z etanolu. Wydajnosc 45 g (83%).

Przyklad XII. Przeprowadzajac reakcje w sposób opisany w przykladzie XI, stosujac jako cienka 50 55 60 czynnik redukujacy cienka folie glinowa, otrzy¬ muje sie produkt z wydajnoscia 66%.

Przyklad XIII. Do etanolowego roztworu (1 litr) zawierajacego 28 g 2-/o-karboksybenzylo/ /ftalazynonu/2H/-l dodaje sie 3 g 10% Pd na we¬ glu i mieszanine wstrzasa w atmosferze wodoru pod cisnieniem 15 atmosfer, w temperaturze 80°C, az do pochloniecia stechiometrycznej ilosci wodo¬ ru. Katalizator odsacza sie, a koncowy produkt odzyskuje przez od_parowanie roztworu. Wydaj¬ nosc 21 g (80%).

Stosujac jako rozpuszczalnik kwas octowy otrzy¬ muje sie koncowy produkt z wydajnoscia 90%.

Przyklad XIV. Roztwór 56 g 2-/o-karboksy- benzylo/ftalazynonu/2H/-l w 500 ml 10% wodo¬ rotlenku amonu uwodornia sie pod cisnieniem 20 atmosfer, w temperaturze 25°C, w obecnosci 3 g Pd na weglu. Po pochlonieciu przez mieszanine teoretycznej ilosci wodoru katalizator odsacza sie, a mieszanine zakwasza rozcienczonym kwasem siarkowym. Wytracony osad przemywa sie wod¬ nym roztworem NaHCO,, a nastepnie woda.

Krystalizacja z etanolu daje 39 g (72%) ftalazy- no(2,3-b]ftalazyno/7H,14H/dionu-5,12.

Przyklad XV. Reakcje opisana w przykla¬ dzie XIV przeprowadza sie poci cisnieniem 40 at¬ mosfer, w temperaturze lOO^C, stosujac jako ka¬ talizator nikiel Raney'a. Wy^^c S6,4 g (69%).

Claims (4)

Zastrzezenia pa.te &t oXe

1. Sposób wytwarzania ftelazys>^3^teaazyno /7H,14H/-dionu-5,12 o wzorze 1, zn&naie&ny tym, ze ftalazyno-{2,3Hb]fta!lazynoy7H,14H/trion-^7,12 o wzorze 3 redukuje sie borowodorkiem metalu al¬ kalicznego w obojetnym, zawierajacym w cza¬ steczce tlen rozpuszczalniku organicznym, otrzy¬ mujac przejsciowy 7-hydroksyftalazyno[2,3-b]-fta- lazyno/7H,14H/dion-5,12 o wzorze 4, który przez traktowanie rozcienczonym kwasem lub nizszym alkanolem w obecnosci kwasu przeprowadza sie odpowiednio w 2-/o-karboksybenzylo/-ftalazynon/ /2H/-1 lub nizszy alkilowy ester tego zwiazku b wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy i na zwiazek ten dziala sie czynnikiem redukujacym, takim jak cynk, cyna lub glin w obecnosci kwasu lub gazowym wodo¬ rem w obecnosci katalizatora uwodorniania.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje przeprowadza sie za pomoca borowodor¬ ku sodu w dioksanie, w temperaturze 10-lOtPC lub w czterowodorofuranie, w temperaturze 50- -70°C.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje przeprowadza sie przy uzyciu cynku.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze katalityczne uwodornianie przeprowadza sie pod cisnieniem od atmosferycznego do okolo 60 atmo¬ sfer, w temperaturze 10-200°C, w obecnosci kata¬ lizatora uwodorniania, takiego jak Pt02, Pt, Pd, Ru, Rh lub nikiel Raney'a, w rozpuszczalniku ta¬ kim jak woda, nizsze alkanole, benzen, toluen, ksylen i nizsze kwasy alifatyczne.8872T Ga CH, COOR [H] Wzór 2 Schemat 1 tizor i mór 2 Schemat 2 R 0 Wzór 5 WDL. Zam. 3318. 110 Cena zl 10