PL88039B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 6-fenylo-2,3,5,6-czterowodoroimidazo-(2,l-b)-tiazolu, zwanego tetramizolem, oraz jego farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znajdujacych zastosowanie jako srodki przeciwko robakom pasozytujacym w przewodzie pokarmowym.Znany jest szereg metod otrzymywania tetramizolu w wieloetapowych syntezach.Znana jest metoda polegajaca na reakcji tlenku styrenu z etanoloamina przy czym tetramizol otrzymuje sie w procesie szescioetapowym.W opisach patentowych brytyjskich nr 1076109 i nr 1131798 substratami sa tlenek styrenu i etylenoimina dajace pochodna azyrydyny, która z tiomocznikiem przechodzi w 2-imino-3-(2-hydroksyfenetylo)-tiazoline cykli- zowana w dalszym etapie do tetramizolu. Ujemna strona tej metody jest koniecznosc stosowania lotnej, a zara¬ zem silnie toksycznej i rakotwórczej etylenoiminy.W opisie patentowym polskim nr 54793 podano trzy drogi syntezy tetramizolu, przy czym sa one trzy- lub czteroetapowe. W jednej z metod substratami sa 2-amino-tiazolina i tlenek styrenu, nie podano jednak warunków reakcji, ani wydajnosci. Te same substraty zastosowano w metodzie opisanej w opisie patentowym polskim nr 60597. Reakcje 2-aminotiazoliny z tlenkiem styrenu prowadzono w srodowisku alkoholu izopropylowego z wy¬ odrebnieniem powstalego produktu posredniego 2-imino-3-(2-hydroksyfenetylo)-tiazolidyny w postaci p-tolue- nosulfonianu, który cyklizowano w obecnosci srodka odwadniajacego, np. kwasu polifosforowego, halogenku fosforu lub chlorku tionylu, a otrzymana ewentualnie pochodna chlorowcowa poddawano reakcji z zasada.Uzyskane przez nas wyniki wykazaly, ze w reakcji 2-aminotiazoliny z tlenkiem styrenu prowadzonej we¬ dlug sposobu opisanego w opisie patentowym polskim nr 60597 powstaje 2-imino-3-(2-hydroksyfenetylo)-tiazo- lidyna i jej sól addycyjna tylko w sladowych ilosciach. Jest to wywolane stosowaniem jako rozpuszczalnika protonowego alkoholu izopropylowego, który ulatwia powstawanie pochodnej z grupa hydroksylowa w pozy¬ cji1. k2 88039 Okazalo sie, ze równowage tej reakcji mozna przesunac, stosujac jako rozpuszczalnik aprotonowy weglo¬ wodór aromatyczny, zwlaszcza przy katalitycznych ilosciach zasad, takich jak wodorotlenki lub weglany metali alkalicznych, albo trzeciorzedowe aminy, jak np. trójetyloamina. Wyodrebnianie produktów posrednich przy tak prowadzonej reakcji jest zbedne.Oczyszczanie produktu koncowego jest równiez znacznie latwiejsze niz w dotychczas znanych metodach.Wedlug opisu patentowego Republiki Poludniowej Afryki nr 710326 zanieczyszczenia usuwa sie przez uzycie soli sodowej sulfonianu benzenododecylowego, a nastepnie ftalanu dwusodowego. W metodzie wedlug wynalaz¬ ku zanieczyszczenia sa latwo oddzielane przez krystalizacje chlorowodorku produktu koncowego z alkoholu etylowego.Sposobem wedlug wynalazku reakcje 2-aminotiazoliny z tlenkiem styrenu w srodowisku weglowodoru aromatycznego, takiego jak benzen, toluen lub chlorobenzen, prowadzi sie w obecnosci katalitycznych ilosci zasad nieorganicznych lub organicznych, takich jak wodorotlenek lub weglan metalu alkalicznego lub amina trzeciorzedowa, taka jak trójetyloamina, pirydyna, po czym bez wyodrebniania produktu posredniego mieszani¬ ne poreakcyjna zadaje sie chlorkiem tionylu i korzystnie przyspiesza sie reakcje przez ogrzewanie, a nastepnie dodaje sie wodnego roztworu zasad nieorganicznych, takich jak