Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 2-podstawionych- 1,3,4-tiadiazol-5-tioli o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy zawierajacy 1—4 atomów wegla , rodnik cykloalkilowy zawierajacy 3-6 atomów wegla, benzylowy lub fenylowy. 2-podstawione-1,3-4-tiadiazol-5-tiole sa cennymi produktami posrednimi do wytwarzania biologicznie czynnych cefalosporyn, na przyklad kwasu 7-(sydnon-3-acetamido(-3-)5-metylo-1,3,4-tiadiazol-2-ilotiometylo)-3- -cefem-4-karboksylowego i kwasu 7-(sydnon-3-acetamido)-3-(5-fenylo-1,3,4-tiadiazol-2-izotiometylo)-3-cefem-4- karboksylowego, opisanych w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 530 123. Inne pochodne 2-podstawionych-1,3,4-tiadiazol-5-tiolocefalosporyn opisano w opisie patentowym Poludniowej Afryki nr 68/02.695, Chem. Abst 71. 124458 (1969). 2-metylo-1,3,4-tiadiazol-5-tiol wytwarzano wczesniej w nastepujacy sposób: Sandstrom i Wennebeck. Acta Chem. Scand. 20,57 (1966) wytwarzali 2-metylo-1,3,4-tiadiazol-5-tiol z wydajnoscia 74% sposobem opisanym przez Goerdelera i inz. Chem. Ber. 89, 1534 (1956), który w zasadzie dotyczy wytwarzania 2-metylo-1,3,4-tiadia- zol-5-tiolu z2-amino-5-metylo-1,3,4-tiadiazolu przez dwuazowanie i przeprowadzenie go pod dzialaniem kwasu bromowodorowego w2-bromo-5-metylo-1,3,4-tiadiazol, który przez dzialanie na niego tiomocznikiem w srodo¬ wisku zasadowym przeprowadza sie w 2-metylo-1,3,4-tiadiazol-5-tiol. 2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-5-tiol wytwarzano sposobem opisanym przez Younga i Wooda, J.Amer. Chem.Soc. 77,400 (1955) z hydrazydu kwasu tiobenzoesowego, wodorotlenku potasu i dwusiarczku wegla. 2-benzylo-1,3,4-tiadiazol-5-tiol wytwarzano sposobem opisanym przez Jensena i Pedersena, Acta Chem.Scand. 15, 1124 (1961), Chem. Abstr. 56, 14162 i (1962) z fenyloacetotiohydrazydu, dwusiarczku wegla i wodorotlenku potasu.Zostalo równiez opublikowane japonskie zgloszenie patentowe nr 32071/72, dotyczace wytwarzania 2-podstawionych-1,3,4-tiadiazol-5-tioli w izopropanolu, poprzez sól dwutiokarbozoniowa pikoliny i sól iminoete- ru.Celem wynalazku jest opracowanie przemyslowego sposobu wytwarzania 2-podstawionych-1,3,4-tiadiazol- -tioli, produktów posrednich nadajacych sie do wytwarzania antybiotyków cefalosporynowych. Dalszym celem2 86 902 wynalazku jest opracowanie dogodnego pojedynczego periodycznego sposobu syntezy wspomnianych pochod¬ nych tiolu.Sposobem wedlug wynalazku 2-podstawiony-1,3,4-tiadiazol-5-tiol o ogólnym wzorze 1, w którym R ozna¬ cza nizszy rodnik alkilowy zawierajacy 1-4 atomów wegla, rodnik cykloalkilowy zawierajacy 3-6 atomów wegla, benzylowy lub fenylowy, wytwarza sie z doskonala wydajnoscia wynoszaca 85-90% w pojedynczym, periodycznym procesie, dajacym sie zaadoptowac do produkcji na wielka skale, polegajacym na kolejnym reagowaniu w obojetnym rozpuszczalniku równomolowych ilosci hydrazyny i tioamidu o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, nadmiaru zasady i dwusiarczku wegla oraz zakwaszeniu mieszaniny w celu odzyskania produktu. Otrzymane tiole stanowia cenne produkty posrednie do wytwarzania pewnych antybiotyków cefalosporynowych.