PL85244B1

PL85244B1 -

Info

Publication number: PL85244B1
Application number: PL1973161410A
Authority: PL
Priority date: 1972-03-21
Filing date: 1973-03-21
Publication date: 1976-04-30
Also published as: SE416473B; NL7303917A; ES412859A1; GB1400697A; BE796788A; IL41711A; IE37402L; JPS5541237B2; FR2182884A1; DK143854C; DK143854B; BG20609A3; HU165339B; FR2182884B1; ATA246073A; AT330347B; IL41711A0; AR193934A1; IE37402B1; BR7301970D0

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia cefalosporyn.Cefalosporyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza wodór lub podstawnik chroniacy grupe karboksylowa taki jak alkil zawierajacy 1—6 ato¬ mów wegla, 2,2,2-trójhalogenoetyl, III-rz-alkenyl zawierajacy 5—7 atomów wegla, III-rz-alkinyl za¬ wierajacy 5—7 atomów wegla, benzyl, nitrobenzyl, czterowodoropiranyl, imid metylowy kwasu bursz¬ tynowego, imid metylowy kwasu ftalowego, meto- ksybenzyl, dwumetoksybenzyl, cyjanometyl, nitro- fenyl, dwunitrofenyl, 2,4,6-trójnitrofenyl, bis(p- -metoksyfenylo)metyl, trójfenylometyl, benzhydryl, benzyloksymetyl, alkanoiloksymetyl zawierajacy 2—6 atomów C w czasteczce, alkanoil zawierajacy 2—4 atomów C w czasteczce lub fenacyl otrzy¬ muje sie poddajac reakcji zwiazek 7-acyloamido- -3-acetoksymetylowy o wzorze 2 w którym R ma znaczenie podane powyzej, a Rj oznacza wo¬ dór, alkil zawierajacy 1—3 atomów wegla lub 4- -amino-4-karboksylobutyl z 1-metylo-lH-tetrazo- lo-tiolem-5 lub jego sola z metalem alkalicznym lub metalem ziem alkalicznych lub sola amoniowa otrzymujac zwiazek 7-acyloamido-3-i(l-metylo-lH- -tetrazolilo-tiometylowy-5) o wzorze 3, który roz¬ szczepia sie otrzymujac zwiazek 7-amino-3-(l-me- tylo-lH-tetrazolilo-tiometylowy-5) o wzorze 4, któ¬ ry poddaje sie acylowaniu bezwodnikiem kwasu 0-karboksymigdalowego o wzorze 5 otrzymujac jako produkt cefalosporyne.Sposób wedlug wynalazku jest dokladnie opisa- ^ ny na zalaczonym schemacie.W schemacie tym R i Ri sa okreslone powy¬ zej; X oznacza wodór, grupe amoniowa, atom me- talu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych z odpowiednia modyfikacja jaka moze byc po¬ dyktowana wzgledami wartosciowosci. R3 ozna¬ cza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla.Jednym z korzystnych produktów wyjsciowych io w sposobie wedlug wynalazku jest cefalosporyna C. Innym jest kwas 7-aminocefalosporanowy (7- -ACA) odpowiednio chroniony w pozycji 7 frag¬ mentem formylowym lub nizszym alkanoilem.Stosowanie takiego N-acylowanego kwasu 7-ami- nocefalosporanowego jest korzystne w znanych sposobach. Jeden z takich sposobów polega na re¬ akcji kwasu 7-aminocefalosporanowego z kwasem, który odpowiada funkcyjnej grupie acylowej, któ- - ra ma byc podstawiona w pozycji 7. W ten spo- sób kwas 7-aminopenicylanowy reaguje z kwasem takim jak mrówkowy, octowy, propianowy, ma¬ slowy i podobne otrzymujac odpowiednio acylo- wany kwas 7-ACA. Poniewaz reakcji tej towa¬ rzyszy powstawanie 1 