PL87749B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia kwasu 7-aminocefalosporanowego zasadniczo wolnego od zanieczyszczen penicylina.Znany jest sposób wytwarzania kwasu 7-amino¬ cefalosporanowego polegajacy na tym, ze cefalo- sporyne C o wzorze 1, w którym R oznacza grupe aminowa lub chroniona grupe aminowa albo jej sól kationowa lub aminowa poddaje sie reakcji z halogenkiem kwasu karbdksylowego o wzorze R'-C/0/-X, w którym X oznacza atom chloru lub bromu, a R' oznacza grupe alkilowa o 1—8 ato¬ mach wegla, alkenylowa o 2—6 atomach wegla, alkinylowa o 2—6 atomach wegla, chlorowcoalki- Iowa o 1—8 atomach wegla, chlorowcoalkenyIowa o 2—6 atomach wegla, chlorowcoalkinylowa o 2—6 atomach wegla, fenylowa, chlorowcofenylowa, niz¬ sza alkilofenylowa lub nizsza alkoksyfenyIowa z otrzymaniem zwiazku o wzorze 2, w którym R i R' maja wyzej podane znaczenie, a który poddaje sie reakcji ze srodkiem chlorowcujacym, przy czym wymieniony zwiazek przeksztalca sie w imino- halogenek o wzorze 3, w którym X oznacza atom Cl lub Br, korzystnie Cl i otrzymany imrnohalo- genek poddaje sie reakcji z nizszym alfkamolem lub alkoholem benzylowym i uzyskuje eter iminowy o wzorze 4, w którym R" oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, a który poddaje sie hydro¬ lizie, uzyskujac kwas 7-aminocefalosporanowy o wzorze 5. Znany sposób wytwarzania kwasu 7-ami¬ nocefalosporanowego przeprowadza sie w obecnosci 29 trzeciorzedowej aminy, takiej jak dwuetyloanilina.Wada znanego sposobu wytwarzania kwasu 7- -aminocefalosporanowego jest to, ze otrzymuje sie produkt zanieczyszczony penicylina.Celem wynalazku jest opracowanie sjosobu wy¬ twarzania kwasu 7-aminocefalosporanowego, wol¬ nego od zanieczyszczen penicylina.Sposób wedlug wynalazku polega na reakcji ce-# falosporyny C, jej soli kationowej albo jej po¬ chodnej aminowej z halogenkiem kwasu karbo- ksylowego w obecnosci amidu, takiego jak dwu- metyloacetamid lub dwumetyloformamid.Nowosc wynalazku polega na zastapieniu trze¬ ciorzedowej aminy, amidem, takim jak dwuanetylo- acetamid, w etapie wytwarzania mieszanego bez¬ wodnika cefalosporyny C. Stosowany w sposobie wedlug wynalazku amid wplywa destrukcyjnie na aktywnosc antybiotyczna penicylin.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie za¬ sadniczo wolny od zanieczyszczen penicylina, a zwlaszcza od kwasu 6-aminopenicylanowego, kwas 7-aminoeelafosporanowy jezeli procesowi rozszcze¬ piania poddaje sie a-aminoadipoilowy pierscien cefalosporyny C, która jest zanieczyszczona zwiaz¬ kami typu penicyliny, przy czym grupy karbo¬ ksylowe cefalosporyny C chronione sa przez mie¬ szany bezwodnik wytworzony na drodze reakcji antybiotyku z halogenkiem kwasu karboksylowego w obecnosci amidu.OT T*fl87 749 3 Reakcje sposobem wedlug wynalazku przepro¬ wadza sie w obojetnym rozpuszczalniku, zasadni¬ czo bez dostepu wody w obecnosci amidu, takiego jak dwumetyloacetamid, dwumetyloformamid, piro- lidon, N-etylopirolidon, piperydon, N-metylopipe- rydon.Jezeli we wzorze 1, R oznacza wolna grupe aminowa, wtedy wzór 1 oznacza cefalosporyne, ewentualnie R