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze reaguje w obojetnym rozpuszczalniku najpierw tioamid o ogólnym wzorze 2 z równowazna iloscia hydrazyny, a nastepnie w celu doprowadzenia reakcji do konca, dodaje sie w temperaturze 0—60°C,i równowaznik molowy zasady i co najmniej jeden równowaznik molowy dwusiarczku wegla. Mieszanine nastepnie zakwasza sie aby odzyskac nierozpuszczalny produkt soli.Przykladami zwiazków o ogólnym wzorze 1, wytworzonych sposobem wedlug wynalazku sa nastepujace zwiazki: 2-metylo-1,3,4-tiadiazol-5-tiol, 2-etylo-1,3,4-tiadiazol-5-tiol, 2-propylo-1,3,4-tiadiazol-5-tiol, 2-izopropy- lo-1,3,4-tiadiazol-5-tiol, 2-11 l-rz.butylo-1,3,4-tiadiazol-5-tiol, 2-cykloheksylo-1,3,4-tiadiazol-5-tiol, 2-benzylo- -1,3*4-tiadiazol-5-tiol, i 2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-5-tiol.Tioamidy o wzorze 2(R—CS—NH2) stosowane w sposobie wedlug wynalazku jako substancje wyjsciowe, sa dostepne w handlu lub wytwarza sie je znanymi sposobami [E.E.Reid. Organie Chemistry of Bivalent Sulfur, t IV. Chemical Publishing Co., Inc., New York, str. 45-62 (1962]. Przedstawicielami tioamidów stosowanych w sposobie wedlug wynalazku sa tioacetamid, tiobenzamid, tiobutyramid, izotiobutyramid, tiofenyloacetamid i amid kwasu trójmetylooctowego.W sposobie wedlug wynalazku postepuje sie nastepujaco: Poczatkowo poddaje sie reakcji wciagu jednej godziny w temperaturze 0—60°C i w obojetnym rozpuszczalniku jeden równowaznik molowy tioamidu lub soli imonoeteru i hydrazyny. Mozna stosowac zwykly produkt handlowy, jednakze przed uzyciem pozadane jest oczyszczenie substancji wyjsciowej o gorszej jakosci. Tioamidy o ciemnej barwie, spowodowanej przez zanie¬ czyszczenie mozna przed uzyciem w sposobie wedlug wynalazku odbarwic przez obróbke weglem. Mozna tez stosowac bezwodna hydrazyne, ale bardziej ekonomiczne i wygodniejsze jest stosowanie hydratu. Kolejnosc dodawania hydrazyny i tioamidu nie jest wazna, wazne jest jednak stosowanie reagentów w stosunku molowym - 1:1 gdyz zmniejsza to powstawanie produktu ubocznego, 3,5-dwupodstawionej-tetrazyny, dzieki czemu uzyskuje sie wieksze wydajnosci tiadiazolu. Nastepnie do oziebionej mieszaniny reakcyjnej dodaje sie co najmniej jeden równowaznik molowy zasady i co najmniej jeden równowaznik molowy dwusiarczku wegla. Dla ulatwienia, zasade i dwusiarczek wegla dodaje sie razem w postaci roztworu w obojetnym rozpuszczalniku, ale mozna je dodawac oddzielnie, a kolejnosc ich dodawania nie jest istotna. Z dwoma równowaznikami zasady reakcja przebiega do konca wciagu dwóch godzin. Aby zapewnic przebieg reakcji do konca stosuje sie dwukrotny nadmiar dwusiarczku wegla. Poniewaz dwusiarczek wegla jest substancja wysoce toksyczna o niskiej temperaturze zaplonu, jego dodawanie i dodawanie wodorotlenku metalu alkalicznego prowadzi sie korzystnie w temperaturze nizszej od temperatury pokojowej, na przyklad 0-10°C. W tej temperaturze niebezpieczenstwo zwiazane z uzywaniem duzych ilosci dwusiarczku wegla jest minimalne.Do zastosowania w sposobie wedlug wynalazku nadaja sie zasady, które nie wchodza w reakcje z dwusiar¬ czkiem wegla. Przykladami takich zasad sa N-metylomorfolina, N-metylopiperydyna, N-metylopirolidyna, pikolina, pirydyna, chinolina, etylan sodu, trójetyloamina, a korzystnymi wodorotlenkami metali alkalicznych sa wodorotlenki litu, potasu lub sodu.Po zamieszaniu skladników na zimno, reakcja przebiega do konca w temperaturze 30—60°C, a produkt odzyskuje sie przez zakwaszenie mieszaniny reakcyjnej. Reakcje mozna prowadzic do