mola wody na kazdy mol acylowanego kwasu 7-ACA, korzystne jest pro¬ wadzenie acylowania w obecnosci odpowiedniego akceptora wody. Najodpowiedniejszymi reagenta¬ mi do tego celu sa bezwodniki kwasowe jak np. bezwodnik octowy, propionowy i podobne. W w przypadku gdy grupa funkcyjna jest formyl, moz- 8524485244 3 4 liwe jest zastosowanie jako czynnika acyluj acego uprzednio utworzonego bezwodnika mrówkowego, który mozna otrzymac przez reakcje mrówczanu sodu i chlorku acetylu.Sposobem wedlug wynalazku kwas N-acylo-7- -aminocefalosporanowy poddaje sie reakcji z 1- -metylo-lH-tetrazolotiolem-5 w postaci soli amo¬ niowej, soli metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych. Typowymi solami 1-metylo-lH-tetra- zolo-tiolu-5, które mozna w tym celu stosowac sa sole sodowe, potasowe, litowe, amoniowe, wapnio¬ we, magnezowe i podobne. Wymiana grupy ace- toksy z fragmentem grupy metylotetrazolilotio na ogól przebiega w srodowisku wodnym, przy obo¬ jetnym, lekko kwasnym lub lekko zasadowym pH lezacym w granicach 5,0—9,5. .Korzystnie jest gdy poczatkowo wartosc pH mieszaniny reakcyjnej jest w granicach 6,5—9,0 i stopniowo w trakcie reakcji obniza sie do war¬ tosci okolo 5,5—8,5. Zazwyczaj N^acylo-7-ACA do¬ daje sie do srodowiska wodnego, a pozadana war¬ tosc pH osiaga sie przez dodanie odpowiedniego buforu takiego jak fosforan trój sodowy, trójpota¬ sowy i podobne. Innymi odpowiednimi reagen¬ tami regulujacymi wartosc pH sa slabe zasady takie jak wodorotlenek amonu, weglan sodu, kwasny weglan sodu i podobne. Skoro uzyska sie pozadana wartosc pH srodowiska reakcji, reakcje prowadzi sie przez ogrzewanie mieszaniny do tem¬ peratury od okolo 50°C do okolo 100°, zwlaszcza do temperatury okolo 70°C. Reakcja jest zakon¬ czona w ciagu okolo 2—8 godzin, a zwlaszcza oko¬ lo 2—4 godzin.W czasie reakcji wymiany grupy w pozycji 3, wartosc pH srodowiska reakcji na ogól umiarko¬ wanie obniza sie. Obnizanie wartosci pH w trak¬ cie przebiegu reakcji nie wplywa ujemnie na ca¬ la reakcje i dlatego nie ma koniecznosci dodawa¬ nia reagentów, które utrzymywalyby stale pH mieszaniny reakcyjnej.Nastepnym kolejnym etapem jest odszczepianie grupy funkcyjnej acylowej w pozycji 7 w celu otrzymania wolnej grupy funkcyjnej aminowej.Korzystnie mozna to przeprowadzic bez izolacji pochodnej metylotetrazolilotio z uprzedniego eta¬ pu, i w takim przypadku obniza sie wartosc pH mieszaniny reakcyjnej do okolo 1—3 przez doda¬ nie kwasu.Korzystnie, odszczepianie grupy funkcyjnej acy¬ lowej przeprowadza sie przy wartosci pH okolo 2,0 i stosuje sie kwasy mineralne takie jak kwas solny, siarkowy, fosforowy i podobne. Grupe funk¬ cyjna odszczepia sie w kwasnym srodowisku w obecnosci alkoholu stosujac nizsze alkohole ali¬ fatyczne takie jak metanol, etanol, alkohol izo¬ propylowy i podobne. Gdy produkt wyjsciowy i otrzymany z niego produkt koncowy jest wol¬ nym kwasem, 3-podstawiona 7-aminocefalosporyne izoluje sie z