moze oznaczac chroniona grupe aminowa. Okreslenie „chroniona grupa aminowa" oznacza grupe aminowa podstawiona róznymi gru¬ pami chroniacymi grupe aminowa. Na przyklad R moze oznaczac grupe acetamidowa, propiono- araidowa, butyroamidowa, chloroacetamidowa, ben- zamidowa, ftalohnidowa, Ill-rzed. butyloksykarba- midowa itp. Typ chronionej grupy aminowej jest zasadniczo niewazny i nie wplywa na przebieg opisanego powyzej procesu poniewaz grupa ta zo¬ staje usunieta z pierscienia bocznego podczas re¬ akcji rozszczepiania.Okreslenie „nizsza grupa alkilowa" oznacza rod¬ nik weglowodorowy o lancuchu prostym lub roz¬ galezionym, zawierajacym 1—4 atomów wegla, taki jak rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, izo¬ propylowy, n-butylowy, II-rzed. butylowy itp. O- kreslenie „nizsza grupa alkoksylowa" dotyczy ete¬ rowych grup alkilowych o 1—4 atomach wegla, takich jak metoksylowa, etoksylowa, n-propoksy- lowa, izopropoksylowa, n-butoksyIowa, Ill-rzed. butoksylowa itp.Jako substrat stosuje sie rózne postacie cefa¬ losporyny C, które zasadniczo nie sa krytyczne w sposobie wedlug wynalazku, przy czym stosuje sie cefalosporyne C w postaci wolnego kwasu lub kazda odpowiednia sól antybiotyku. Na przyklad stosuje sie sole metali alkalicznych i sole metali ziem alkalicznych, takie jak kationowe sole sodu, potasu, litu, wapnia i magnezu jak równiez sól cynkowa. Ogólnie, kazda postac soli cefalosporyny C, która wydziela sie lub Wyosabnia jako anty¬ biotyk, z brzeczki pofermentacyjnej mozna stoso- % wac w reakcji prowadzonej sposobem wedlug wy¬ nalazku.Sól aminowa cefalosporyny C lub cefalosporyne C o chronionej grupie aminowej wytwarza sie z amin, takich jak chinolina, a-pikolina, p-pikolina, Y-pikolina, 2,6-lutydyna, 2,4-lutydyna, dwumetylo- amina, n-dwupropyloamina, n-dwubutyloamina, benzyloamina, dwucykloheksyloamina, dwubenzylo- amina i podobne sole aminowe.Mieszany bezwodnik cefalosporyny C wytwarza sie z róznych halogenków kwasów kanboksylo- wych, korzystnie chlorków. Przykladem kwa¬ sów karboksylowych, stosowanych do wytwarza¬ nia halogenków sa kwas octowy, propionowy, mas¬ lowy, walerianowy, kaprylowy, 3-pentenokarboksy- lowy-1, 4-heksenokarboksylowy-l, propiolowy, 3- -pentynokarboksylowy-1, 5-heptynokarboksylowy-l, chlorooctowy, bromooctowy, 4-bromomaslowy, 3- -chloroheksanokarboksylowy, 4-bromokaprylowy, 4-cMoro-2-pentenokarboksylowy, 4-chloro-6-kapry- loAarboksylowy-1, 4-bromobutyno-2-karboksylowy- -1, 7-chloro-3-heptynokarboksylowy-1, benzoesowy, p-toluilowy, m-tdluilowy, 4-izopropylobenzoesowy, 4--; 4-n-butylobenzóesowy, 4-chlorobenzoesowy, 3,4- -(iwuchlorobenzoesowy, 3-bromobenzoesowy, 4-me- toksybenzoesowy, 4-etoksybenzoesowy, 4-1II-rzed. butoksybenzoesowy, 3-metoksy-4-etoksybenzoesowy ilP< W sposobie wedlug wynalazku, stosuje sie kaz¬ dy halogenek kwasu karboksylowego mieszanego chronionego bezwodnika cefalosporyny C i kwas kafboksyIowy, powodujacy latwa hydrolize mie- io szanego bezwodnika z cefalosporyna C.Jak wyzej wspomniano, wytwarzanie mieszanego bezwodnika cefalosporyny C sposobem wedlug wy¬ nalazku prowadzi sie