konca w temperaturze wyzszej, na przyklad w temperaturze wrzenia rozpuszczalników pod chlodnica zwrotna z odparowaniem nadmiaru dwusiarczku wegla, nie nastepuje jednak wówczas poprawa wydajnosci.Rozpuszczalnikami stosowanymi w sposobie wedlug wynalazku sa rozpuszczalniki zwykle stosowane do prowadzenia reakcji, nie reagujace z substancjami wyjsciowymi i z produktami. Dopuszczalne sa nizsze alkohole, takie jak metanol, etanol i propanol. Korzystnie jako srodowisko reakcji jest wodny roztwór etanolu.Do zakwaszenia mieszaniny reakcyjnej stosuje sie kwasy nieorganiczne, takie jak kwas solny, fosforowy lub siarkowy. Korzystnym kwasem nieorganicznym jest kwas siarkowy. Nierozpuszczalny produkt reakcji, 2-podsta- wiony-1,3,4-tiadiazol-5-tiol, wytraca sie z zakwaszonej mieszaniny reakcyjnej i jest odzyskiwany przez odsacze¬ nie.Uboczny produkt reakcji stanowi siarkowodór, a temperatury reakcji sa w tym przypadku tak regulowane, aby regulowac wydzielanie sie gazu az do etapu zakwaszenia. Gdy dodawanie dwusiarczku wegla i wodorotlenku86 902 3 potasu prowadzi sie w temperaturze 30°C wciagu 10 minut wydziela sie 60% siarkowodoru. Gdy podczas dodawania dwusiarczku wegla utrzymuje sie temperature ponizej 10°C a nastepnie podnosi ja dla przereagowa- nia, do 30°C, przed zakwaszeniem wydziela sie mniej niz 5% gazu. Znaczna ilosc siarkowodoru wydziela sie wówczas po zakwszeniu i mozna regulowac dodawanie kwasu, kontrolujac szybkosc wydzielania siarkowodoru.Na przyklad przy kontrolowanym wydzielaniu sie gazu mozliwa jest jego skuteczna absorpcja w pluczkach z wodorotlenkami.W korzystnej postaci sposobu wedlug wynalazku do tioacetamidu w etanolu dodaje sie, w temperaturze °C, jeden równowaznik molowy hydratu hydrazyny. Reagenty miesza sie wciagu 1 godziny, a nastepnie oziebia sie mieszanine reakcyjna do temperatury 0°C. Utrzymujac temperature mieszaniny reakcyjnej ponizej °C dodaje sie do niej dwa równowazniki molowe dwusiarczku wegla. Do zimnej mieszaniny dodaje sie ponadto jeden równowaznik molowy wodorotlenku potasu rozpuszczonego w alkoholu. Po zakonczeniu dodawania wodorotlenku w alkoholu mieszanine reakcyjna podgrzewa sie do temperatury 30°C i miesza w tej temperaturze w ciagu 2 godzin.Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie stezony kwas siarkowy z taka predkoscia ze wydzielajacy sie siarkowodór jest absorbowany w przeznaczonych do tego celu pluczkach z wodorotlenkiem. Po zakonczeniu dodawania kwasu mieszanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury ponizej 30°C i miesza sie ja w ciagu okolo 30 minut Mieszanine oziebia sie do temperatury 15°C i w ciagu 90 minut pod zmniejszonym cisnieniem usuwa slady siarkowodoru. Mieszanine rozciencza sie woda. Wode i alkohol oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 50°C. Mieszanine ponownie rozciencza sie woda i oziebia do temperatury 10°C, w celu wytracenia 2-metylo-1,3,4-tiadiazol-5-tio1u. Produkt odsacza sie, osad przemywa sie woda w celu usuniecia soli siarczanowych, a produkt suszy sie w temperaturze 60°C.Wytracony w ten sposób 2-metylo-1/3f4-tiadiazol-5-tiol zazwyczaj zawiera 1% lub mniej 3,5-dwumerkaptP- 1,3,4-tiadiazolu. Zanieczyszczenia oddziela sie przez ponowne wytracenie produktu z wody lub przez przekrysta- lizowanie.Przyklad I. Do 0,32 g (10 milimoli) bezwodnej hydrazyny w 50 ml etanolu dodaje sie w temperaturze * pokojowej 0,75 g (10 milimoli) tioacetamidu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 30 minut i rozpuszcza sie w niej 0,56 g (10 milimoli) wodorotlenku potasu. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 25 ml dwusiarczku wegla i kontynuuje sie mieszanie wciagu 50 minut Nastepnie mieszanine reakcyjna oziebia sie i ostroznie zakwasza stezonym kwasem siarkowym, doprowadzajac do wytracenia nierozpuszczonego produktu z jego soli. Produkt gromadzi sie i suszy, otrzymujac 1,08 g (77%) 2-metylo-1,3,4-tiadiazol-5-tiolu o temperaturze topnienia 183°C.Analiza dla C3 H4 N2 S2 Obliczono: C 27,28, H 3,05 N 21,21 S 48,46 Znaleziono: C 27,06, H3,15, N 20,94, S 48,37 Przyklad II. Postepujac jak w przykladzie I, w roztworze etanolu, poddaje sie reakcji tiobenzamid z równowaznikiem molowym hydrazyny. W mieszaninie reakcyjnej rozpuszcza sie w ilosci równowaznej molowo, wodorotlenek potasu i dodaje sie nadmiar dwusiarczku wegla. Reakcje doprowadza sie do konca przez ogrzewanie na lazni parowej. Mieszanine reakcyjna oziebia sie w kapieli z lodu i ostroznie zakwasza stezonym kwasem siarkowym. Wytracony produkt saczy sie, suszy i oczyszcza, otrzymujac 2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-5-tiol o temperaturze topnienia 216°C.Przyklad III. Do aparatu destylacyjnego o pojemnosci 4540 litrów wlewa sie 920 litrów etanolu oraz 123,5 kg tioacetamidu i miesza sie zawartosc w temperaturze 30°C az do calkowitego rozpuszczenia tioacetami¬ du. Roztwór saczy sie do zbiornika chlodzonego solanka i oziebia sie do temperatury 0°C. Do mieszaniny dodaje sie 106 kg hydratu hydrazyny z taka szybkoscia, aby utrzymac temperature nie wyzsza niz 15°C. Reagenty miesza sie wciagu 1 godziny w temperaturze 10°C, nastepnie mieszanine reakcyjna oziebia sie do temperatury 0°C i dodaje sie do niej 198 litrów dwusiarczku wegla, utrzymujac temperature ponizej 10°C. Utrzymujac te temperature, do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 91 kg wodorotlenku potasu rozpuszczonego w 500 litrach etanolu. Po zakonczeniu dodawania alkoholu z wodorotlenkiem mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatu¬ ry 30°C i miesza sie w tej temperaturze w ciagu 2 godzin. Mieszanine reakcyjna rozciencza sie 500 litrami wody i dodaje sie do niej stezony kwas siarkowy z taka predkoscia aby zapewnic absorpcje uwalnianego siarkowoworu w pluczkach z wodorotlenkami. Po zakonczeniu zakwaszania mieszanine oziebia sie do temperatury ponizej °C i miesza wciagu 30 minut w temperaturze 30°C. Po oziebieniu mieszaniny do temperatury 15°C usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem slady siarkowodoru. Mieszanine reakcyjna rozciencza sie 500 litrami wody.W temperaturze 50°C oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem wode i etanol. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie wciagu 30 minut pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 50°C, mieszanine rozciencza 300 litrami wody. Rozcienczona mieszanine oziebia sie do temperatury 10°C i wytracony produkt odsacza sie. Osad przemywa sie w celu usuniecia soli siarczanowych, a produkt suszy sie w temperaturze 60°C Wydajnosc wynosi4 86 902 185 kg (85%) 2-metylo-1,3,4-tiadiazol-5-tiolu. Analiza metoda siarczkowania w fazie niewodnej wskazuje zawar¬ tosc produktu w próbce wynoszaca 99,6%. PL PL