mieszaniny reakcyjnej przez dopro¬ wadzenie wartosci pH mieszaniny do punktu izo- elektrycznego (okolo 3,9). Otrzymany produkt wy¬ traca sie przy tym pH i mozna go latwo usunac z mieszaniny reakcyjnej. W przypadku gdy pro¬ duktem wyjsciowym i produktem koncowym jest ester 3-podstawionej 7-aminocefalosporyny, pro¬ dukt ten mozna izolowac z mieszaniny reakcyjnej latwo przeprowadzajac reakcje w zalkalizowa- nym srodowisku za pomoca odpowiedniej zasady.Mozna równiez stosowac w procesie odszczepia- nia funkcyjnej grupy acylowej w pozycji 7 po¬ chodnej metylotetrazolilotio inne metody, na przy¬ klad odszczepianie mozna przeprowadzic przez re¬ akcje 7-acylowanej pochodnej metylotetrazolilotio w obecnosci halogenków fosforu takich jak piecio- chlorek fosforu. W przypadku pochodnej 3-mety- lotetrazolilotio cefalosporyny C, odszczepianie gru¬ py funkcyjnej 7-acylowej moze byc przeprowa¬ dzone w obecnosci srodków nitrozujacych takich jak chlorek nitrozylu.Koncowy etap sposobu wedlug wynalazku pole¬ ga na acylowaniu grupy funkcyjnej 7-aminowej cefalosporyny w celu wytworzenia grupy a-hydro- ksy-a-fenyloacetamidowej w pozycji 7. Stwierdzo¬ no, ze jest korzystne zastosowanie w tym celu bezwodnika kwasu 0-karboksymigdalowego.W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3167 549 podano mozliwosc stosowa¬ nia bezwodnika kwasu 0-karboksymigdalowego do acylowania funkcyjnej grupy 7-aminowej cefalo¬ sporyny ale nie wykazano, ze mozna go stosowac równiez do acylowania 3-podstawionych-tio-mety- lo-7-aminocefalosporyn.Stwierdzono, ze sposobem wedlug' wynalazku otrzymuje sie produkt z wieksza wydajnoscia jak równiez o wiekszej czystosci dzieki acylowaniu kwasu 7-amino-3-(l-metylo-lH-tetrazolylo-5-tia- mezylo)-3-cefemo-karboksylowego-4 i jego pochod¬ nych bezwodnikiem kwasu 0-karboksymigdalowe- go zamiast dotychczas stosowanych znanych srod¬ ków acylujacyeh takich jak chlorki kwasowe, mieszane bezwodniki i podobne. Bezwodnik kwa¬ su 0-karboksymigdalowy uzyskuje sie latwo przez reakcje kwasu migdalowego z fosgenem.Jesli jako produkt wyjsciowy stosuje sie wolny 3^podstawiony kwas 7-aminocefalosporanowy, acy- lowanie prowadzi sie w wodnym srodowisku przy obojetnym lub slabo kwasnym pH. Wartosc pH na ogól utrzymuje sie w granicach okolo 5,0—7,0 a zwlaszcza okolo 6,5—7,0. Wartosc pH mieszaniny reakcyjnej uzyskuje sie i utrzymuje dzieki zasto¬ sowaniu odpowiednich reagentów takich jak sole silnych zasad i slabych kwasów jak np. kwasny weglan sodu. Odpowiednia wartosc pH mozna równiez uzyskac i utrzymywac przez zastosowanie odpowiednich srodków buforujacych, jak który¬ kolwiek z wymienionych powyzej lub innych rów¬ norzednych znanych do tego celu srodków bufo¬ rujacych. Rodzaj zastosowanego srodka buforuja¬ cego nie ma istotnego znaczenia w sposobie we¬ dlug wynalazku. Reakcja 7-aminocefalosporyny z bezwodnikiem kwasu 0-karboksymigdalowego jest równomolowa, jednakze zazwyczaj stosuje sie niewielki