w obecnosci amidu, takiego "jak dwumetyloformamid lub dwumetyloacetamid.Ewentualnie w charakterze rozpuszczalników sto¬ suje sie drugorzedowe aminy lub trzeciorzedowe aminy o dobrych wlasciwosciach rozpuszczajacych, takie jak dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid, pirolidon-2, N-metylopirolidon-2, piperydon-2, N- -metylopiperydon-2 i podobne aminy.Mieszany bezwodnik cefalosporyny C wytwarza sie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika, w wa¬ runkach zasadniczo bezwodnych i w obecnosci jednej z wyzej wymienionych amin. Jako obojetne rozpuszczalniki stosuje sie takie zwiazki, w których substraty i reagenty co najmniej czesciowo roz¬ puszczaja sie, a które nie biora udzialu w reakcji wytwarzania bezwodnika, a takze iminohalogenku i jminoeteru, jak równiez w koncowej reakcji hydrolizy.Jako odpowiednie rozpuszczalniki stosuje sie, np. nizsze alkilonitryle, takie jak acetonitryl, butyro- nitryl, propionónitryl itp.; chlorowcowane allcilo- , weglowodory, takie jak chloroform, chlorek mety¬ lenu, 1,1-dwuchloroetan, 1,2-dwuchloroetan, 1,1,2- -trójchloroetan, 1,2,3-trójchloropropan itp.; estry, które sa stabilne w warunkach reakcji rozszcze¬ piania, takie jak chloToocttan etylu, szczawian dwu- ^0 etylu i 3-chloropropionian metylu. Ponadto moz¬ na stosowac wiele innych, odpowiednich, znanych rozpuszczalników.Wlasciwosci rozpuszczalników, nie sa sprecyzo¬ wane, jezeli odpowiadaja one wyzej wymienionym 45 kryteriom.Reakcje mieszanego bezwodnika prowadzi sie w temperaturze Okolo 5—55°C, korzystnie okolo —30°C. Reakcja zachodzi szybko i konczy sie w ciagu 1 godziny po dodaniu halogenku kwasu* 50 karboksylowego.Proces wytwarzania mieszanego bezwodnika ce¬ falosporyny C prowadzi sie sposobem wedlug wy¬ nalazku nastepujaco: cefalosporyne C lub jej po¬ chodna albo sól rozpuszcza sie lub wytwarza za- 56 wiesine w rozpuszczalniku, przy czym stosunek antybiotyku do rozpuszczalnika wynosi 2,0—10 ml rozpuszczalnika na 1 milimol antybiotyku, ko¬ rzystnie 2,5—7,5 ml rozpuszczalnika na milimol antybiotyku. Nastepnie dodaje sie okreslony po- eo wyzej amid, mieszajac roztwór lub zawiesine w ilosci okolo 5—20 moli na 1 milimol antybiotyku.Wyzej wymieniony stosunek rozpuszczalnika i ami¬ du do antybiotyku nie jest krytyczny i nie wply¬ wa na prowadzenie procesu lecz stanowi zazwyczaj 05 stosowany stosunek, uwzgledniajacy reakcje roz-5 szczepiania pierscienia bocznego, nastepnie reakcje wytwarzania iminohalogenku, iminoeteru i hy¬ drolize.Wyzszy lub nizszy stosunek rozpuszczalnika do antybiotyku i amidu do antybiotyku stosuje sie 5 w zaleznosci od wyjsciowej cefaloslporyny C. Mie¬ szanine antybiotyk-rozpuszczalnik-amid utrzymuje sie w temperaturze okolo 5—55°C, korzystnie 20— °C, przy czym dodaje sie halogenek kwasu kar- boksylowego. Stosuje, sie rózne ilosci halogenku. 