wodorotlenek sodowy, potasowy, lub amonowy, weglan sodowy luj potasowy.Produkt wyodrebnia sie w znany sposób przez oddzielenie warstwy organicznej i oddestylowanie z niej rozpuszczalnika i przeprowadza otrzymana surowa zasade tetramizolu w odpowiednia sól, taka jak chlorowodo¬ rek, np. przez rozpuszczenie w alkoholu i zakwaszenie alkoholowym roztworem chlorowodoru.Otrzymany w ten sposób chlorowodorek 6-fenylo-2,3,5,6-czterowodoroimidazo-(2,l-b)-tiazolu jest chroma¬ tograficznie czysty i wykazuje temperature topnienia 264-266°C.Przyklad I. Do roztworu 51 g (0,5 m) 2-aminotiazoliny w 150 ml benzenu dodano w temperaturze wrzenia 1 g trójetyloaminy i 60 g (0,5 m) tlenku styrenu, a nastepnie ogrzewano przez 3 godziny. Do otrzymane¬ go roztworu dodano 250 ml benzenu, oziebiono do 0°C i wkraplano przy temperaturze 0-10°C mieszanine 64,5 g (0,5 m) chlorku tionylu w 50 ml benzenu. Temperature podwyzszono do temperatury wrzenia, która utrzymy¬ wano przez okres 0,5-1 godziny. Nastepnie dodano powoli 200 ml wody i po oziebieniu do okolo 15°C wkrapla¬ no 140 ml 40% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Mieszanine ogrzewano przez 1 godzine na wrzacej lazni wodnej, odbarwiono weglem aktywnym, oziebiono, odsaczono od wegla i rozdzielono warstwy. Warstwe organiczna osuszono przez dodanie 15 g bezwodnego weglanu sodowego i po odsaczeniu oddestylowano roz¬ puszczalnik, korzystnie pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc, bedaca surowa zasada tetramizolu, rozpuszczono w 80 ml alkoholu etylowego i wydzielono chlorowodorek przez zadanie mieszaniny alkoholowym 40% roztworem chlorowodoru, oziebienie i odsaczenie produktu. Otrzymano 42 g chlorowodorku tetramizolu o temperaturze topnienia 264-265°C.Przyklad II. Do 600 ml toluenu dodano 51,0 g (0,5 m) 2-aminotiazoliny, 1 g weglanu potasowego, 60 g (0,5 m) tlenku styrenu, a nastepnie ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 9 godzin. Oziebiono mieszani¬ ne do okolo 5°C i dodano 82 g (0,685 m) chlorku tionylu. Temperature podwyzszono do 90°C, ogrzewano przez 20 minut, oziebiono do 20°C, dodano powoli 200 ml wody, a nastepnie 200 ml 40% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzine. Mieszanine odbarwiono weglem aktywnym, odsaczono i rozdzielono warstwy. Warstwe wodna ekstrahowano 2-krotnie 75 ml tolenu, polaczone ekstrakty toluenowe osuszono 15 g bezwodnego weglanu sodowego odsaczano i oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana w ten sposób zasade tetramizolu przeprowadzono w chlorowodorek jak w przykladzie I. Otrzymano 38,5 g chlorowodorku tetramizolu o temperaturze topnienia 265-266°C. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenie patentowe 1. Sposób wytwarzania 6-fenylo-2,3,5,6-czterowodoroimidazo-(2,l-b)-tiazolu przez reakcje tlenku styrenu z
2. 2. -aminotiazolina i cyklizacje otrzymanego produktu posredniego za pomoca chlorku tionylu, znamien¬ ny t y m , ze reakcje w srodowisku weglowodoru aromatycznego, takiego jak benzen, toluen lub chlorobenzen, prowadzi sie w obecnosci katalitycznych ilosci zasad nieorganicznych lub organicznych, mieszanine poreakcyjna bez wyodrebniania produktu posredniego poddaje sie bezposrednio dzialaniu chlorku tionylu, a nastepnie dzia¬ laniu zasady nieorganicznej, po czym produkt wyodrebnia sie w znany sposób i ewentualnie przeprowadza sie wjego sól addycyjna z kwasami. Prac. Poligraf. UP PRL naklsd 120H8 Cena 45 zl PL