molowy nadmiar okolo 10—50% bezwod¬ nika kwasu 0-karboksymigdalowego aby zapewnic minimalne straty i maksymalne przereagowanie drozszego zwiazku cefalosporynow.ego.Czas reakcji jest bardzo krótki i reakcja jest zakonczona w ciagu okolo 0,5—2 godzin. Czas re¬ akcji jest zalezny od temperatury w której pro- 40 45 50 55 6085244 6 wadzi sie proces; im nizsza temperatura tym dluz¬ szy jest czas reakcji. Acylowanie na ogól przepro¬ wadza sie w temperaturze okolo 20—50°C, korzyst¬ nie w temperaturze pokojowej. Produkt koncowy otrzymuje sie w postaci wolnego kwasu lub w postaci soli odpowiedniego metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych w zaleznosci od warun¬ ków zastosowanych w celu izolowania produktu.W warunkach umiarkowanie silnego kwasu, uzy¬ skuje sie produkt w postaci wolnego kwasu, pod¬ czas gdy sól otrzymuje sie po dodaniu odpowie¬ dniej soli o pozadanym kationie takiej jak «np. octan sodu, potasu lub podobne.Jesli 7-aminocefalosporyne stosuje sie w po¬ staci estru, produkf izoluje sie w tej samej posta¬ ci. W celu otrzymania aktywnego antybiotyku, nalezy odszczepic funkcyjna grupe estrowa w ce¬ lu otrzymania wolnego kwasu lub Jego soli do¬ puszczalnych farmakologicznie.Jak opisano powyzej, produktem wyjsciowym w sposobie wedlug wynalazku moze byc kwas 7- -acyloamidocefalosporanowy lub jego estrowe po¬ chodne. Ochrona funkcyjnej grupy karboksylowej nie jest istotna w przeprowadzaniu procesu we¬ dlug wynalazku, korzystnie moze byc pominieta.Jednakze, przy wytwarzaniu cefalosporyny zna¬ nych jest wiele grup chroniacych grupe karboksylo¬ wa i którakolwiek z nich moze byc zastosowana w procesie wedlug wynalazku. Korzystnie jest gdy w cefalosporynie bedacej produktem wyjsciowym, jako grupy chroniace grupe karboksylowa stosuje sie takie jak alkilowa o 1—6 atomach C 2,2,2- -trójhalogenoetylowa, III-rz-alkenylowa o 5—7 ato¬ mach wegla, III-rz-alkinylowa o 5—7 atomach wegla, benzylowa, nitrobenzylowa, czterowodoro- piranylowa, bursztynoimidometylowa, ftalimidome- tylowa, metoksybenzylowa, dwumetoksybenzylowa, cyjanometylowa, nitrofenylowa, dwunitrofenylowa, 2,4,6-trójnitrofenylowa, bis (p-metoksyfenylo)mety- lowa, trójfenylometylowa, benzhydrylowa, benzylo- ksymetylowa, alkanoiloksymetylowa o 2—6 ato¬ mach C, alkanoilowa o 2—4 atomach C lub inne podobne grupy ochronne.Nastepujace przyklady objasniaja sposób we¬ dlug wynalazku nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Kwas 7-formamido-cefalospora- nowy. W 2 litrowej kolbie o jednej szyi na lazni lód-aceton 800 ml 98%-owego kwasu mrówkowego do temperatury —10°C. Dodaje sie po 150 ml bez¬ wodnika octowego w ciagu 10 minut utrzymujac temperature ponizej 0°C. Dodaje sie 100 g (0,37 ml) kwasu 7-aminocefalosporanowego i miesza miesza¬ nine w ciagu 10 minut az do prawie calkowitego rozpuszczenia. Roztwór umieszcza sie pod próznia i odparowuje az do uzyskania 225 g brazowawej piany.Dodaje sie 500 ml octanu