10 Na przyklad, jezeli grupa aminowa cefalospory- ny C nie jest chroniona, wtedy dodaje sie taka ilosc halogenku, która jest potrzebna do wytwo¬ rzenia mieszanego bezwodnika, odpowiednia ilosc halogenku dodaje sie do acylowania wolnej grupy 15 aminowej. Podobnie, jezeli stosuje sie pochodna lub sól cefalosporyny C, która zawiera wode, wtedy dodaje sie dodatkowa ilosc halogenku dla zwiaza¬ nia wody. Jezeli nie ma tych wymogów halogenek dodaje sie w nadmiarze w ilosci okolo 4,5-^8 moli 20 na 1 mol cefalosporyny C lub jej soli lub jej pochodnej.Mieszanine reakcyjna miesza sie w czasie okolo minut do okolo 1 godziny. Ogólnie bardziej roz¬ cienczona mieszanine reakcyjna miesza sie w tern- 25 peraturze reakcji w ciagu okolo 45 minut, a bar¬ dziej stezona mieszanine miesza sie tylko okolo —10 minut do zakonczenia reakcji wytwarzania mieszanego bezwodnika.Nastepnie aminoadipoil lub chroniony pierscien 30 boczny mieszanego bezwodnika cefalosporyny C rozszczepia sie znanym sposobem opisanym *po- nizej.Mieszanine reakcyjna zawierajaca mieszany bez¬ wodnik chronionej cefalosporyny C, otrzymany w 35 sposób opisany powyzej chlodzi sie do tempera¬ tury okolo —20 do —10°C i dodaje trzeciorzedowa amine, taka jak chinolina lub dwuetyloanilina. Po czym do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie srodek chlorowcujacy, taki jak pieciochlorek fosforu lub 40 tlenochlorek fosforu w postaci roztworu w obo¬ jetnym rozpuszczalniku. Mieszanine reakcyjna mie¬ sza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze —20 do — 10°C, otrzymujac iminochlorek jako produkt posredni. Przejsciowy iminochlorek przeprowadza 45 sie in situ w iminoeter, dodajac do oziebionej mieszaniny reakcyjnej nizszy alkanol, taki jak metanol, etanol lub alkohol benzylowy. Miesza¬ nine reakcyjna, zawierajaca dodany alkohol mie¬ sza sie w ciagu okolo 1 godziny w temperaturze okolo —20 do — 10°C az do otrzymania imino¬ eteru.Nastepnie prowadzi sie hydrolize iminoeteru przez dodanie do mieszaniny reakcyjnej wody, otrzymujac 7-ACA.Zgodnie z powyzszym do mieszaniny reakcyjnej, zawierajacej iminoeter dodaje sie wode, po czym mieszanine miesza sie w ciagu okolo 5—15 minut.Faze wodna oddziela sie i alkalizuje do wartosci pH 3,5, dodajac odpowiednia zasade, korzystnie stezony roztwór wodorotlenku amonu. Nastepnie mieszanine wodna o wymienionej wartosci pH miesza sie w ciagu okolo 30 minut, przy czym wytwarza sie kwas 7-aminocefalosporanowy w po¬ staci krystalicznego osadu. ^ eE 6 Korzystne warunki reagenty, stosowane w spo¬ sobie wedlug wynalazku opisano ponizej.Korzystnie jako amid stosuje sie dwumetylo- acetamid i dwumetyloformamid, a jako rozpusz¬ czalnik acetonitryl i chlorek metylenu.W przypadku bardziej stezonej mieszaniny re¬ akcyjnej stosuje sie dwumetyloformamid, .np. je¬ zeli stosunek rozpuszczalnika do cefalosporyny wy¬ nosi 2,5 ml na 1 milimol. W przypadku rozcien¬ czonej mieszaniny reakcyjnej stosuje sie dwume- tyloacetamid.Jak wspomniano powyzej, postac cefalosporyny C stosowanej jako substrat nie jest dla procesu krytyczna lecz korzystnie stosuje sie cefalospryne C w postaci pochodnej lub soli. Grupy chroniace grupy aminowe w pierscieniu bocznym cefalospo¬ ryny nie odgrywaja waznej roli w procesie roz¬ szczepiania pierscienia bocznego. Jako odpowied¬ nio chroniaca grupe aminowa stosuje sie, np. znana grupe