etylu, miesza miesza¬ nine i odsacza w celu usuniecia malej ilosci sub¬ stancji nierozpuszczalnych i zmniejszenia piany do 135 g. Dodaje okolo 500 ml octanu etylu i mie¬ sza sie na lazni z lodem. Wykrystalizowuje cialo stale. Zbiera sie produkt, przemywa 200 ml octa¬ nu etylu i suszy otrzymujac 95,8 g (90%) kwasu 7-formamidocefalosporanowego o temperaturze topnienia 135—37°C.Nastepujace wartosci odpowiadaja widmu ma¬ gnetycznego rezonansu jadrowego, widmu w pod- czerwieni i ultrafiolecie oraz analizie elementarnej produktu: NMR <5(DMSOd6) 2.00 (s,3, acetyl-CH3) 3.54 (s,2,C2 metylen) 4.55, 5.12 (m,3, C3 me¬ tylen, C6 proton) .63, 5.86 (q,l,C7 pro¬ ton) 8.12 (s,l, formyl pro¬ ton) 9.78,10.0 (d,l, amid proton) IR (muli) Maksima absorpcji: 1770 (/Maktam), 1748, !710, 1655 (ester, karbo- ksyl i amid kar- bonyl) cm—1.UV (pH 6 bufor) s259—9000 Analiza, obliczono dla * CnH^^OgS: C, 44.00; N, 4.03; N, 9.33; S, 10.68.Znaleziono: C, 43.84; N, 3.76; N, 9.20; S, 10.54; Przyklad II. Kwas 7-(5'-amino-5'-karboksy)- -waleramidor3-(l-metylo-lH-tetrazolilo - 5 -tiomety- lo)-cefemo-3-karboksylowy-4.Do 800 ml wody dodaje sie 27,7 g (0,2 m) soli so- dowej l-metylo-lH-tetrazolo-tiolu-5 i mieszanine ogrzewa do 70°C. Dodaje sie 88,0 g (0,2 m) soli sodowej cefalosporyny C. Mieszanine utrzymuje sie w temperaturze 70°C w ciagu okolo 2 godzin.Nastepnie mieszanine oziebia sie do temperatury 40 20gC,^koryguje pH do wartosci okolo 9 przez do¬ danie 50%-owego wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Dodaje sie do mieszaniny okolo 52 g (0,4 m) • bezwodnika propionowego w ciagu 10 minut utrzy¬ mujac w tym czasie wartosc pH powyzej 8 przez 45 dodanie 50%-owego roztworu wodorotlenku sodu.Mieszanine oziebia sie i dodaje 1 litr czterowodo- rofuranu. Wartosc pH koryguje sie do okolo 1 przez dodanie stezonego kwasu solnego. Nastepnie mfeszanine nasyca sie chlorkiem sodu, rozdziela 50 warstwy, warstwe organiczna suszy nad bezwod¬ nym siarczanem magnezu.Roztwór organiczny odparowuje sie do pianko¬ wej pozostalosci, która rozpuszcza sie w metano¬ lu. Po oziebieniu wykrystalizowuje sie produkt, 55 który odsacza sie, przemywa i suszy otrzymujac 65 g (60%) kwasu 7-(5'-amino-5'-karboksy)-walera- mido-3-(l-metylo-lH-tetrazolilo - 5 -tiometylo)-cefe- mo-3-karboksylowego-4. eo Przyklad III. Kwas 7-amino-3-(l-metylo-lH- -tetrazolilo-5-tiometylo)-cefemo-3-karboksylowy-4.W 200 ml czterowodorofuranu zawiesza sie 26,0 g (0,05 m) kwasu 7-(5'-amino-5'-karboksy)- -waleramido-3-(l - metylo-lH-tetrazolilo-5-tiomety- 65 lo)-cefemo-3-karboksylowego-4, mieszanine oziebia85244 8 sie. do okolo —10PC. Dodaje sie okolo 2 ml chino¬ liny i utrzymujac temperature mieszaniny ponizej okolo. 35°C dodaje 4 ml (0,6 m) chlorku acetylu.Mieszanine oziebia sie do —12°C i dodaje 53 ml (0,33 m) dwuetyloaniliny. Mieszanine ponownie oziebia sie do —12°C i doclaje 20,8 g (0,1 m) pie- ciochlorku fosforu. Mieszanine miesza sie'w tem¬ peraturze —12°C w ciagu okolo 0,5 godziny, a na¬ stepnie oziebia do —40°C.Dodaje sie okolo 40 ml glikolu etylenowego i utrzymuje mieszanine w temperaturze 0—5°C w ciagu 2 godzin- Mieszanine oziebia sie do —12°C i dodaje 30 ml wody. Wartosc pH koryguje sie do 3,9 przez dodanie wodorotlenku amonu i miesza¬ nine miesza w ciagu 0,5 godziny i w tym czasie wytraca sie produkt, który zbiera sie przez odsa¬ czenie. Produkt przemywa sie kolejno woda i ace¬ tonem a nastepnie suszy otrzymujac kwas 7-ami- rio-3-(l-metylo-lH - tetrazolilo-5-tiometylo) - cefe- mo-3-karboksylowy-4.Przyklad IV. Kwas 7-amino-3-(l-metylo-lH- -tetrazolilo-5-tiometylo)-cefemo-3-karboksylowy-4.W 500 ml trójszyjnej kolbie zaopatrzonej w mie¬ szadlo i termometr zawiesza sie 21,0 g (0,07 m) kwasu 7-formamidocefalosporanowego i 9,68 g (0,07 m) soli sodowej l-metylo-lH-tetrazolotiolu-5 w 200 ml wody. PH koryguje na 6,9 za pomoca stezonego wodorotlenku amonu i mieszanine ogrze¬ wa w ciagu 31/2 godziny w temperaturze okolo 70°C, koncowa wartosc pH wynosi 5,9. Roztwór oziebia sie i przemywa 2X100 ml octanu etylu.Organiczne popluczki odrzuca sie, a warstwe wpdna pokrywa sie mieszanina 140 ml octanu ety¬ lu i 160 ml czterowodorofuranu. PH koryguje sie na 2,0 za pomoca stezonego HCL, warstwy roz¬ dziela sie, warstwe organiczna przemywa 2X40 ml wody i nastepnie 100 mi nasyconego chlorku so¬ du. Warstwe organiczna suszy sie nad bezwod¬ nym siarczanem nagrzewa i odparowuje uzysku¬ jac 18,0 g zóltej piany. Piane rozpuszcza sie w mieszaninie 160 ml metanolu i 24 ml stezonego HCL. Roztwór miesza sie w ciagu 2V2 godziny. Do¬ daje sie 500 ml wody, a roztwór przemywa 2X300 ml octanu etylu. Warstwe wodna umiesz¬ cza sie pod próznia w celu usuniecia rozpuszczal¬ ników organicznych i nastepnie oziebia. PH kory¬ guje sie 3,9 przez dodanie stezonego wodorotlen¬ ku amonu. Produkt wydziela sie niemal natych¬ miast. Mieszanine miesza sie na lazni z lodem w ciagu okolo 1 godziny, odsacza, przemywa woda, suszy uzyskujac 10,12 g (44%) kwasu 7-amino-3- -(1-metylo-lH-tetrazolilo - 5 - tiometylo) - cefemo-3- -karboksylowego-4.NMR <5(D2C/NaHC03) UV (pH 6 bufora 3.58, 3.71 (d, 2, C2) 4.12 (s, 3, tetrazol CH3) 4.17, 4.30 (d, 2, C3 metylen) .03, 5,12 (d, 1, C6 proton) .43, 5.52 (d, 1, C7 proton) 272—10,000 Przyklad V. Bezwodnik kwasu 0-karboksy- migdalowego w 250 ml trójszyjnej kolbie wyposa¬ zonej w suchy kondensator lód — aceton, mie¬ szadlo, termometr i przewód doprowadzajacy Roz¬ puszcza sie 15,2 g (0,1 m) kwasu B(-)migdalowego w 150 ml suchego czterowodorofuranu (THF). 