stosowana zazwyczaj do chronienia grupy aminowej cefalosporyny, taka jak acetylowa, pro- pionylowa, chloroacetylowa, ftaloilowa, III-rzed. butoksykarbonylowa itp Sama cefalosporyna C moze byc stosowana równiez poniewaz grupa ami¬ nowa reaguje z halogenkiem kwasowym, stoso¬ wanym do wytworzenia mieszanego bezwodnika.Podobnie, jako halogenek kwasu karbofcsylowego do wytworzenia mieszanego bezwodnika stosuje sie kazdy odpowiedni halogenek kwasu karbo- ksylowego. Jako halogenek korzystnie stosuje sie chlorek, a jako chlorek kwasu karboksylowego stosuje sie chlorek acetylu.Przykladem postaci i pochodnej cefalosporyny C, stosowanej w sposobie wedlug wynalazku sa cefalosporyna C, sól chinolinowa cefalosporyny C, sól trójetyloaminowa cefalosporyny C, N-chloro- acetylocefalosporyna C, N-acetylocefaiosporyna C, N-propionylocefalosporyna C, sól chinolinowa N- -propionylocefalosporyny C, sól dwusodowa cefa¬ losporyny C, sól dwupotasowa N-III-rzed. butylo- ksykarbonyiocefalcsporyny C, sól cynkowa cefalo¬ sporyny C i podobne sole oraz N-chronione po¬ chodne tych zwiazków.Otrzymany sposobem wynalazku kwas 7-amino¬ cefalosporanowy jest zasadniczo wolny od zanie¬ czyszczen penicylina i dlatego po acylowaniu otrzy¬ muje sie antybiotyk, to jest kwas 7-aminocefalo¬ sporanowy, zasadniczo wolny od zanieczyszczen kwasem acyloaminopenicylinowym.Powyzej opisano sposób rozszczepiania piers¬ cienia bocznego reszt w podstawionym jednym z wyzej przedstawionych amidów w etapie wytwa¬ rzania mieszanego bezwodnika. Nieoczekiwane wy¬ niki podstawiania dla wyeliminowania zanieczysz¬ czen penicylina w produkcie rozszczepiania 7-ACA przedstawiaja ponizsze tablice.Próbe penicylinowa, przedstawiona w tablicach przeprowadzono sposobem opisanym ponizej.Produkt reakcji roszczepiania — 7-ACA, otrzy¬ many sposobem opisanym powyzej, z zastosowa¬ niem wyzej wymienionych reagentów i rozpusz¬ czalników acyluje sie za pomoca chlorku tiofeno- acetylu-2 z wytworzeniem kwasu 7-/2'-tio£enoace- tamido/-cefalosporanow€go i kwasu 6-/2"-.tienylo- acetamido/-penicylanowego jako wyniku zanie-7 87 749 8 czyszczenia produktu rozszczepiania 7-ACA kwasem 6-aminopenicylanowym. Otrzymany produkt roz¬ puszcza sie w wodzie i doprowadza kwasowosc roztworu do wartosci pH 2. Produkt acylowania cefalosporyny i acylowania penicyliny wystepuje w postaci osadu, który ekstrahuje sie eterem izopropylowym. Ekstrakt zateza sie do okolo jed¬ nej czwartej objetosci ekstraktu wyjsciowego, po czym poddaje chromatografii bibulowej za po¬ moca eteru etylowego nasyconego woda. Nastep¬ nie bierze sie pod uwage przeszczepy zywych or¬ ganizmów wrazliwych na penicyline i poddaje badaniu na dzialanie rozwinietego chromatogramu.Jako odpowiedni organizm stosuje sie B. subtilis, poniewaz jest to znany wrazliwy na dzialanie pe- ^ nicyliny mikroorganizm. Strefy hamowania wzros¬ tu bakterii pod wplywem acylowanego kwasu pe- nicjrlanowego okreslone sa w odniesieniu do kon¬ trolnych przeszczepów zywych organizmów. Wiel¬ kosc strefy przeszczepów tych zywych organizmów porównano z próbami, w których stosowano kwas 