14,2 ml (19,7 g, 0,2 m) fosgenu zbiera sie z cy¬ lindra w kondensatorze suchym lód-aceton.Nastepnie oddestylowuje sie fosgen do kolby reakcyjnej przez przewód doprowadzajacy otwarty ponad powierzchnia cieczy. Destylacja trwa oko¬ lo 1 godziny a temperatura - wzrasta z 23°C do 32°C. Nastepnie roztwór ogrzewa sie do 45°C w ciagu 7 godzin. Mieszanine reakcyjna zateza sie do uzyskania 17,5 g bialego ciala stalego. Pro¬ dukt rozpuszcza sie w 70 ml goracego cztero¬ chlorku wegla. Po oziebieniu wykrystalizowany produkt odsacza sie i przemywa zimnym cztero¬ chlorkiem wegla uzyskujac 14,8 g (83%) bezwod- nika kwasu 0-karboksymigdalowego o temperatu¬ rze topnienia 74—75°C.NMR <5(CDC13) IR (CHCI3) Maksima absorpcji: Analizy, obliczono dla C4H804: Znaleziono: 40 50 55 6.00 (s, 1, benzyl proton) 7.50 (m, 5, aromat) 1885, 1815 (grupy karbanylowe) 1235, 1060 (C—O—C)cm-i C, 60.67; H, 3.39.C, 60.97; H, 3.39.Przyklad VI. Sól sodowa kwasu 7-(a-hydro- ksy-a-fsnyloacetamido)-3 - (1-metylo-lH-tetrazolilo- -5-tiometylowy)-cefemo-3-karboksylowego-4. W 800 ml kolbie Bekera zawiesza sie 20,9 g (0,07 m) kwa¬ su 7-amino-3-(l-metylo-lH-tetrazolilo-5-tiometylo)- -cefemo-3-karboksylowego-4 w 320 ml wody. PH koryguje sie na 6,8 za pomoca 5%-owego roztworu kwasnego weglanu sodu. Dodaje sie 14,95 g (0,084 m), %-owy nadmiar bezwodnika kwasu 0-karboksy- migdalpwego w ciagu 10 minut. PH utrzymuje sie przy wartosci 6,6—6,8 w ciagu 1 godziny przez dodanie 5%-owego roztworu kwasnego weglanu sodu.Aby zabezpieczyc przed pienieniem sie, miesza¬ nine przesacza sie do 300 ml octanu etylu umiesz¬ czonego w kolbie ssawkowej. PH koryguje sie na 2,0 za pomoca stezonego HCL. Warstwy rozdziela sie i warstwe wodna przemywa 300 ml octanu etylu.Polaczone warstwy organiczne przemywa sie 200 ml wody i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Roztwór odparowuje sie do uzyskania g zóltej piany, która nastepnie rozpuszcza sie w 400 ml etanolu. Sól sodowa wytraca sie przez dodanie 70 ml 1 m roztworu octanu sodu w abso¬ lutnym metanolu.Mieszanine miesza sie na lazni z lodem w ciagu 1 godziny, odsacza, przemywa 200 ml zimnego eta¬ nolu i suszy uzyskujac- 23,7 g (70,5%) soli sodowej kwasu 7-(a-hydroksy-a-fenyloacetamido)-3-(l-mety- lo-lH-tetrazolilo-5-tiometylo)-cefemo-3-karboksylo- wego-4.85244 NMft <5(D20) 03 C6 UV (H20) 3.30, 3.44 (d, 202) 3.82 (s, 3, tetrazol -CH3) 4.00, 4.07 (d, 2, metylen) 4.86, 4.94 (d, 1, proton) .17 (s, 1, benzyl pro¬ ton) .47, 5.54 (d, 1, C7 proton) 7.33 (s, 5, aromat proton) f269—10,500 Oznaczenia polarograficzne wykazaly 90,3% pro¬ duktu. PL PL PL PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania cefalosporyn o wzorze ogólnym 1 w którym R oznacza wodór lub pod¬ stawnik chroniacy grupe karboksylowa taki jak alkil zawierajacy 1—6 atomów wegla 2,2,2-trójha- logenoetyl, III-rz-alkenyl zawierajacy 5—7 atomów wegla, III-rz-alkinyl zawierajacy 5—7 atomów we¬ gla, benzyl, nitrobenzyl, czterowodoropiranyl, imid metylowy kwasu bursztynowego, imid metylowy kwasu ftalowego, metoksybenzyl, dwumetoksyben- zyl, cyjanometyl, nitrofenyl, dwunitrofenyl, 2,4,6- -trójnitrofenyl, bis(p-metoksyfenylo) metyl, trójfe- nylometyl, benzhydryl, benzyloksymetyl, alkano- iloksymetyl zawierajacy 2—6 atomów C w cza¬ steczce, alkanoil zawierajacy 2—4 atomów C lub fenacyl, znamienny tym, ze zwiazek 7-acyloamido- -3-acetoksymetylowy o wzorze 2, w którym R ma znaczenie podane powyzej, a Rx oznacza wodór, alkil zawierajacy 1—3 atomów wegla lub 4-ami- no-4-karboksybutyl poddaje sie reakcji z 1-metylo- -lH-tetrazolotiolem-5 lub jego sola z metalem al¬ kalicznym lub metalem ziem alkalicznych lub so¬ la amoniowa, otrzymujac zwiazek 7-acyloamido-3- 10 20 30 35 40 -(l-metylo-lH-tetrazolilo-tiometylowyr5) o wzo¬ rze 3, który rozszczepia sie otrzymujac zwiazek 7- -amino-3-(l-)metylo-lH-tetrazolilo-tiometylowy-5) o wzorze 4, który poddaje sie acylowaniu bezwodni¬ kiem kwasu 0-karboksymigdalowego o wzorze 5 otrzymujac jako produkt cefalosporyne.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek 7-acyloamido-3-acetoksymetylowy podda¬ je sie reakcji z metylotetrazolotiolem w srodowi¬ sku wodnym przy pH o wartosci 5,0—7,0 w tem¬ peraturze okolo 50—100°C.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze odszczepianie grupy acylowej od zwiazku 7-acylo- amido-3-(l-metylo-lH-tetrazolilo-tiometylowego - 5) przeprowadza sie w obecnosci nizszego alkoholu alifatycznego w srodowisku kwasnym.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze acylowanie zwiazku 7-amino-3-(l-metylo-lH-tetra- zolilo-tiometylowego-5) bezwodnikiem kwasu 0- -karboksymigdalowego przeprowadza sie w srodo¬ wisku wodnym utrzymujac wartosc pH w grani¬ cach okolo 6,5—7,0 w temperaturze pokojowej.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 6 poddaje sie reakcji z sola so¬ dowa l-metylo-lH-tetrazolotiolu-5 przy poczatko¬ wej wartosci pH 6,9 i temperaturze okolo 70°C otrzymuje zwiazek o wzorze 7, który nastepnie traktuje sie metanolem i stezonym kwasem sol¬ nym otrzymujac zwiazek o wzorze 8, który acy- luje sie bezwodnikiem kwasu 0-karboksymigdalo- wego w wodnym srodowisku utrzymujac wartosc pH 6,6—6,8 w temperaturze pokojowej.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 9 poddaje sie reakcji w wodnym srodowisku z sola sodowa 1-metylo-lH-tetrazolo- -tiolu-5 przy poczatkowej wartosci pH okolo 9 i temperaturze okolo 70°C otrzymujac zwiazek o wzorze 10, który traktuje sie pieciochlorkiem fo¬ sforu otrzymujac zwiazek o wzorze 8, który acy- luje sie bezwodnikiem kwasu 0-karboksymigdalo- wego w wodnym srodowisku, przy wartosci pH 6,6—6,8 i temperaturze pokojowej.S5244 OH yMyLcHg-S^ COOR OH, /zor :r i 9 DrC-NHx S. CHaO-C-CH, COOR Wzór 2 O RrC-NHv S . N -Ns^-CHo-sJL. COOR Wzór 3 I OH, H5N CT y^S N—ISI /k^-oh2-sA COOR ^ Jzór 4 CH, o VJ^\ ch—c o. o ii o Jzór 5 0 H-C-NH. O (T -Nn^-cko-ó-oh, C00H izór 685244 -2 H-C-NH O -s\ N—y COOH N Wzór 7 CH' U I isf COOH AH Wzór 8 3 O HOOC-CH-iCH^3-C-NH\^S NH, O 0^^A-CH20-C -CH3 COOH Wzór 3 O HOOC-CH-fCI-LY-C-NHK NH, 1 N—N o IN r 2 r cooh £ Wzór 10 ' "385244 O 0^^LCH20-C-CH3 COOR N—N R,-C-NH\ O^-lk^-CHj-S N_N R3(JH 00OR or i PGL5 CH3 9 H—C H2Nx , 0A/CH2S^J _L. COOR CH-C-NH OH ¦Schemat OH, N—N \^ CH2S k^\| COOR CH, DN-7 — Zam. 2535/76 Cena 10 zl PL PL PL PL PL