7-/2-tienyloacetamido/cefalosporanowy oraz próba¬ mi zawierajacymi znane ilosci kwasu 6-/2-tienylo- acetamidoZ-penicylanowego. , Opisany powyzej sposób prowadzenia prób wska¬ zuje aktywnosc penicyliny wynoszaca ponizej 0,4 i 0,5 ppm.Tablica I przedstawia wyniki otrzymane z za¬ stosowaniem dwumetyloacetamidu stosowanego do otrzymania trzeciorzedowej aminy w etapie wy¬ twarzania mieszanego bezwodnika w reakcji roz¬ szczepiania. W kazdym przypadku stosuje sie 2Q mmole cefalosporyny C, aminochronionej pochod¬ nej cefalosporyny C lub soli cefalosporyny.W kazdej próbie jako reagent do wytworzenia mieszanego bezwodnika stosowano chlorek acety¬ lu, a takze 50 ml rozpuszczalnika wymienionego powyzej. W tablicy I, A1 oznacza sól chinolinowq N-propionylocefalosporyny C, NDZ2 oznacza, ze nie ma strefy hamowania, Bs oznacza sól chinolinowa i0 N-chloroacetylocefalosporyny C • H20, C4 oznacza sól cynkowa cefalosporyny C, liczba 5 wskazuje Objetosc rozpuszczalnika wynoszaca 152 ml.W tablicy II, przedstawiono wyniki otrzymane z zastosowaniem dwumetyloformamidu, stosowa¬ nego do otrzymania trzeciorzedowej aminy w eta- pie wytwarzania mieszanego bezwodnika. W kaz¬ dym przypadku jako rozpuszczalnik stosowano chloroform.W tablicy II, A1 oznacza wodzian soli chinoli- 40 \ nowej N-chloroacetylocefalosporyny C, N.D.Z.2 o- znacza nie wskazana strefe hamowania, 3 ozna¬ cza niska wydajnosc otrzymanego 7-ACA.W tablicy III przedstawiono wyniki otrzymane przez dodanie utworzonego wczesniej z dwume¬ tyloformamidu, dwumetyloacetamidu i chlorku ace¬ tylu. Wodzian soli chinolinowej N-chloroacetylo¬ cefalosporyny C, stosowany jako substrat, roz¬ puszczono w chloroformie i otrzymany addukt chlorku amidoacetylu dodawano do rozwtoru.Cefalospory Substrat Ai B* B , A A A A A C* A A A Tablica I na C—mieszany bezwodnik kwasu octowego wytworzony z dwumetyloacetamidu < Rozpuszczalnik CHC13 CHC13 CHC13 CH2C12 CHC13 CHC13 CH,CH2CN CHC13 CHC13 CH8CH„CN* CHC13 | nC3H7CN .Objetosc dwume¬ tyloacetamidu w ml 11 8,8 (94 mmole) 8,8 8,8 13,2 8,0 8,8 (94 mmole) 8,8 ,4 (111 mmoli) 17,6 (188 mmoli) 8,7 8,8 Próba penicylinow «*' N.D.Z.2 N.D.Z.N.D.Z.N.D.Z.N.D.Z.N.D.Z.N.D.Z.N.D.Z.N.D.Z.N.D.Z.N.D.Z.N.D.Z.Tablica .II Cefalosporyna C — mieszany bezwodnik kwasu octowego wytworzony w dwumetyloformamidzie Substrat i Rozpuszczalnik Ai A A 52 52 152 Objetosc dwume¬ tyloformamidu w ml 14,6 7,3 (94 mmole) 7,3 Próba penicylinowa N.D.Z.* N.DZ. niski 3 zólty9 87 749 Tablica Mieszany bezwodnik wytworzony z dv j acetylu i dwumetyloformamidu — Addukt 1 i ; dwumetyloacetamid chlorek acetylu j dwumetyloformamid ! chlorek acetylu Objetosc 8,8 9,2 7,3 9,2 III yumet: addul floacetamidu — chlorek ety chlorku acetylu Próba penicylinowa N.D.Z.N.D.Z.Wyniki przedstawione w tablicy III wskazuja na efektywnosc i odrebnosc zwiazku uzyskana przez dodatek amidu i halogenku kwasu karboksy- lowego w etapie wytwarzania mieszanego bezwod¬ nika.• Wlasciwosci mieszanego bezwodnika otrzymane¬ go przez czesciowe przylaczenie amidu do trzecio¬ rzedowej aminy przedstawiono w tablicy IV. W obydwu próbach jako substrat stosowano wodziau soli chinolinowej N-chloroacetylocefalosporyny C, a ilosc stosowanego rozpuszczalnika wynosila okolo 50 ml. Jak przedstawia 1 wiersz, w przypadku stosowania dwuetyloaniliny otrzymano duza stre¬ fe hamowania wzrostu bakterii.Dla porównania, jak przedstawia wiersz 6 i wiersz 8 tablicy I w przypadku stosowania dwumetylo- acetamidu nie otrzymano w ogóle hamowania strefy. Wiersz 2 tablicy IV przedstawia wyniki otrzymane z zastosowaniem dwumetyloacetamidu i dwuetyloaniliny do etapu wytwarzania miesza¬ nego bezwodnika. Dla porównania otrzymanych wyników w tablicy I wiersz 10 stwierdzono od¬ powiednia wielkosc strefy wzrostu bakterii.W tablicy IV DEA1 oznacza dwuetyloaniline. szanine- reakcyjna miesza sie w ciagu okolo 30 minut, po czym dodaje 50 ml zimnego metanolu i kontynuuje mieszanie w ciagu 30 minut.Nastepnie mieszanine reakcyjna rozciencza sie 100 ml wody. Faze wodna oddziela sie i prze¬ mywa 100 ml chloroformu, a odczyn fazy wodnej doprowadza sie do wartosci pH 3,5 za pomoca stezonego wodorotlenku amonu. Po czym faze wod- na miesza sie w ciagu 30 minut, podczas których wytwarza sie 4,38 g kwasu 7-aminocefalosporano- wego w postaci przesaczu. Otrzymany produkt, poddany próbie penicylinowej nie wykazuje strefy hamowania.P r z y k l ad II. Stosujac wodzian soli chino- linowej N-chloroacetylocefalosporyny C i warunki reakcji opisane w przykladzie I, a takze takie same ilosci i reagenty z ta róznica, ze zamiast dwumetyloacetamidu dodaje sie 7,3 ml dwumety- m loformamidu, otrzymuje sie 4,18 g kwasu 7-amino- cefalosporanowego, który poddany próbie penicy¬ linowej w sposób opisany powyzej nie wykazuje strefy hamowania.Przyklad III. Reakcji rozszczepiania, w spo- sób opisany w przykladzie I, poddaje sie 13,7 g Tablica IV Cefalosporyna C-- mieszany bezwodnik kwasu octowego wytworzony w dwuetyloanilinie Rozpuszczalni, | ^|%f- 1 CHClg | C2H5CN 17,6 {188 mm) Objetosc DEA1 w ml ,1 (94 mm) ,1 (94 mm) Próba penicylinowa duza strefa | 50—100 ppm Otrzymane powyzej wyniki badan potwierdzaja, ze sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie kwas 7-aminosporynowy wolny od zanieczyszczen peni¬ cylina.Wydajnosc 7-ACA, otrzymana sposobem wedlug wynalazku jest rówma lub wieksza w porówna¬ niu do wydajnosci produktów otrzymanych znany¬ mi sposobami.Przyklad I. Do roztworu zawierajacego 15,3 g wodzianu soli chinolinowej N-chloroacetylocefalo¬ sporyny C w 52 ml chloroformu dodaje sie 10,1 ml chlorku acetylu w temperaturze pokojowej, po czym mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu minut. Nastepnie mieszanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury okolo — 15°C i dodaje 25 ml dwuetyloaniliny w roztworze 9,8 g pieciochlorku fosforu w 100 ml chloroformu. Otrzymana mie- wodzianu soli chinolinowej N-chloroacetylocefalo¬ sporyny C, otrzymujac 4,51 g 7-ACA, który pod- 50 dany próbie penicylinowej nie wykazuje strefy ha¬ mowania.Przyklad IV. 11,84 g soli cynkowej cefalospo- ryny C poddaje sie reakcji rozszczepiania w spo- 55 sób analogiczny do opisanego w przykladzie I, o- trzymujac 2,21 g 7-ACA. Otrzymany produkt, pod¬ dany próbie penicylinowej wykazuje minimalna strefe hamowania, co wskazuje na bardzo mala zawartosc zanieczyszczen penicylina. 60 65 Przyklad V. Do roztworu 15,3 g wodzianu soli chinolinowej N-chloroacetylocefalosporyny C w 52 ml chloroformu dodaje sie w temperaturze pokojowej adduktu wytworzonego przez zmiesza: nie 8,8 ml dwumetyloacetamidu z 9,2 ml chlorku11 87 749 12 acetylu. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie do tem¬ peratury okolo — 15°C i dodaje 26 ml dwuetylo- andliny, mieszajac i dodajac roztwór 9,8 g piecio- chlorku fosforu w 100 ml chloroformu.Nastepnie mieszanine reakcyjna miesza sie jesz¬ cze w ciagu 1 godziny i dodaje 50 ml zimnego metanolu, po czym mieszanie kontynuuje w ciagu 1 godziny w temperaturze —15°C, Zimna miesza¬ nine reakcyjna rozciencza sie 100 ml wody i# po¬ stepuje z nia w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, otrzymujac 4,33 g 7-ACA. Otrzy¬ many produkt, poddany próbie penicylinowej nie wykazuje strefy hamowania. PL PL PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania kwasu 7-aminocefalospo- ranowego polegajacy na poddaniu cefalosporyny C o wzorze 1, w którym R oznacza grupe aminowa lub chroniona grupe aminowa albo jej sól katio¬ nowa lub aminowa reakcji z halogenkiem kwasu karboksylowego o wzorze R'-C(0)-X, w którym X oznacza atom chloru lub bromu, a R' oznacza grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla, alk?nylowa o 2—6 atomach wegla, alkinylowa o 2—6 atomach wegla, chlorowcoalkilowa o 1—8 atomach wegla, chlorowcoalkenylowa o 2—6 atomach weg.a, chlo- 10 15 25 rowcoalkinylowa o 2—6 atomach wegla, fenylowa. chlorowcofenylowa, nizsza alkilofenylowa lub niz¬ sza alkoksyfenylowa z otrzymaniem zwiazku o wzo¬ rze 2, w którym R i R' maja wyzej podane zna¬ czenie, a który poddaje sie reakcji ze srodkiem chlorowcujacym, przy czym wymieniony zwiazek przeksztalca sie w iminohalogenek o wzorze 3, w którym X oznacza atom Cl lub Br, korzystnie Cl, a który poddaje sie reakcji z nizszym alkano- lem lub alkoholem benzylowym i uzyskuje eter iminowy o wzorze 4, w którym R" oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, taka jak CH3- lub benzylowa i który poddaje sie hydrolizie, uzys¬ kujac kwas 7-aminocefalosporanowy o wzorze 5. znamienny tym, ze reakcje cefalosporyny C z ha¬ logenkiem kwasu karboksylowego przeprowadza sie w obojetnym rozpuszczalniku i w obecnosci amidu, takiego jak dwumetyloformamid, dwume- tayloacetamid, pirolidon-2, N-metylopirolidon-2, pi- perydon-2 lub N-metylopiperydon-2.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako cefalosporyny C stosuje sie sól chinolinowa N-chloroacetylocefalosporyny C, lub sól chinolino¬ wa N-propionylocefalosporyny C.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako halogenek kwasu karboksylowego stosuje sie chlorek acetylu. 0 H HOOC-CH-^ij -C-N- R Q. r N 9 CH20C -CH3 C00H W zer 0 0 R'C0-C-CH R \ ¦\PH.\ 9 H s 0 C N0U^CH,0-C CH U C-0-C-R Wzór Z87 V 19 O O R'-C-0-C-CH-(CH2)^C=N R i s S ° l^CH,-0-C-CH; O' Wzor 3 c=o R" O O R' R 0 H2N -r o II Wzor 4 XQ s—N-^-CH2-0-C-CH3 Wzor 5 COOH C=0 PL PL PL